www.ortho-rheumato.be
FEBRUARI - MAART 2014
VOL 12 - Nr 1
TIJDSCHRIFT VOOR REUMATOLOGIE, FYSISCHE GENEESKUNDE, ORTHOPEDIE EN SPORTGENEESKUNDE
~ TOEKOMSTIGE BEHANDELINGEN VOOR
REUMATOÏDE ARTRITIS
~ Het anterolateraal ligament van de knie
~ Conservatieve medische behandeling van
peesaandoeningen in de knie
Ortho-Rheumato
ook op internet
OR_12_1_N_2014
TWEEMAANDELIJKS
AFGIFTEKANTOOR
CHARLEROI X
P301123
ISSN 1379-8928
Verantwoordelijke uitgever: V. Leclercq
Varenslaan 6, 1950 Kraainem
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ADENURIC 80 & 120 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 80 mg: elke tablet bevat 80 mg febuxostat. Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 76,50 mg lactose (als monoPublieksprijs
Remgeld
hydraat). 120 mg: elke tablet bevat 120 mg febuxostat. Hulpstoffen met bekend effect: elke tablet bevat 114,75 mg lactose (als
(€)
(€)
monohydraat). Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1 van de SKP. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet.
THERAPEUTISCHE INDICATIES: Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden
ADENURIC 80 mg 28 tabl.
35,93
9,46
(inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht). ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen.
DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of
ADENURIC 80 mg 84 tabl.
93,66
14,70
zonder voedsel kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken > 6 mg/dL (357 µmol/L) is, kan toediening
van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden overwogen. ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de
ADENURIC 120 mg 28 tabl.
35,93
9,46
urinezuurwaarde in serum mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te handhaven op minder dan 6 mg/dL (357 μmol/L). Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling
ADENURIC 120 mg 84 tabl.
93,66
14,70
tegen jichtaanvallen te geven. Ouderen: Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2 van de SKP). Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten
met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. Leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat niet onderzocht. De
aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar. Pediatrische patiënten:
De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Oraal gebruik. ADENURIC dient via de mond te worden ingenomen
en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in SKP, rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie ook rubriek 4.8 van de SKP).
BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een dosis van 10 mg tot 300 mg) en postmarketingervaring zijn jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, rash en oedemen. Deze bijwerkingen waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, waarvan
sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, kwamen voor in de postmarketingervaring. Tabel met bijwerkingen (zie tabel 1 in SKP): Hieronder worden de vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000
tot < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000) voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met febuxostat (tabel zie SKP). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies en postmarketingervaring: Bloed en lymfestelselaandoeningen: Zelden: Pancytopenie, trombocytopenie.
Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*. Endocriene aandoeningen: Soms: Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed. Oogaandoeningen:
Zelden: Wazig zicht. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak**: Jichtaanvallen. Soms: Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust, gewichtstoename. Zelden: Gewichtsafname, toegenomen eetlust, anorexie. Psychische stoornissen: Soms: Verminderd libido, slapeloosheid. Zelden: Nervositeit. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Hoofdpijn. Soms: Duizeligheid, paresthesie, hemiparese, slaperigheid, veranderde smaakgewaar-
®
ADE-031 /19-02-2014
Adenuric is a trademark of Teijin Limited, Tokyo, Japan
wordingen, hypo-esthesie, hyposmie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: Tinnitus. Hartaandoeningen: Soms: Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg. Bloedvataandoeningen: Soms: Hypertensie,
roodheid in het gezicht, opvliegers. Ademhalingsstelselaandoeningen: Soms: Dyspneu, bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, hoesten. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Diarree**, misselijkheid. Soms:
Buikpijn, abdominale distensie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie, obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten. Zelden: Pancreatitis, mondzweren. Lever- en galaandoeningen: Vaak: Leverfunctieafwijkingen**. Soms: Cholelithiase. Zelden: Hepatitis, geelzucht*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die minder frequent voorkomen,
zie onder). Soms: Dermatitis, urticaria, pruritus, huidverkleuring, huidlaesie, petechie, maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag. Zelden: Toxische epidermale necrolyse, stevens-johnson-syndroom*, angio-oedeem*, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*, erytheem, exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, pustulaire huiduitslag, jeukende huiduitslag*, erythemateuze huiduitslag, morbiliforme huiduitslag, alopecie, hyperhidrosis. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: Artralgie, artritis, myalgie, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen, spierspanning, bursitis. Zelden: Rhabdomyolyse, stramme gewrichten, skeletspierstramheid. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie,
proteïnurie. Zelden: Tubulo-interstitiële nefritis*, mictiedrang. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: Erectiele disfunctie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Oedeem. Soms:
Vermoeidheid, pijn op de borst, ongemak op de borst. Zelden: Dorst. Onderzoeken: Soms: Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling van het
aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed, stijging van de triglyceridenwaarde in het
bloed, stijging van het bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van de lactaathydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de kaliumwaarde in bloed. Zelden: Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het bloed. * Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring. ** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met colchicine. *** Zie rubriek 5.1 van de
SKP voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op
febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring. Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse
worden gekenmerkt door progressieve huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties
gekenmerkt door een geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie en eosinofilie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële nefritis) (zie rubriek 4.4 van de SKP). Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en
tijdens de eerste maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie SKP rubrieken 4.2 en 4.4). AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, avenue de la gare,
L-1611, Luxemburg. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: 80 mg: EU/1/08/447/001, EU/1/08/447/002, EU/1/08/447/005, EU/1/08/447/006,
EU/1/08/447/007, EU/1/08/447/008. 120 mg: EU/1/08/447/003, EU/1/08/447/004, EU/1/08/447/009, EU/1/08/447/010, EU/1/08/447/011, EU/1/08/447/012. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2008. Datum van laatste hernieuwing: 20 december 2012. DATUM VAN
HERZIENING VAN DE TEKST: 01/2014. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit is een verkorte versie van de SKP. Niet alle rubrieken werden volledig in de tekst opgenomen. Voor volledige informatie zie SKP.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
WOORD VOORAF
ORTHO-RHEUMATO
Tweemaandelijks
6 nummers per jaar
(Speciale uitgaven inbegrepen)
Ortho-Rheumato
is een tijdschrift
voor reumatologen,
orthopeden, internisten,
fysisch-geneeskundigen
en sportartsen
PATIËNT-SPECIFIEKE INSTRUMENTEN:
HYPE OF REVOLUTIE?
OPLAGE
2.800 exemplaren
HOOFDREDACTEUR
Alex Van Nieuwenhove
REDACTIE
Erik Briers
Pierre-Emmanuel Dumortier
COÖRDINATIE
Ruth Vannieuwenborg
PRODUCTIE
Pierre-Yves Derkenne
PUBLICITEIT
France Neven
Cécile Rysman
Leslie Selvais
SALES MANAGER
Catherine Motte
[email protected]
MEDICAL DIRECTOR
Dominique-Jean Bouilliez
VERANTWOORDELIJKE UITGEVER
Vincent Leclercq
JAARLIJKS ABONNEMENT
€100
Alle rechten voorbehouden,
inclusief vertalingen, zelfs gedeeltelijk.
Verschijnt eveneens in het Frans.
COPYRIGHT
OR0891N
Reflexion Medical Network
Varenslaan 6
1950 Kraainem
Tel 02/785.07.20
De vraag naar de behandeling van knieartrose met implantaten zoals unicompartimentele of totale knieprothesen blijft maar toenemen. Volgens Amerikaanse studies zou
deze vraag tegen het jaar 2020 met meer dan 600% dienen te stijgen. Dit als gevolg van
de steeds ouder wordende populatie, obesitas en de babyboom-generatie die steeds
actiever wil blijven op hogere leeftijd (1).
Het succes van knieprothesen wordt voornamelijk bepaald door het bekomen van voldoende stabiliteit, goede fixatie van de componenten en een correctie van het malalignement dat ontstaan is ten gevolge van artrose (2). Het bekomen van het juiste
alignement is niet altijd gemakkelijk. Met klassieke instrumenten kan dit bekomen
worden in 70% van de gevallen. Dit kan verbeterd worden tot 90% door het gebruik
van chirurgische navigatie (3). Het grote nadeel van navigatie is het peroperatieve tijdsverlies en de praktische belemmeringen van de soft- en hardware die deze systemen
met zich meebrengen.
De ontwikkeling van Patiënt-Specifieke Instrumenten (PSI) had als doel dezelfde accuraatheid als navigatie te kunnen bekomen zonder het daarmee gepaard gaande tijdsverlies.
Deze nieuwe technologie werd mogelijk gemaakt door het populariseren van software
(Mimics, Materialise, Leuven) die NMR/CT-beelden kan omzetten in 3D-modellen van de
knie en de opkomst van 3D-printers die de productie van PSI-Instrumenten mogelijk
maakt in een patiënt-specifieke vorm, om het even hoe complex deze ook zou mogen
zijn of worden (4).
Nu we reeds enkele jaren ervaring hebben met deze systemen kunnen we tot de eerste
conclusies komen. Patiënt-specifieke instrumenten worden door verschillende firma’s
(implantaatproducenten) aangeboden, maar we mogen ze echter niet allemaal over
dezelfde kam scheren. Het ene systeem gebruikt NMR-beelden en het andere CTbeelden. Bovendien gebruiken niet alle firma’s dezelfde software noch dezelfde planningalgoritmes. De NMR-systemen hebben problemen om de goede overgang van femur
naar tibia te kunnen bepalen alsook de juiste hoogte van de resectiecoupes. De CTsystemen kunnen uiteraard de dikte van de kraakbeenlaag niet inschatten zodat deze
dient verwijderd te worden tijdens de ingreep met als gevolg het nodige peroperatieve
tijdsverlies. De meeste recente studies tonen aan dat de accuraatheid in het frontale
vlak op femoraal niveau correct is, maar dat ze dat niet is op tibiaal niveau in vergelijking
met conventionele instrumenten in de handen van een ervaren kniechirurg. Ook in het
sagittale vlak is PSI minder accuraat dan conventionele chirurgie. Het axiale vlak werd
nog niet voldoende bestudeerd om tot conclusies te kunnen komen. Het feit dat er geen
superioriteit van deze nieuwe technologie werd geobserveerd, kan gerelateerd zijn aan
de keuze van de anatomische referentiepunten om de operatieplanning uit te voeren, of
aan het positioneren door de chirurgen of hun techniek om de coupes met een mechanische zaag uit te voeren. Daarnaast kan dit ook aan de cementeringstechniek gebonden
zijn. Er resten nog steeds veel open vragen dus…
De motivatie van de implantaatproducenten om vele chirurgen PSI-technologie te laten
gebruiken, is zeer begrijpelijk. Indien deze systemen optimaal zouden functioneren,
zou men de orthopedie kunnen moderniseren met een enorme kostenreductie voor de
firma’s tot gevolg. Het slapende geld dat in instrumenten en stock geïnvesteerd is, kan
3
4
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
met deze technologie vrijgemaakt worden. Metalen instrumenten kunnen vervangen
worden door wegwerpbare versies en de implantaten kunnen op het laatste moment
heel snel geleverd worden zoals dit al lang in andere industrietakken wordt toegepast.
De nieuwe cashflow kan dan gebruikt worden om andere concurrenten over te nemen en tot een consolidatie van de markt over te gaan. Aan de medische kant van de
medaille ligt het potentieel in een hogere accuraatheid op femoraal niveau zonder de
noodzaak om het centromedullair kanaal te openen met kleinere risico’s op vetembolen.
Het grote klinische voordeel van deze evolutie ligt in de erkenning van de noodzaak van
een goede chirurgische planning. Dit was één van de belangrijkste observaties tijdens
de ontwikkeling van PSI. De computerplanning van de ingenieur dient nagekeken en
gevalideerd te worden door de chirurg. Door op deze manier de anatomie in 3D te
bestuderen, hebben vele chirurgen zich gerealiseerd dat een preoperatieve planning
nuttig kan zijn. Dit zowel om de accuraatheid van de ingreep en de implantatie te laten
toenemen, als om de efficiëntie in de operatiezaal te verhogen.
De beperkingen die we recent ondervonden, zouden ons niet mogen tegenhouden om
deze technologie verder te doen evolueren. De toekomst ligt in het beschikbaar zijn van
de nodige data om de ingreep zo anatomisch mogelijk te kunnen uitvoeren in combinatie met implantaten die aangepast zijn aan de antropometrische kenmerken van elke
individuele patiënt.
Kniechirurgen van over de hele wereld blijven begaan met de 20% ontevreden patiënten die na een knieprothese vaak klachten vertonen die we niet onmiddellijk kunnen verklaren (5). Pijn is een complex fenomeen dat niet altijd gereduceerd kan worden tot een
mechanisch probleem of een kleine afwijking van de ideale mechanische as. Aangezien
het aantal te behandelen patiënten in de toekomst dramatisch zal toenemen, is het garanderen van nog betere resultaten een blijvende noodzaak. Patiënt-specifieke instrumenten zijn dus zeker geen hype, maar brachten ook geen revolutie in de kniechirurgie
teweeg. Deze systemen boden ons tot nu toe nieuwe manieren om het plaatsen van
een knieprothese via 3D-technologie beter te kunnen plannen en zal ons hopelijk in de
toekomst toestaan nieuwe anatomische referentiepunten te kunnen gebruiken om de
klinische resultaten voor onze patiënten nog te verbeteren.
Prof. Emmanuel Thienpont
Dienst Orthopedie
Cliniques universitaires Saint Luc, Brussel
Referenties
1. Kurtz SM, Ong KL, Schmier J, et al. Future clinical and economic impact of revision total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am
2007;89:144-51.
2. Schroer WC, Berend KR, Lombardi AV, et al. Why are total knees failing today? Etiology of total knee revision in 2010 and 2011. J Arthroplasty
2013;28:116-9.
3. Thienpont E, Fennema P, Price A. Can technology improve alignment during knee arthroplasty. Knee 2013;20:S21-28.
4. Thienpont E, Bellemans J, Delport H, et al. Patient-specific instruments: industry’s innovation with a surgeon’s interest. Knee Surg Sports
Traumatol Arthrosc 2013;21:2227-33.
5. Bourne RB, Chesworth BM, Davis AM, et al. Patient satisfaction after total knee arthroplasty: who is satisfied and who is not? Clin Orthop Relat
Res 2010;468:424-32.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
5
INHOUD
ORTHO-RHEUMATO
EDITORIAL BOARD
Fredrik Almqvist
Thierry Appelboom
Yves Boutsen
Jean-Pierre Castiaux
André Debruyne
Luc De Clerck
WOORD VOORAF
PATIËNT-SPECIFIEKE INSTRUMENTEN: HYPE OF REVOLUTIE?
Prof. Emmanuel Thienpont (Cliniques universitaires Saint Luc, Brussel)
3
Filip De Keyser
Luc De Smet
CONGRES
Jean-Pierre Devogelaer
CHONDROCALCINOSE: EEN NIEUW CONCEPT…
Patrick Durez
Dominique-Jean Bouilliez
6
Chris Goossens
Michel Malaise
Herman Mielants
Stefaan Poriau
Jean-Yves Reginster
Renno Roelandt
NIEUWS VAN HET ACR 2013 (DEEL TWEE)
Jean-Claude Lemaire
10
REUMATO
TOEKOMSTIGE BEHANDELINGEN VOOR REUMATOÏDE ARTRITIS
Peggy Jacques (UZ Gent)
18
Jean-Jacques Rombouts
Serge Steinfeld
BEELD & BEWEGING
Wim Stevens
EEN BEENDERIG UITSTEEKSEL AAN DE HUMERUS
Jan Van Zundert
Charlotte Vanhoenacker (KU Leuven), Jan M.L. Bosmans (UZ Gent, UG),
Filip Vanhoenacker (UZ Gent, UG; AZ Sint-Maarten, Duffel-Mechelen; UZ Antwerpen, UA)
René Verdonk
Johan Waes
23
ORTHO
HET ANTEROLATERAAL LIGAMENT VAN DE KNIE
Johan Bellemans (Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk), Steven Claes (AZ Herentals)
Lid van de Unie van de Uitgevers
van de Periodieke Pers
De verantwoordelijkheid voor de artikelen
in Ortho-Rheumato berust bij de auteurs.
Vanwege de snelle evolutie van
de medische wetenschap, is het aan
te bevelen de diagnostische richtlijnen
te toetsen aan de huidige stand van
de wetenschap.
26
CONSERVATIEVE MEDISCHE BEHANDELING VAN PEESAANDOENINGEN IN DE KNIE
Jean-François Kaux (CHU de Liège, ULg), Philippe Bauvir (CHU de Liège, ULg),
Jean-Louis Croisier (CHU de Liège, ULg), et al
31
NIEUW IN DE REUMATOLOGIE
UIT DE LITERATUUR
Heidi Van de Keere
AGENDA
36
42
Ortho-Rheumato ook op internet
www.ortho-rheumato.be
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
CONGRES
6
CHONDROCALCINOSE:
EEN NIEUW CONCEPT…
Dominique-Jean Bouilliez
“Chondrocalcinose bestaat niet meer”. Deze zin van Pascal Richette (La Riboisière,
Parijs) kwam naar voren op het jaarlijkse congres van de Société Française de Rhumatologie.
Hij baseerde zich voor deze uitspraak op de nieuwe terminologie van de EULAR (1). We vatten in negen punten samen wat wordt beschouwd als een ziekte die veroorzaakt wordt door
calciumpyrofosfaatkristallen in het gewrichtskraakbeen.
Afzetting van calciumpyrofosfaatkristallen in het gewrichts­
kraakbeen veroorzaakt meestal geen symptomen. In an­
dere gevallen kunnen dergelijke afzettingen echter een
acute of chronische ontstekingsziekte veroorzaken of ge­
paard gaan met artrose. De termen ‘pseudojicht’, ‘pseudo­
artrose’ en ‘pseudoartritis’ worden niet meer gebruikt. De
zekerheidsdiagnose wordt gesteld door het aantonen van
calciumpyrofosfaatkristallen in het gewrichtsvocht of de
weefselbiopten. De diagnose kan echter worden vermoed
op röntgenfoto’s (beelden van calciumtonaliteit los van enig
destructief letsel). Voorzichtigheid blijft evenwel geboden.
Pyrofosfaatafzettingen komen zeer frequent voor in bijvoor­
beeld de menisci, maar het kan ook gaan om gemengde kris­
tallen (met hydroxyapatiet­ of calciumoxalaatkristallen) in
het gewrichtskraakbeen (2).
OR0896N
De prevalentie van deze aandoening is van de grootteorde
van 7% en ze komt bij ons even vaak voor bij mannen als
bij vrouwen (3). “Terwijl de frequentie van jicht in WestEuropa van de grootteorde is van 1%”, onderstreepte Pascal
Richette. Hij merkte nog op dat de prevalentie stijgt met de
leeftijd en dat ze duidelijk lager ligt in China (4). De vraag
rijst dan ook of de aandoening in de hand gewerkt wordt
door een systemische of een omgevingsgebonden diathese.
Deze hypothese werd bevestigd door de vaststelling van
GOAL (Genetics of Osteoarthritis and Lifestyle). GOAL
heeft aangetoond dat patiënten met chondrocalcinose
van de knie een zeer hoog risico lopen op chondrocalci­
nose van de heup of de pols (5). Dat is ook zo in het geval
van chondrocalcinose van de symfyse, de heup, de pols
Pascal Richette
of de metacarpofalangeale gewrichtjes (5). “Met andere
woorden, naast de veroudering moeten er nog andere
factoren zijn die zorgen voor de homeostase van het
gewrichtskraakbeen.”
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 1: Aantasting van de menisci en het tibiofemorale en het
tibiofibulaire gewricht.
A
C
B
D
ALS MEN ERGENS CHONDROCALCINOSE VINDT,
MOET MEN ER DAN OOK NAAR GAAN ZOEKEN
IN ANDERE GEWRICHTEN?
Waarschijnlijk wel, concludeerde Richette, aangezien
ook de periarticulaire structuren vaak aangetast worden
(Figuur 1) (6).
De diagnose kan ook worden vastgesteld aan de hand
van beeldvormingsonderzoek. Er worden drie vormen
van chondrocalcinose beschreven. Bij type 1 bevindt er
zich een dunne, echogene lijn aan het oppervlak van het
gewrichtskraakbeen (de kristallen slaan neer in het mid­
delste gedeelte van het kraakbeen). Bij type 2 gaat het om
hyperechogene punten in de pezen en de fibrocartilago met
een retroakoestische schaduw als ze groter zijn dan 10mm.
Type 3 wordt gekenmerkt door hyperechogene, vaak mo­
biele noduli (in de slijmbeurzen). De kristallen slaan mees­
tal neer in abarticulaire structuren en de pezen (7). “Een
echografie leent zich bijzonder goed om calciumpyrofosfaatkristallen te detecteren (8).”, aldus Pascal Richette.
van wijzigingen van de eiwitten. De Boston OA Knee Study
(BOKS) heeft deze associatie niet teruggevonden, maar ze
heeft echter wel osteofyten vastgesteld bij patiënten die
symptomen van beide aandoeningen vertoonden, wat op
botaanmaak wijst (9). De differentiële diagnose met som­
mige andere aandoeningen is soms moeilijk (Tabel 1).
IN HET OOG HOUDEN…
Er werden tot nu toe slechts zelden verkalkingen van de
sclera en de choroïdea beschreven, maar ze komen zowel
bij primaire als (en vooral) bij secundaire chondrocalci­
nose voor. Meestal veroorzaken die verkalkingen geen
symptomen, behalve bij de aantasting van de macula
(daling van de gezichtsscherpte) (10). Bovendien gaat
het in de meeste gevallen om primaire chondrocalcinose.
Secundaire chondrocalcinose kan optreden bij hyperpara­
thyreoïdie, hemochromatose, hypomagnesiëmie en hypo­
fosfatasie bij volwassenen (sommige associaties zijn twijfel­
achtiger: jicht, ochronose, ziekte van Wilson, acromegalie,
hypocalciurische hypercalciëmie …) (1).
Zeer zelden is er een familiale aanleg terug te vinden.
Hypomagnesiëmie is vooral te wijten aan een chirur­
gische of radiotherapeutische behandeling die leidt tot
een gebrekkige absorptie van magnesium. Bij hypo­
magnesiëmie lossen de pyrofosfaatkristallen minder
goed op, waardoor hun concentratie in het gewricht stijgt
(11). In het geval van hemochromatose gaat het vooral
om genetisch bepaalde hemochromatose (met een lage
hepcidinespiegel) (12).
DE NEGEN AANBEVELINGEN VAN DE EULAR (13)
­
­
VERBAND TUSSEN ARTROSE EN
CHONDROCALCINOSE
Het is bekend dat er een verband bestaat tussen artrose en
chondrocalcinose. De frequentie van de kristalafzettingen
is 2,6 maal hoger bij patiënten met artrose (1). Men kan
zich dan ook afvragen of het de kristallen zijn die artrose
veroorzaken via een onderliggende ontsteking, of het de
artrose is die leidt tot de afzetting van kristallen als gevolg
­
Calciumpyrofosfaatartropathie wordt behandeld met
geneesmiddelen en niet­farmacologische maatregelen.
De behandeling wordt aangepast volgens de presenta­
tie (asymptomatisch, acuut, chronisch, met artrose),
algemene factoren (leeftijd, comorbiditeit) en predis­
ponerende factoren.
De acute vorm wordt doorgaans behandeld met ijs en
rust, net zoals bij jicht (14). Meestal volstaat het uitvoe­
ren van een punctie met evacuatie en infiltratie van een
langwerkend corticosteroïd.
NSAID’s (denken we aan maagbescherming, want het
betreft meestal oude patiënten) in een zo laag moge­
lijke dosering en gedurende een zo kort mogelijke tijd,
en colchicine in een lage dosering (0,5mg 3­4x/dag na
een startdosering van 1mg) zijn efficiënte systemische
behandelingen.
7
8
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Tabel 1: Aandoeningen die gelijkenissen kunnen vertonen met een calciumpyrofosfaatkristalartropathie (9).
­
­
­
­
­
­
Aandoening
Bijzonderheden van een calciumpyrofosfaatartropathie
Artrose
Ongewone plaatsen (articulatio radiocarpea, mediocarpea, midtarsale gewricht,
gewricht tussen de achtervoet en de tarsus, MCP, ellebogen, schoudergewricht).
Opvallende cysten en osteofyten.
Jicht
Minder vaak aantasting van MTP 1. Minder of geen respons op colchicine.
Septische artritis
Klinisch niet te onderscheiden buiten respons op NSAID’s. Daar kan men echter niet
op wachten (in principe moet er altijd een punctie worden uitgevoerd).
Reumatoïde artritis
Reumafactor en anti-CCP-negatief. Weinig lokale osteopenie, maar sclerose en
osteofyten op röntgenfoto’s, vooral ter hoogte van de MCP.
Polymyalgia rheumatica
Vaker aantasting van de polsen, MCP, PIP, DIP, knieën… gewrichten en MTP.
Vaak peesverkalkingen.
Spondylodiscitis
Halswervelkolom: verkalkingen van het ligamentum transversum van de atlas
(gekroonde dens) op CT-scan.
Dorsolumbale wervelkolom: mogelijk tekenen van spondylodiscitis met vernauwing en
erosies. Geen tekenen van abces.
Respons op NSAID’s.
Neurogene artropathie
Uitgebreide, progressieve vernietiging van het bot en het gewricht. Neurogeen, maar
zonder neurologische tekenen. Waarschijnlijk spelen de calciumpyrofosfaatkristallen
een rol bij de destructie, maar dat is niet bewezen.
Een korte behandeling met corticosteroïden per os of
parenteraal, of met ACTH kan aanbevolen zijn als de
symptomen niet verbeteren met een intra­articulaire
injectie. Corticosteroïden kunnen bovendien nuttig
zijn bij een calciumpyrofosfaatoligo­ of polyartritis
bij patiënten die geen colchicine of NSAID’s mogen
krijgen.
Hoewel er daaromtrent geen formele gegevens be­
staan, kan colchicine in een lage dosering herhaalde
recidieven voorkomen. Ook kan men NSAID’s in een
lage dosering gebruiken op voorwaarde dat men het
maagslijmvlies beschermt.
De behandeling van artrose met calciumpyrofos­
faatkristallen verschilt niet van de behandeling van
gewone artrose. Men dient echter voorzichtig te zijn
met hyaluronzuur. Er zijn gevallen beschreven waarin
er zich acute pijnlijke opflakkeringen voordeden na de
injectie van hyaluronzuur.
Chronische artritis kan worden behandeld met NSAID’s
(met maagbescherming), colchicine (0,5­1mg/dag),
corticosteroïden in een lage dosering, methotrexaat en
hydroxychloroquine. IL­1­antagonisten zijn misschien
toekomstmuziek (15).
De begeleidende aandoeningen moeten apart worden
behandeld. Deze behandeling heeft evenwel weinig in­
vloed op de kristalafzettingen en de klinische tekenen.
Er bestaat nog geen behandeling om de afzettingen op
te lossen. Asymptomatische afzettingen hoeven niet te
worden behandeld.
Referenties
1. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. European League Against Rheumatism
recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and
diagnosis. Ann Rheum Dis 2011;70(4):563-70.
2. Nguyen C, Ea HK, Thiaudiere D, et al. Calcifications in human osteoarthritic articular
cartilage: ex vivo assessment of calcium compounds using XANES spectroscopy. J
Synchrotron Radiat 2011;18(Pt 3):475-80.
3. Neame RL, Carr AJ, Muir K, et al. UK community prevalence of knee chondrocalcinosis:
evidence that correlation with osteoarthritis is through a shared association with
osteophyte. Ann Rheum Dis 2003;62(6):513-8.
4. Zhang Y, Terkeltaub R, Nevitt M, et al. Lower prevalence of chondrocalcinosis in Chinese
subjects in Beijing than in white subjects in the United States: the Beijing Osteoarthritis
Study. Arthritis Rheum 2006;54(11):3508-12.
5. Abhishek A, Doherty S, Maciewicz R, et al. Evidence of a systemic predisposition to
chondrocalcinosis and association between chondrocalcinosis and osteoarthritis at
distant joints: a cross-sectional study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65(7):1052-8.
6. Touraine S, Ea HK, Bousson V, et al. Chondrocalcinosis of femoro-tibial and proximal
tibio-fibular joints in cadaveric specimens: a high-resolution CT imaging study of the
calcification distribution. PLoS One 2013;8(1):e54955.
7. Filippou G, Filippucci E, Tardella M, et al. Extent and distribution of CPP deposits
in patients affected by calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease: an
ultrasonographic study. Ann Rheum Dis 2013;72(11):1836-9.
8. Neogi T, Nevitt M, Niu J, et al. Lack of association between chondrocalcinosis and
increased risk of cartilage loss in knees with osteoarthritis: results of two prospective
longitudinal magnetic resonance imaging studies. Arthritis Rheum 2006;54(6):1822-8.
9. Guerne P. Chondrocalcinose et arthropathies à dépôts de cristaux de pyrophosphate de
calcium: actualité 2010. Rev Med Suisse 2010;17(6):555-61.
10. Sun H, Demirci H, Shields CL, Shields JA. Sclerochoroidal calcification in a patient with
classic Bartter’s syndrome. Am J Ophthalmol 2005;139(2):365-6.
11. Richette P, Ayoub G, Lahalle S, et al. Hypomagnesemia associated with chondrocalcinosis:
a cross-sectional study. Arthritis Rheum 2007;57(8):1496-501.
12. Camaschella C. BMP6 orchestrates iron metabolism. Nat Genet 2009;41(4):386-8.
13. Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. EULAR recommendations for calcium
pyrophosphate deposition. Part II: management. Ann Rheum Dis 2011;70(4):571-5.
14. Schlesinger N, Detry MA, Holland BK, et al. Local ice therapy during bouts of acute gouty
arthritis. J Rheumatol 2002;29(2):331-4.
15. Moltó A, Ea HK, Richette P,et al. Efficacy of anakinra for refractory acute calcium
pyrophosphate crystal arthritis. Joint Bone Spine 2012;79(6):621-3.
DE WELDADEN VAN DE ZON HET HELE JAAR DOOR
1000 IE VITAMINE D3 IN ÉÉN KLEINE TABLET
Draagt bij tot het behoud van gezonde botten, een gezonde spierfunctie
en een goede werking van het immuunsysteem
EEN EXCELLENTE KOSTEN-BATEN VERHOUDING
•
Wetenschappelijk aanbevolen
hoeveelheid
•
Eenvoudige posologie: 1 tablet per dag
•
Gemakkelijke inname: geen water nodig
•
Zeer economisch: 2,31€ per maand
Dit is een voedingssupplement. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid niet overschrijden. Buiten het bereik van jonge kinderen bewaren.
Het product moet gebruikt worden samen met een gevarieerde en evenwichtige voeding en het aannemen van een gezonde levensstijl.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
CONGRES
10
NIEUWS VAN HET ACR 2013
(DEEL TWEE)
Jean-Claude Lemaire
OR0890N
We vervolgen onze bloemlezing van de presentaties tijdens de drie plenaire sessies Discovery 2013 op het jaarlijkse congres van het American College of Rheumatology.
Op de dagorde: lupus, met hoop op een rustigere zwangerschap voor vrouwen met een
kinderwens; diffuse sclerodermie, met evaluatie van het vasculaire risico en van de eventuele rol van vitamine D-receptoren bij de pathogenese van de sclerose; kniepijn, met een
evaluatie van het effect van een kniebrace op de pijn en de structurele letsels bij femoropatellaire artrose; en tot slot reumatoïde artritis, met een bijdrage tot het debat over de beste
inductietherapie en een blik in de toekomst wat betreft de behandeling met stamcellen.
Dit is een congresverslag dat tot doel heeft informatie te verstrekken over de huidige toestand van onze
kennis en het onderzoek in het desbetreffende specialisme. De gegevens die in dit verslag worden vermeld,
werden daarom nog niet gevalideerd door de bevoegde overheden. De resultaten worden weergegeven
zoals ze door de sprekers werden gepresenteerd. Eventuele verschillen met de resultaten die in de abstracts
worden beschreven, zijn toe te schrijven aan een update.
De nummers onder elk hoofdstuk stemmen overeen met de pagina van het supplement van Arthritis and
Rheumatism dat alle abstracts bundelt.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
and Systemic Lupus Erythematosus) zijn 503 zwangere
vrouwen met lupus erythematodes disseminatus en/of an­
tifosfolipidensyndroom en 204 gezonde zwangere vrouwen
prospectief onderzocht om na te gaan of de concentraties
van angiogene factoren in het begin van de zwangerschap
complicaties kunnen voorspellen. Daarbij hebben ze geke­
ken naar de volgende zwangerschapscomplicaties: pre­
eclampsie, mors in utero, neonatale sterfte, vroeggeboorte
< 36 weken als gevolg van intra­uteriene groeiachterstand of
placenta-insufficiëntie en/of groeiachterstand < percentiel 5.
Negen procent van de zwangerschappen (in het totaal 42 ge­
vallen, waarvan 33 voor de 34e week) had pre­eclampsie als
complicatie en nog in 9% van de zwangerschappen deden
zich andere zwangerschapscomplicaties voor.
ANGIOGENE FACTOREN EN ZWANGERSCHAP
BIJ LUPUSPATIËNTEN
Vrouwen met lupus en/of een antifosfolipidensyndroom
lopen een hoog risico op ongunstige complicaties tijdens
de zwangerschap, vooral pre­eclampsie. Het is evenwel
moeilijk te voorspellen welke vrouwen complicaties zullen
ontwikkelen.
Pre­eclampsie is het gevolg van stoornissen van de regeling
van angiogene factoren in de placenta die normaal worden
afgescheiden om een transformatie van de bloedvaten van
de baarmoeder te bewerkstelligen, zodat die gaan zorgen
voor een toereikende perfusie van de placenta en de foe­
tus. Bij pre­eclampsie is aangetoond dat de placenta teveel
sFlt1, een soort oplosbare receptor voor VEGF, afscheidt.
Dat verhindert de werking van proangiogene eiwitten en
vooral van de placentaire groeifactor (PIGF) en de vascu­
laire endotheliale groeifactor (VEGF), die nodig zijn voor
de ontwikkeling van de placenta en de homeostase van de
bloedvaten (Figuur 1).
De sFlt1-spiegel en de sFlt1-lGF-verhouding waren signifi­
cant hoger vanaf 12­15 weken zwangerschap bij de vrouwen
die later zwangerschapscomplicaties zouden ontwikkelen,
en bleven verhoogd tot 31 weken (p < 0,0001).
Bij de vrouwen die pre­eclampsie of andere zwanger­
schapscomplicaties zouden ontwikkelen, werd ook een
snellere stijging van de sFlt1­spiegel vastgesteld tussen
week 6 en week 31 en een tragere stijging van de PIGF­
spiegel (p < 0,0001).
In de PROMISSE­studie (Predictors of pRegnancy Outcome: BioMarkers In antiphospholipid antibody Syndrome
Figuur 1: Bij pre-eclampsie is aangetoond dat de placenta te veel sFlt1, een soort oplosbare receptor voor VEGF, afscheidt. Dat verhindert de
werking van proangiogene eiwitten en vooral van de placentaire groeifactor (PIGF) en de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), die nodig zijn
voor de ontwikkeling van de placenta en de homeostase van de bloedvaten.
Pre-eclampsie : een verstoring van de angiogene controle
Normale zwangerschap
sFIt1/PIGF-ratio
Endotheel
Bloedvatlumen
PIGF
Normale zwangerschap
sFlt1/PlGF: laag
sFIt1
VEGF
sFIt1
PIGF
VEGF
PIGF
VEGF
PIGF
VEGF
Endotheel
VEGFR1
VEGFR2
Behoud van endotheelfunctie
Pre-eclampsie
sFIt1
PIG
VEGF
VEGFR1
F
PIGF
PIG
VEGF
Pre-eclampsie
sFIt1/PIGF: hoog
F
VEG
F
VEGFR2
PIGF
GF
VE
PIGF
Ontoereikende VEGF-signalering
Endotheeldisfunctie
VEGF
sFIt1
sFIt1
11
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 2: Bij de vrouwen die pre-eclampsie (PE) hebben ontwikkeld, was de sFlt1-lGF-verhouding gedurende de hele zwangerschap stelselmatig
duidelijk hoger (p < 0,0001) dan bij de vrouwen met lupus zonder zwangerschapscomplicaties en dan bij de controlevrouwen.
Een verhoogde sFlT1/PlGF-schaal wordt gelinkt aan een slechte prognose
5
SLE/aPL
PE < 34 weken
4
SLE/aPL
PE elk moment
In sFIt1/PIGF
12
3
SLE/aPL
Elke slechte outcome
2
SLE/aPL
Geen slechte outcome
1
Gezonde controles
Geen slechte outcome
0
6-11
12-15
16-19
20-23
24-27
28-31
32-35
Zwangerschapsduur (weken)
36-39
Post
Partum
* Ln (sFIt1/PIGF) was significantly higher from 12-35 weeks in SLE/aPL patients with PE < 34 wks, PE anytime, and poor outcomes compared to SLE/aPL patients
with no poor outcome.
* Rate of decrease in In (sFIt1/PIGF) from 12-31 weeks was less in SLE/aPL patients with PE < 34 wks, PE anytime, and no poor outcomes compared to SLE/aPL patients
with no poor outcomes (p < 0,0001 all comparisons).
Bij de vrouwen die pre­eclampsie hebben ontwikkeld, was
de sFlt1­lGF­verhouding gedurende de hele zwangerschap
stelselmatig duidelijk hoger (p < 0,0001) dan bij de vrou­
wen met lupus zonder zwangerschapscomplicaties en dan
bij de controlevrouwen (Figuur 2).
Volgens een ROC­analyse voorspelt een sFlt1­lGF­verhou­
ding van 3,45 bij een controle na 16­19 weken of er voor de
34e week pre­eclampsie zal optreden, met een sensitiviteit
van 71% en een specificiteit van 90%. De negatieve voorspellende waarde was 97%.
IN EEN NOTENDOP
Deze studie toont aan dat veranderingen van het evenwicht
van angiogene factoren in het begin van de zwangerschap
bij vrouwen met lupus en/of een antifosfolipidensyndroom
sterk correleren met het optreden van pre­eclampsie en
andere zwangerschapscomplicaties.
Vanaf week 16 voorspellen een lage sFlt1­lGF­verhouding,
een lage sFlt1­spiegel en een hoge PIGF­spiegel vrijwel met
zekerheid dat er geen pre­eclampsie zal optreden. Als die
parameters echter ongunstig blijken te zijn, kan er tijdig
een behandeling worden gestart.
S323-4
RISICO OP INFARCT BIJ DIFFUSE SCLERODERMIE
Patiënten met reumatoïde artritis of lupus erythematodes
disseminatus lopen een hoger risico op voortijdige athero­
sclerose. Dat is ruimschoots gedocumenteerd. Er bestaan
echter weinig gegevens over patiënten met diffuse sclero­
dermie en de bestaande gegevens zijn overwegend afkom­
stig van geselecteerde populaties.
Daarom heeft een Canadese groep de incidentie van myo­
cardinfarct onderzocht bij patiënten met nieuw gedia­
gnosticeerde reumatoïde artritis of LED en bij contro­
lepersonen in de provincie Brits Columbia (ongeveer
5 miljoen inwoners). Voor elke patiënt werden er 10
controlepersonen geselecteerd die vergelijkbaar waren
qua geboortejaar, geslacht en het jaar van het begin van
de ziekte. Bij de 1.207 patiënten met diffuse sclerodermie
(83% vrouwen, gemiddelde leeftijd 53 ± 13 jaar) werden
er 89 gevallen van myocardinfarct geregistreerd (inciden­
tie van 20,2 per 1.000 patiëntjaren). Bij de 12.380 contro­
lepersonen zonder sclerodermie waren het er 289 (inci­
dentie 5,3 per 1.000 persoonjaren). Het relatieve risico
op een infarct was dus bijna viermaal hoger bij patiënten
met diffuse sclerodermie. Dat relatieve risico veranderde
nagenoeg niet na correctie voor tal van mogelijk verteke­
nende factoren.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Tabel 1: Het verschil werd teruggevonden bij mannen en vrouwen en in de verschillende leeftijdsgroepen boven de leeftijd van 45 jaar.
Proefpersonen met/zonder sclerodermie
n = 1.207/12.380
Infarct n
incidentie/1.000 persoonjaren
89/289
20,2/5,3
Relatief risico (95% BI)
- niet gecorrigeerd
- na correctie voor meerdere vertekenende factoren
3,8 (3,0-4,9)/1
4,1 (3,1-5,4) /1
Relatief risico (95% BI) volgens de duur van de ziekte
- < 1 jaar
- 1 - 4,9 jaar
- 5 jaar en +
8,2 (5,3-12,4)/1
3,1 (2,01-4,4)/1
1,4 (0,9-3,4)/1
Relatief risico (95% BI) volgens de leeftijd
- < 45 jaar
- 45-59 jaar
- 60-74 jaar
- 75 jaar en ouder
1,0 (0,1- 1,7)/1
7,4 (3,5-15,7)/1
4,4 (2,7-7,3)/1
5,6 (2,9-10,6)/1
Een gedetailleerdere analyse toont aan dat het risico acht­
maal hoger was tijdens het eerste jaar na de diagnose en
daarna geleidelijk verminderde.
Dat was zo bij mannen en vrouwen en in de verschillende
leeftijdsgroepen boven de leeftijd van 45 jaar (Tabel 1).
IN EEN NOTENDOP
Deze studie pleit voor een betere controle van de cardio­
vasculaire risicofactoren en geschikte interventies bij pa­
tiënten met diffuse sclerodermie, vooral tijdens de eerste
jaren na het stellen van de diagnose, en bij patiënten van
45­59 jaar.
S 322-3
REMEDIE VOOR FIBROSE
BIJ DIFFUSE SCLERODERMIE?
De vitamine D-receptoren van fibroblasten spelen een rol
in de signaleringsweg van TGFß, de belangrijkste stof die
geïmpliceerd is bij de synthese van collageenvezels. Dat
biedt therapeutische perspectieven bij diffuse scleroder­
mie.
Vitamine D­receptoren maken deel uit van de grote fa­
milie van steroïdreceptoren. De natuurlijke ligand is
het 1,25­di­OH­vitamine D­responselement. De binding
van 1,25­di­OH­vitamine D3 aan de vitamine D­receptor
activeert die receptor, die zich vervolgens gaat binden
aan een specifieke DNA-sequentie, specifiek vitamine Dresponselement genoemd. Die sequentie ligt in de zone
die de promotoren herbergt van de genen waarop vita­
mine D inwerkt. Die binding regelt de expressie van be­
paalde genen.
De vitamine D3-spiegel is significant gedaald bij patiënten
met diffuse sclerodermie, maar we weten niet wat daar
de gevolgen van zijn. Een Duitse groep heeft het verband
onderzocht tussen daling van de vitamine D­spiegel en
fibrose van de huid bij diffuse sclerodermie.
Op grond van een resem observaties en in­vitro­ en in­vivo­
experimenten hebben de vorsers de volgende vaststellingen
gedaan:
­ Bij patiënten met diffuse sclerodermie is er minder
expressie van vitamine D­receptoren in de huid dan
bij gezonde controlepersonen. Dat correleert met wat
wordt waargenomen in twee experimentele modellen
van fibrose, waarin de rol van Transforming Growth
Factor ß (TGFß) werd aangetoond.
- Stimulering van fibroblasten door TGFß vermindert de
expressie van vitamine D-receptoren in de fibroblasten
en verhoogt de fosforylering van Smad3, één van de
elementen van de signaliseringsweg die een rol speelt
bij de synthese van collageenvezels (profibrotisch ef­
fect van TGFß). Dat profibrotische effect wordt geremd
(minder vorming van collageenvezels) bij de overex­
pressie van vitamine D­receptoren.
- Een andere manier om het profibrotische effect van
TGFß te remmen, is de activering van de vitamine D­
receptoren door een agonist zoals paricalcitol. Na active­
ring door paricalcitol binden de vitamine D­receptoren
zich aan gefosforyleerd Smad3, waardoor het signaal
tot synthese van collageenvezels geblokkeerd wordt.
Het werd aangetoond bij meerdere diermodellen dat
paricalcitol een fibroseremmend effect heeft.
IN EEN NOTENDOP
Een afname van het aantal en de functie van de vitamine
D­receptoren samen met een daling van de vitamine D3­
spiegel mondt uit in een activering van de TGFß­signali­
serinsweg en een aberrante activering van de fibroblasten
13
14
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 3: Werkingsmechanisme.
Rustende fibroblast
TGF-ß-stimulatie
Cytoplasma
Behandeling met paricalcitol
Cytoplasma
VDR
VDR
Paricalcitol
VDR
Smad3
VDR
Cytoplasma
Smad3
Smad3
P
P
P
Smad3
P
Smad3
Smad3
VDR
Paricalcitol
VDR
Smad3
Paricalcitol
P
Type Icollageen
P
VDR
Type Icollageen
Smad3
Nucleus
Figuur 4: Kniebrace.
Smad3
Type Icollageen
Nucleus
Nucleus
Tabel 2: Het volume van subchondrale letsels veranderde echter niet in het femorotibiale gewricht, dat werd gebruikt
als controlegewricht. De onderzochte kniebrace heeft inderdaad geen effect op het femorotibiale gewricht.
Groep zonder
kniebrace
Groep met
kniebrace
-1,29
(-6,39 à 3,80)
-18,16
(-23,88 à -12,44)
< 0,001
Volume (mm3) subchondraal oedeem
femoropatellaire gewricht
+102,66
(-292,80 à
498,12)
-554,92
(-964,02 à
-145,82)
0,02
Volume (mm3) subchondraal oedeem
tibiofemoraal gewricht
+1,79
(-492,67 à
496,26)
+198,08
(-313,44 à
709,60)
0,59
Gemiddelde ∆ na 6 weken (95% BI)
Pijnscore (0-100)
bij diffuse sclerodermie. Rekening houdend met de gun­
stige resultaten die werden behaald met paricalcitol, lijken
synthetische vitamine D­receptoragonisten een interes­
sant therapeutisch spoor, dat verder zou moeten worden
geëxploreerd.
S 715-6
NUT VAN EEN KNIEBRACE
BIJ FEMOROPATELLAIRE ARTROSE
Een studie toont aan dat een kniebrace waarschijnlijk niet
louter een comfortbehandeling is. Een kniebrace vermin­
dert de pijn en het oedeem in het subchondrale merg.
Een femoropatellaire kniebrace (Figuur 4) verhoogt
de contactzone tussen de trochlea femoris en de achter­
zijde van de knieschijf, wat een eventuele slechte positie
van de knieschijf corrigeert en vooral de focale stress
op het gewricht doet afnemen. Die laatste is mede
p
verantwoordelijk voor het oedeem van het subchondrale
merg bij MRI.
Het oedeem van het subchondrale merg correleert met de
ernst van de gewrichtspijn en voorspelt latere structurele
schade. Het oedeem verandert zeer snel (in minder dan
6 weken), in reactie op factoren die de werking van het
gewricht beïnvloeden.
Tegen die achtergrond werd het effect van de BIOSKIN pa­
tellar tracking Q, een kniebrace van Ossur, inc., op de pijn
en het oedeem van het subchondrale merg geëvalueerd bij
patiënten met aanhoudende kniepijn sinds drie maanden
die de volgende kenmerken vertoonden:
- dagelijkse pijnscore ≥ 40/100 bij het uitvoeren van ma­
noeuvres waarbij het femoropatellaire gewricht wordt
belast;
­ pijnlijke gevoeligheid van de knieschijf of positieve
knieschijfcompressietest;
­ Kellgren­lawrencescore van minstens 2 of 3 voor het
femoropatellaire gewricht en hoger dan de score voor
het femorotibiale gewricht.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 5: Bij elke controle was de ziekteactiviteit lager en was de functionele capaciteit hoger bij de patiënten in groep A en B dan bij de patiënten
in groep C. Het verschil in oppervlakte onder de curve van de DAS28 en de HAQ bedroeg respectievelijk -2,39 (95%-BI: -4,77 tot -0,00) en -1,67
(95%-BI: -3,35 tot 0,02).
■ A. MTX + SSZ + HCQ + im GC’s
■ B. MTX + SSZ + HCQ + orale GC’s
Ziekteactiviteit
3,5
3,0
B: Gemiddelde DAS – verschil in AUC
3,0
2,5
2,5
2,0
2,0
1,5
1,5
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
Verschil in AUC:
• Conventionele tritherapie vs monotherapie MTX -2,39
(-4,77 tot 0,00, 95%-BI; p = 0,05)
• Twee types corticotherapie -0,91 (-3,17 tot 1,34, 95%-BI; p = 0,42)
0,0
T0
T3
T6
T9
T12
Functionele mogelijkheden
12
T0
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2
T3
T6
T9
T12
Functionele mogelijkheden
12
C: Gemiddelde HAQ
0
D: Gemiddelde HAQ – verschil in AUC
Verschil in AUC:
• Conventionele tritherapie vs monotherapie MTX -1,67
(-3,35 tot 0,02, 95%-BI;p = 0,05)
• Twee types corticotherapie -0,46 (-2,04 tot 1,12, 95%-BI; p = 0,57)
0
T0
T3
T6
T9
T12
De studie werd uitgevoerd bij 126 patiënten (72 vrouwen)
van gemiddeld 55,5 ± 7,5 jaar met een initiële pijnscore
van 64,6 die in twee groepen werden ingedeeld. Eén groep
kreeg van meet af aan een kniebrace en de tweede pas na
zes weken.
De brace werd gemiddeld 7,4 uur per dag gedragen. Zes
patiënten hebben de studie stopgezet en bij twee patiënten
werd geen MRI uitgevoerd op het einde van de studie.
Na zes weken toonde een analyse volgens het principe van
intentie tot behandelen dat de kniebrace de totale pijn­
score (primair eindpunt van klinische werkzaamheid) en
het volume van subchondrale letsels van het femoropa­
tellaire gewricht (primair eindpunt van structurele werk­
zaamheid) significant verminderde bij de 90 patiënten bij
wie bij de start van de studie een MRI was uitgevoerd. Het
volume van subchondrale letsels veranderde echter niet in
het femorotibiale gewricht, dat werd gebruikt als controle­
gewricht. De onderzochte kniebrace heeft inderdaad geen
effect op het femorotibiale gewricht (Tabel 2).
IN EEN NOTENDOP
Een femoropatellaire kniebrace vermindert de pijn en de
subchondrale letsels van het desbetreffende kniecompar­
timent. De resultaten bevestigen bovendien dat de veran­
deringen van de letsels van het subchondrale bot kunnen
dienen als evaluatiecriterium in klinische studies.
S 717
Ziekteactiviteit
3,5
A: Gemiddelde DAS
■ C. MTX + orale GC’s
T0
T3
T6
T9
T12
INDUCTIETHERAPIE BIJ VROEGE REUMATOÏDE
ARTRITIS: KLASSIEKE TRITHERAPIE
OF MONOTHERAPIE?
DE BEVINDINGEN VAN DE TREACH-STUDIE
Zelden wordt de klassieke combinatie van methotrexaat
(MTX), sulfasalazine (SSZ) en hydroxychloroquine
(HCQ) gegeven als inductietherapie bij reumatoïde artri­
tis (RA). De belangrijkste redenen die daarvoor worden
aangehaald, zijn het feit dat het onvoldoende bewezen is
dat een dergelijke combinatietherapie efficiënter is, en
het hogere risico op bijwerkingen dan met MTX in mono­
therapie.
Beide behandelingen werden vergeleken in de enkelblinde
tREACH­studie bij 281 patiënten, overwegend vrouwen
(68%), met recent ontstane artritis (symptomen sinds
gemiddeld 5,5 maanden) die een hoog risico (> 70%) lie­
pen om persisterende artritis te ontwikkelen. Aanvankelijk
voldeden 267 patiënten (95%) aan de criteria voor reu­
matoïde artritis van 2010. Er hadden 216 (77%) patiënten
antistoffen tegen gecitrullineerde peptiden (ACPA +) en 48
(16%) vertoonden erosies op de röntgenfoto’s.
De patiënten werden behandeld met één van de volgende
drie inductietherapieën:
­ groep A = klassieke tritherapie (MTX 25mg + SSZ 2g +
HCQ 400mg) plus één enkele i.m. injectie van 120mg
methylprednisolon (n = 91);
15
16
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
­
­
groep B = klassieke tritherapie (zelfde doses) aange­
vuld met corticoïden per os te beginnen met 15mg per
dag, gevolgd door een geleidelijke verlaging van de
dosering (n = 93);
groep C = monotherapie met MTX aangevuld met
corticoïden per os te beginnen met 15mg per dag, ge­
volgd door een geleidelijke verlaging van de dosering
(n = 97).
De patiënten werden van zeer dichtbij gemonitord: evalua­
tie om de drie maanden, waarbij de behandeling zo nodig
telkens werd aangepast om de ziekteactiviteit op een laag
niveau te houden (DAS 28 < 3,2).
De efficiëntie werd na 12 maanden gemeten aan de opper­
vlakte onder de curve van de DAS en de HAQ, parameters
van de ziektebelasting voor de patiënten.
Bij elke controle was de ziekteactiviteit lager en was de
functionele capaciteit hoger bij de patiënten in groep A
en groep B dan bij de patiënten in groep C. Het verschil
in oppervlakte onder de curve van de DAS28 en de HAQ
(Figuur 5) bedroeg respectievelijk ­2,39 (95% BI ­4,77 tot
­0,00) en ­1,67 (95% BI ­3,35 tot 0,02).
Er werd geen verschil waargenomen tussen de corticoïden
i.m. en per os. Na drie maanden was het aantal therapeu­
tische mislukkingen lager in groep A en groep B, met als
gevolg 50% minder voorschriften voor biologische genees­
middelen. Dat verschil bleef overeind na 1 jaar.
Na één jaar was het percentage patiënten met radiografische
progressie vrij vergelijkbaar (19% in groep A, 23% in groep
B en 21% in groep C). Er werd geen verschil in frequentie
van ernstige bijwerkingen waargenomen.
IN EEN NOTENDOP
Bij patiënten met reumatoïde artritis in een vroeg stadium
geeft tritherapie betere resultaten dan MTX in monothera­
pie, ook na 12 maanden. De arts mag voor de inductiethe­
rapie kiezen tussen corticoïden i.m. of corticoïden per os.
Dat zal geen verschil uitmaken.
S717
STAMCELLEN EN REUMATOÏDE ARTRITIS
Kunnen stamcellen worden gebruikt om therapieresistente
reumatoïde artritis onder controle te brengen? Misschien
wel, maar dat zal nog niet voor morgen zijn en het zal ook
niet mogelijk zijn met om het even welke stamcellen.
Uit vetweefsel geëxtraheerde stamcellen hebben meerdere
interessante kenmerken:
­ ze zijn gemakkelijk aan te maken, dankzij liposuctie;
­ ze vertonen weinig expressie van klasse I­ en klasse II­
antigenen van het major histocompatibility complex
en bevatten geen costimulerende moleculen, waardoor
ze weinig immunogeen zijn;
­ in­vitrostudies en diermodellen van reumatoïde artri­
tis hebben aangetoond dat die stamcellen immunomo­
dulerende eigenschappen hebben.
Aan de hand van die eigenschappen werd het eventuele nut
van dergelijke stamcellen bij reumatoïde artritis onder­
zocht.
Een Spaanse, multicentrische, gerandomiseerde, gecon­
troleerde, enkelblinde fase IB/IIA­studie heeft de haal­
baarheid, de veiligheid en de tolerantie van i.v. injecties
van stijgende doses van allogene adipocyten afgeleide stam­
cellen onderzocht over een periode van 24 weken.
De studie werd uitgevoerd bij 53 patiënten met therapiere­
sistente reumatoïde artritis (mislukken van minstens twee
biologische geneesmiddelen). Achtereenvolgens werden
doses van 1, 2 en 4 miljoen cellen/kg getest (wekelijkse
injecties). De controlegroep kreeg injecties met een ringer­
oplossing.
De studie werd vooral uitgevoerd om de veiligheid van die
behandeling te evalueren. Het effect op de ziekteactiviteit
was een secundair eindpunt. Elke ontvanger van stamcel­
len had een andere donor. Er werden geen ernstige vei­
ligheidsproblemen waargenomen en er werd geen dosis­
limiterende toxiciteit vastgesteld.
Er werden drie ernstige bijwerkingen waargenomen bij de
patiënten die stamcellen kregen (lacunair herseninfarct,
paralyse van de nervus fibularis communis en koorts van
onbekende oorsprong). Geen enkele van die drie werd toe­
geschreven aan de behandeling. De incidentie van niet­
ernstige bijwerkingen (vooral koorts, hoofdpijn, urineweg­
of bronchopulmonale infecties) bij die patiënten was 48%
tegen 14% in de placebogroep. De studie had niet als doel
om de efficiëntie te evalueren. De resultaten waren in elk
geval zeer beperkt en er werd geen dosis­responsrelatie
vastgesteld. Na drie maanden bedroeg het percentage ACR
20­respons na stamceltherapie hooguit 15­25% en het
percentage goede of matige EULAR­respons 20% (tegen
0% met placebo).
Wordt vervolgd…
S 1126
Prolia
Nieuwe
vertebrale
fractuur
®
RRR
om uw postmenopauzale patiënten
tegen osteoporotische fracturen te
beschermen over het ganse skelet1,2
Heup
fractuur
RRR
1 e
n
a
t
u
c
b
su ectie
inj e 6
om dnden
maa
I
G A L E N U S PR
7,8 EUR of 11,8 EUR*
voor uw patiënten voor
6 maanden behandeling
P < 0,001
Niet vertebrale
fractuur
RRR
-20%
P = 0,01
P = 0,04
2010 - Genees
Zoals voor alle
osteoporosebehandelingen
moeten patiënten voldoende
calcium- en vitamine D bevattende
supplementen krijgen
delenprijs
mid
JS
-40%
-68%
P.P. 214,44 €
KRACHT TEGEN FRACTUREN
PROLIA 60 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Naam van het geneesmiddel: Prolia 60 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke voorgevulde spuit bevat 60 mg denosumab in 1 ml oplossing (60 mg/ml). Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO) via recombinant DNA-technologie. Hulpstoffen: IJsazijnzuur*, Natriumhydroxide (voor aanpassing pH)*, Sorbitol (E420), Polysorbaat 20, Water voor injecties. *[Een acetaatbuffermengsel wordt gevormd door het
mengen van azijnzuur met natriumhydroxide]. Hulpstof met een bekend effect: Elke ml oplossing bevat 47 mg sorbitol (E420). Therapeutische indicaties: Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. Prolia vermindert het risico op wervelfracturen, niet-wervelfracturen en heupfracturen significant. Behandeling van botverlies gerelateerd aan
hormoonablatietherapie bij mannen met prostaatkanker die een verhoogd risico lopen op fracturen. Bij mannen met prostaatkanker die hormoonablatietherapie ondergaan, vermindert Prolia het risico
op wervelfracturen significant. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis Prolia is 60 mg toegediend als enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per zes maanden in dijbeen,
buik of bovenarm. Patiënten moeten voldoende calcium- en vitamine D-bevattende supplementen krijgen. Patiënten met een nierfunctiestoornis: Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen
dosisaanpassing nodig. Patiënten met een leverfunctiestoornis: De veiligheid en werkzaamheid van denosumab bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht. Ouderen (leeftijd ≥ 65):
Voor ouderen is geen dosisaanpassing nodig. Pediatrische patiënten: Prolia wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen (leeftijd < 18 jaar) omdat de veiligheid en werkzaamheid van Prolia bij deze
patiëntengroep niet zijn vastgesteld. Remming van RANK/RANK ligand (RANKL) werd in experimenteel onderzoek bij dieren geassocieerd met remming van de botgroei en de tanddoorbraak. Wijze van
toediening: Toediening dient te geschieden door iemand die voldoende is getraind in het geven van injecties. Voor subcutaan gebruik. Contra-indicaties: Hypocalciëmie. Overgevoeligheid voor de
werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: In vier placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken was het algemene veiligheidsprofiel
van Prolia bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose vergelijkbaar met dat van patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen. Bij gebruik van Prolia zijn soms gevallen
van cellulitis en zelden gevallen van hypocalciëmie, overgevoeligheid, osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen waargenomen (zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Samenvatting van de bijwerkingen: Onderstaande gegevens beschrijven bijwerkingen gerapporteerd in klinische fase II- en fase III-onderzoeken met patiënten met osteoporose en patiënten met borst- of
prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen, en/of spontaan gemelde bijwerkingen. De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,
< 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000) op basis van ruwe incidenties. Binnen iedere frequentiegroep en systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bijwerkingen die zijn gemeld bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose en patiënten met borst- of prostaatkanker die hormoonablatietherapie kregen:
Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: Infectie van de urinewegen, Infectie van de bovenste luchtwegen; Soms: Diverticulitis, Cellulitis, Oorinfectie. Immuunsysteemaandoeningen: Zelden: Geneesmiddelenovergevoeligheid, Anafylactische reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zelden: Hypocalciëmie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Ischias. Oogaandoeningen: Vaak; Cataract.
Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Obstipatie. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag; Vaak: Eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer vaak: Pijn in de extremiteiten. Zelden: Osteonecrose van de kaak, Atypische femurfracturen. In een gepoolde analyse van data van alle fase II en III placebogecontroleerdeonderzoeken werd een influenza-achtige ziekte gerapporteerd met een ruwe incidentie van 1,2% voor denosumab en 0,7% voor placebo. Hoewel deze onbalans waargenomen werd in een gepoolde analyse, is dit niet waargenomen in een gestratificeerde analyse. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Hypocalciëmie: In twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose, had na
toediening van Prolia ongeveer 0,05% (2 van de 4.050) van de patiënten een daling van de serumcalciumspiegel (minder dan 1,88 mmol/l). Daling van de serumcalciumspiegel (minder dan 1,88 mmol/l)
werd niet gemeld bij de twee fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten die hormoonablatietherapie kregen. In de postmarketingsetting zijn zeldzame gevallen van ernstige
symptomatische hypocalciëmie gerapporteerd bij patiënten met een verhoogd risico op hypocalciëmie die Prolia toegediend kregen. Huidinfecties: In fase III placebogecontroleerde klinische onderzoeken, bleek de totale incidentie van huidinfecties in de placebo- en de Proliagroep vergelijkbaar bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (placebo [1,2%, 50 van de 4.041] versus Prolia [1,5%, 59
van de 4.050]) en bij borst- en prostaatkankerpatiënten die hormoonablatietherapie kregen (placebo [1,7%, 14 van de 845] versus Prolia [1,4%, 12 van de 860]). Huidinfecties die leidden tot ziekenhuisopname werden gemeld bij 0,1% (3 van de 4.041) van de postmenopauzale vrouwen met osteoporose die placebo kregen versus 0,4% (16 van de 4.050) van deze vrouwen die Prolia kregen. Deze
voorvallen betroffen voornamelijk cellulitis. Huidinfecties die werden gemeld als ernstige bijwerkingen in de onderzoeken bij patiënten met borst- of prostaatkanker bleken een vergelijkbare frequentie
te vertonen in de placebogroep (0,6%, 5 van de 845) en de Proliagroep (0,6%, 5 van de 860). Osteonecrose van de kaak: In het klinische onderzoeksprogramma bij osteoporose (9768 patiënten ≥ 1 jaar
behandeling) was ONJ zelden gerapporteerd bij Prolia. Atypische femurfracturen: In het klinisch onderzoeksprogramma bij osteoporose zijn zelden atypische femurfracturen gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met Prolia. Cataract: In één fase III placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met prostaatkanker die Androgeen Deprivatie Therapie (ADT) kregen, werd een onbalans
waargenomen in de frequentie van cataract (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose of bij vrouwen die behandeld werden met een aromataseremmer vanwege niet-gemetastaseerde borstkanker, werd geen onbalans geconstateerd. Diverticulitis: In één fase III placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met prostaatkanker die ADT kregen,
werd een onbalans waargenomen in de frequentie van diverticulitis (1,2% denosumab, 0% placebo). De incidentie van diverticulitis was vergelijkbaar tussen de twee behandelde groepen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose en vrouwen met niet-gemetastaseerde borstkanker die met een aromataseremmer behandeld werden. Geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheidsreacties:
Postmarketing zijn bij patiënten die Prolia kregen zeldzame gevallen van geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid gemeld, waaronder huiduitslag, urticaria, zwelling van het gelaat, erytheem en
anafylactische reacties. Andere speciale populaties: Bij klinische onderzoeken bleek dat patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die werden gedialyseerd, zonder calciumsuppletie een groter risico liepen op het ontwikkelen van hypocalciëmie. Een voldoende inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en voor patiënten die worden gedialyseerd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Nederland. Nummer van de vergunning
voor het in de handel brengen: EU/1/10/618/003. Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 mei 2010. Datum van herziening van de tekst: 25 juli 2013. Afleveringswijze: Op medisch
voorschrift. Volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Amgen n.v. Arianelaan 5, B-1200 Brussel, tel: 02/775.27.11
* 7,8 EUR voor preferentieel verzekerden en 11,8 EUR voor gewoon verzekerden / 1. Prolia® samenvatting van de
productkenmerken, laatste versie / 2. Cummings ST et al. N Engl J Med 2009;361:756-765 - Reductie van de relatieve risico
op fracturen in de FREEDOM studie - n = 7.808 / V. U.: Amgen/Luc Van Driessche/DMB-BEL-AMG-088-2013- June
REUMATO
18
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
TOEKOMSTIGE BEHANDELINGEN
VOOR REUMATOÏDE ARTRITIS
Peggy Jacques
Afdeling reumatologie, UZ Gent
Reumatoïde artritis is een chronische auto-immuunaandoening van de gewrichten,
die door haar progressief en vaak destructief karakter kan leiden tot ernstige deformaties
en functionele beperkingen. Dankzij de komst van biologische therapieën met op de eerste
plaats de TNF-inhibitoren, is er een belangrijke vooruitgang geboekt in de behandeling van
reumatoïde artritis. Desondanks blijkt het bekomen van remissie nog steeds bij een substantiële proportie van de patiënten niet haalbaar. Verschillende nieuwe behandelingsstrategieën worden hieronder besproken, met zowel aandacht voor geneesmiddelen die zich
richten tegen andere cytokines dan TNF, als voor de zogenaamde small molecule inhibitors.
OR0879N
INTRODUCTIE
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische inflammatoire
auto­immuunaandoening, die ongeveer 0,5 ­ 1% van de
wereldbevolking treft. Het klinische spectrum wordt geka­
rakteriseerd door inflammatie van de gewrichten, meest
typisch van handen en voeten (1). De gewrichtsontsteking
wordt gekenmerkt door synoviale inflammatie en hyper­
plasie, kraakbeen­ en botdestructie, en leidt hierdoor tot
progressief functieverlies. Een karakteristiek verschijnsel is
de productie van autoantilichamen zoals reumafactor (RF)
en antigecitrullineerd­proteïneantilichaam (ACPA) die bij
een meerderheid van de patiënten aanwezig zijn. Naast de
gewrichtsaantasting wordt RA ook gekenmerkt door syste­
mische manifestaties zoals cardiovasculaire en pulmonale
aantasting. In de pathogenese van RA spelen genetische
factoren, omgevingsfactoren en het immuunsysteem een
rol. Zowel de genetische predispositie als de productie van
autoantilichamen wijzen op een rol voor het adaptieve im­
muunsysteem bij het ontstaan van RA. Nochtans worden
de synoviale inflammatie en hyperplasie gekenmerkt door
infiltratie van zowel cellen van het aangeboren als van het
adaptieve immuunsysteem. Bij het tot stand brengen en on­
derhouden van inflammatie spelen chemokines, die cellen
aantrekken, en pro-inflammatoire cytokines een belangrijke
rol. Een cruciale functie hierin is weggelegd voor TNF­alfa,
naast andere cytokines als IL­1, IL­6, IL­8, GM­CSF.
Bij een belangrijk aantal RA­patiënten is de ziekte pro­
gressief, en leidt ze tot gewrichtsdestructie. Zo ontstaan
boterosies bij 70­75% van de patiënten tijdens de eerste
drie jaren van de ziekte. Vroegtijdige diagnose en thera­
pie zijn dus cruciaal om ziektecontrole te bekomen (2, 3).
Actuele behandelingsstrategieën zoals ‘tight control’ of
‘treat-to-target’ streven naar het bereiken van lage ziek­
teactiviteit of aangehouden remissie, wat resulteert in ver­
beterde functionele en radiografische uitkomsten. Met de
klassieke ziektemodificerende antireumatische middelen
(DMARD’s), zoals methotrexaat, leflunomide, sulfasala­
zine en combinaties hiervan (eventueel aangevuld met
corticoïden), kan deze doelstelling ook effectief bereikt
worden bij een significant deel van de RA-patiënten. Dit
wordt ondersteund door enkele belangrijke klinische
studies (CAMERA, COBRA, TICORA) (3­5). Ondanks een
vroegtijdige agressieve behandeling met combinaties van
DMARD’s, vertonen de meeste patiënten toch blijvende
ziekteprogressie (6).
Algemeen wordt geschat dat 20­30% van de patiënten
agressievere therapie met biologische middelen nodig
heeft. Met de ontwikkeling en toepassing van deze biologicals, in de eerste plaats TNF­inhibitoren, is de behande­
ling van RA sterk veranderd. Momenteel worden vijf ver­
schillende TNF-blokkers gebruikt: infliximab, etanercept,
adalimumab, golimumab en certolizumab pegol. Algemeen
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
resulteren deze in een klinische respons bij ongeveer 60%
van de patiënten, en kan remissie bekomen worden bij 20
tot 42% (7­11). Daarnaast werd aangetoond dat combina­
tietherapie met methotrexaat superieur is aan monothera­
pie met TNF­blokkers of methotrexaat (12).
De verbeterde kennis over de immunopathogenese van RA
heeft geleid tot de ontwikkeling van andere behandelings­
strategieën, die gericht zijn tegen andere cytokines dan TNF
zoals interleukine (IL)­6, tegen B­lymfocyten (anti­CD20)
of tegen molecules die de costimulatoire signalen betrok­
ken in T­celactivering beïnvloeden (abatacept, CTLA4­Ig)
(13­15). Met deze agentia beschikt men ook over bijko­
mende therapeutische mogelijkheden bij een inadequate
respons op TNF­blokkers, waarbij in het algemeen een
klinische respons wordt gezien bij 60% van de biological
naïve­patiënten, en een lagere respons bij anti­TNF­falers.
Dit houdt echter in dat er nog steeds een belangrijke pro­
portie RA­patiënten is die geen of weinig baat ondervindt
van de huidige beschikbare behandelingen. Daarenboven
zijn er veiligheidsoverwegingen met betrekking tot infectie­
risico en risico op maligniteiten die geassocieerd worden
met deze therapieën.
In deze review worden potentiële nieuwe therapieën voor
RA onder de loep genomen, waaronder medicatie gericht
tegen cytokines en chemokines, en geneesmiddelen die
ingrijpen op intracellulaire signalisatiewegen.
T-CELGERICHTE THERAPIEËN
De eerste biologische therapieën waren monoklonale
antilichamen gericht tegen T­cel­oppervlaktemarkers
zoals CD4, CD5 en CD52. Hoewel de fase I­studies veel­
belovend leken, hebben de gerandomiseerde en gecontro­
leerde studies (RCT) bij RA met depleterende anti­CD4­
antilichamen weinig tot geen efficiëntie getoond, en werden
studies met anti­CD52 stopgezet wegens toxiciteit (16­19).
De first-in-human studie met de activerende superagonist
anti­CD28 TGN1412 leidde bij gezonde vrijwilligers tot een
cytokinestorm en multiorgaanfalen. Daarentegen is er een
bewezen effectiviteit van inhibitie van CD28­gemedieerde
costimulatie door CTLA4­Ig (abatacept) zowel wat betreft
symptomen als in het vertragen van radiografische pro­
gressie (20). Deze discrepantie kan vermoedelijk verklaard
worden door het feit dat abatacept voornamelijk effector­
T­cellen inhibeert in plaats van een veralgemeende CD4+
T­celdepletie te veroorzaken.
De voorbije jaren heeft vooral de IL­23/IL­17­pathway
de aandacht getrokken. IL­23 is een cruciaal cytokine
bij inflammatoire aandoeningen zoals RA. Het is betrok­
ken in de ontwikkeling van de Th17­T­cellen die het
pro-inflammatoire IL-17 vrijstellen. In RA correleren
de IL­23­serumwaarden sterk met de ziekteactiviteit en
met IL­17­waarden in synoviaal vocht (21). Selectieve
blokkade van IL­17 of IL­23 lijkt daarom een potentiële
nieuwe behandeling voor RA. Met het monoklonale anti­
IL­17­antilichaam ixekizumab werd in klinische studies
een significante verbetering bekomen van de DAS28-score
(composietscore bestaande uit aantal pijnlijke/gezwollen
gewrichten, erytrocytensedimentatiesnelheid of C­reactief
proteïne, en een visueel analoge score voor de patiënt be­
treffende globale ziekteactiviteit) en ACR20­score (20%
verbetering in ziekteactiviteit refererend naar de criteria
van het American College of Rheumatology) ten opzichte
van placebo (22, 23).
Daarentegen bleek secukinumab, een ander humaan mono­
klonaal anti­IL­17­antilichaam, ineffectief voor RA aan­
gezien het primaire eindpunt (ACR20­respons) niet werd
gehaald (24). Aangezien er wel een duidelijke trend tot
effect was, werd ondertussen verder onderzoek onder­
nomen. Daarnaast wordt ook de effectiviteit van een IL­
17­receptorantilichaam (AMG827) onderzocht (25). Usteki­
numab, een monoklonaal anti­IL12/IL23­antilichaam dat
zijn effectiviteit reeds heeft bewezen bij psoriasis, wordt
momenteel ook onderzocht bij patiënten met RA (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01645280).
Een andere IL­12/IL­23­inhibitor, apilimodmesylaat, bleek
niet in staat te zijn tot significante klinische verbetering
(26).
Voorlopig blijft het dan ook onduidelijk of targeting van
IL­23/IL­17 een valabele alternatieve behandeling zal
worden voor RA.
B-CELGERICHTE THERAPIEËN
Uit klinische studies en het intussen wereldwijde gebruik
blijkt rituximab, een chimeer monoklonaal anti­CD20­
antilichaam, een effectieve behandeling voor RA te zijn
(13, 27). Het CD20­antigen wordt enkel door B­cellen in
de pre­B­cel en de plasmacytoïde immunoblaststadia tot
expressie gebracht, en targeting leidt tot B­celdood.
Ocrelizumab is een gehumanizeerd monoklonaal anti­
CD20­antilichaam, dat een goede klinische doeltreffend­
heid getoond heeft bij de behandeling van RA, maar dat
naar aanleiding van ernstige infectieuze complicaties toch
niet verder onderzocht wordt (28­30).
Ofatumumab is ook een humaan monoklonaal anti­
lichaam, maar dit bindt op een verschillend epitoop dan
rituximab en ocrelizumab, en zou hierdoor een hogere
efficiëntie van B­celdoding hebben (31, 32). Na initiële
goede resultaten bij biological naïve RA­patiënten zijn
de fase III­studies nog lopende (33) (ClinicalTrials.gov
Identifier:NCT00603525).
19
20
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Recentelijk worden ook geneesmiddelen bestudeerd die
betrokken zijn bij latere stadia van B­celontwikkeling. Zo
wordt het monoklonale anti­B­lymfocytstimulator (BlyS)­
antilichaam, belimumab, dat reeds werd goedgekeurd voor
behandeling van systemische lupus, momenteel bestudeerd
voor behandeling van RA (34).
Atacicept is een volledig humaan recombinant fusiepro­
teïne dat a proliferation-inducing ligand (APRIL) en BLyS
inhibeert. De huidige beschikbare klinische studies wijzen
voorlopig op tegenstrijdige resultaten (35, 36).
Ten slotte zijn ook de resultaten van de klinische studies
met tabalumab, een humaan monoklonaal antilichaam dat
de B­cel­activerende factor (BAFF) neutraliseert, nog niet
conclusief (37, 38).
THERAPIEËN GERICHT TEGEN CYTOKINES
EN CHEMOKINES
Naast geneesmiddelen gericht tegen T­ en B­lymfocyten,
worden ook geneesmiddelen gericht tegen pro-inflamma­
toire cytokines ontwikkeld en bestudeerd.
Het monoklonale anti­IL­6­receptorantilichaam tocilizu­
mab werd door zijn goede effectiviteit reeds erkend voor
behandeling van RA na falen van klassieke DMARD’s (39).
Daarnaast worden momenteel sarilumab (humaan anti­
IL-6-receptor α), olokizumab (anti-IL-6) en sirukumab
(anti­IL­6) aan een klinische studie onderworpen (40­42).
In tegenstelling tot het succes van IL­6­blokkade, blijkt IL­
1­blokkade met anakinra minder effectief voor de behan­
deling van RA (43, 44). In België werd daar dan ook geen
licentie voor verleend. Een humaan monoklonaal anti­IL­
1-beta-antilichaam met langer halfleven, canakinumab,
wordt wel nog bestudeerd (45, 46).
Bovendien werd ook een geneesmiddel gericht tegen IL­
15, een pro-inflammatoir cytokine en een T-celgroeifactor
bestudeerd, maar de klinische studies werden stopgezet
wegens tegenvallende resultaten (47).
Bij inflammatoire ziekten zoals RA spelen ook chemokines
een belangrijke rol, net zoals bij het aantrekken van ver­
schillende celtypes naar de betrokken gewrichten en organen.
In dat geval behoort ook de ontwikkeling van geneesmid­
delen die gericht zijn tegen chemokines en hun receptoren
tot de nieuwe strategieën. Blokkade van CCR2 of het ligand
CCL2, en van CCR5 en zijn liganden leidde echter niet tot
een significante verbetering van de symptomen van RA,
hoewel deze allemaal abundant aanwezig bleken te zijn in
het synovium van RA­patiënten (48­50). De onverwacht
negatieve en tegenstrijdige resultaten kunnen enigszins
verklaard worden door de redundantie tussen chemokines
en hun receptoren. Daarentegen blijven CCR1­antagonis­
ten en antilichamen bestudeerd, met bemoedigende resul­
taten, zoals een significante ACR20-respons ten opzichte
van placebo (51, 52).
SMALL MOLECULE-INHIBITOREN
Een totaal nieuwe aanpak bij de behandeling van inflam­
matoire ziekten, is de ontwikkeling van inhibitoren van
molecules die deel uitmaken van intracellulaire signaal­
transductiewegen, de zogenaamde ‘small molecule­
inhibitoren’. Een interessant aspect bij deze geneesmid­
delen is dat zij oraal kunnen toegediend worden, dit in
tegenstelling tot alle voorgaande geneesmiddelen die voor
intraveneuze of subcutane toediening bedoeld zijn.
De binding van verschillende cytokines, waaronder IL­1,
IL­6,… aan hun receptor leidt tot activering van janus­
kinases (JAK’s), die op hun beurt signal transducer and
activator of transcription (STAT) activeren. Dit leidt dan
tot gentranscriptie (53). Bij de mens bestaan vier JAK­types
(Jak1, Jak2, Jak3, en Tyk2). Na het aantonen van de efficiën­
tie ervan in klinische studies werd de eerste orale pan­JAK­
inhibitor tofacitinib (CP­690,550) in 2012 goedgekeurd
door de FDA voor de behandeling van RA­patiënten, na
falen van methotrexaat (54). Tofacitinib in monotherapie
bleek even efficiënt te zijn als adalimumab in monotherapie
(55). Bovendien blijken ook selectievere JAK1/2­inhibitors
baricitinib en ruxolitinib efficiënt te zijn (56, 57). De meest
frequent gerapporteerde bijwerkingen van JAK­inhibitors
zijn infecties, verhoging van LDL en HDL, transaminasen
en creatinine, en het dalen van het aantal neutrofielen.
Sommige van deze bijwerkingen worden vooral aan JAK2­
inhibitie toegeschreven, zodat nu nog selectievere JAK­
inhibitoren ontwikkeld worden: de JAK1­selectieve inhibi­
tor GLPG0634 en de JAK3­inhibitor VX­509 (58, 59).
De inhibitoren van spleentyrosinekinase (Syk), die betrok­
ken zijn bij de signaaltransmissie in B­cellen, zijn eveneens
in ontwikkeling. Fostamatinib (R788) is een oraal prepa­
raat dat een significant hogere ACR20-respons gaf ten op­
zichte van placebo bij RA­patiënten (60). De tweede studie
die werd uitgevoerd bij een inadequate respons op biologicals, haalde echter dit eindpunt niet (61). Ondertussen
werden reeds meer studies hieromtrent opgestart.
Een derde klasse van small molecule­inhibitoren zijn de
inhibitoren van fosfodiësterase type 4 (PDE4). Inhibitie
van PDE4 leidt tot accumulatie van cAMP, waardoor onder
andere de transcriptie van pro­inflammatoire cyto­
kines wordt geïnhibeerd. Apremilast is een orale PDE4­
inhibitor, waarvan de efficiëntie bij de behandeling van RA
momenteel wordt onderzocht (ClinicalTrials.gov Identifier
NCT01250548).
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
De mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway
is ook een signalisatieweg die geactiveerd wordt in een
context van inflammatie, en onder meer signalen van
TNF doorgeeft (62). De efficiëntie van twee verschillende
MAPK­p38­inhibitoren wordt momenteel bestudeerd bij
RA­patiënten (63, 64).
DISCUSSIE EN CONCLUSIE
De behandeling van RA heeft de voorbije tien jaar zonder
enige twijfel een ware revolutie ondergaan, van een ziekte
met beperkte therapeutische mogelijkheden tot een belang­
rijk immunologisch onderzoeksveld. Ondanks al deze
jaren van intensief onderzoek, blijft de pathogenese van RA
echter nog steeds onvoldoende begrepen. Het blijft moeilijk
te voorspellen en te verklaren waarom bepaalde therapeu­
tische strategieën succesvol zijn terwijl andere falen. Zo
voorspelt de in­vitroactiviteit van een geneesmiddel niet
noodzakelijk de in­vivo­effectiviteit, en voorspellen dier­
modellen niet altijd de biologische effecten, de klinische
efficiëntie of de bijwerkingen die van toepassing zijn op de
mens. Dit wordt onder meer geïllustreerd door de negatieve
resultaten van chemokine­inhibitoren in klinische studies,
ondanks hun therapeutisch effect op diermodellen.
TNF­blokkers zijn sinds hun introductie ruim tien jaar
geleden de biological van eerste keuze voor veel reumato­
logen. Het werd echter duidelijk dat nog steeds een sub­
stantieel aantal patiënten niet of onvoldoende reageert op
deze therapieën. Dankzij intensief onderzoek zijn andere
biologische agentia met een vergelijkbare effectiviteit
ontwikkeld, die gericht zijn tegen IL­6, tegen B­cellen,
Referenties
1. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001;358(9285):903-11.
2. Nell VP, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy
with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2004;43(7):906-14.
3. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, et al. Intensive treatment with
methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted
Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann
Rheum Dis 2007;66(11):1443-9.
4. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined stepdown prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early
rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350(9074):309-18.
5. Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for
rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial.
Lancet 2004;364(9430):263-9.
6. Finckh A, Liang MH, van Herckenrode CM, et al. Long-term impact of early treatment
on radiographic progression in rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Arthritis Rheum
2006;55(6):864-72.
7. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor
alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving
concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet
1999;354(9194):1932-9.
8. Weinblatt ME, Bathon JM, Kremer JM, et al. Safety and efficacy of etanercept beyond 10
years of therapy in North American patients with early and longstanding rheumatoid
arthritis. Arthritis Care Res 2011;63(3):373-82.
of tegen de costimulatoire signalen bij de interactie tus­
sen T­cellen en antigen­presenterende cellen. Er worden
nog steeds nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld, waarvan
sommige reeds veelbelovende resultaten opleverden in
klinische studies. Dit is in het bijzonder het geval voor de
JAK­inhibitoren, een nieuwe klasse van orale geneesmid­
delen, die de behandelingsstrategie kunnen veranderen
– althans voor een subgroep van patiënten. Daarentegen
blijft het onduidelijk of stoffen gericht tegen IL­23/IL­17 of
tegen chemokines valabele alternatieven zullen opleveren.
Het veiligheidsprofiel van TNF-blokkers is na ruim 15
jaar goed gedefinieerd, en uit nationale registers komen
geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen naar voren. De
potentiële bijwerkingen van de JAK­inhibitoren blijken in
eerste instantie ook controleerbaar te zijn, maar langdu­
rige blokkade van intracellulaire signalisatiewegen kan tot
laattijdige bijwerkingen leiden door compensatiemecha­
nismen en redundantie. Nauwgezette opvolging van indivi­
duele patiënten door artsen die getraind zijn in het gebruik
van biologische producten zal meer en meer noodzakelijk
blijken. Na het falen van een TNF­blokker is er voldoende
evidentie dat een tweede anti­TNF een valabele optie kan
zijn. Na het falen van meerdere TNF­blokkers lijkt het aan­
gewezen om naar een ander werkingsmechanisme over te
schakelen, maar er is momenteel weinig bewijs dat ons kan
sturen bij deze keuze. Op dit moment beschikken we na­
melijk niet over biomarkers of patiëntenkarakteristieken
die voor of tegen een bepaald product pleiten. Karakteris­
tieken zoals reumafactorpositiviteit of hoge inflammatoire
parameters kunnen hierbij een rol spelen. De komende
jaren zal het een uitdaging zijn om voor elke patiënt de
meest optimale therapie te kiezen.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Long term efficacy and safety of adalimumab
plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study.
Ann Rheum Dis 2006;65(6):753-9.
Keystone EC, Combe B, Smolen J, et al. Sustained efficacy of certolizumab pegol added to
methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 2-year results from the RAPID 1
trial. Rheumatology (Oxford) 2012;51(9):1628-38.
Keystone E, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab in patients with active
rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD
study. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1129-35
Aaltonen KJ, Virkki LM, Malmivaara A, et al. Systematic review and meta-analysis of the
efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis.
PloS one 2012;7(1):e30275.
Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to
anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four
weeks. Arthritis Rheum 2006;54(9):2793-806.
Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves
treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour
necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebocontrolled trial. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23.
Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to
tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353(11):1114-23.
Moreland LW, Pratt PW, Mayes MD, et al. Double-blind, placebo-controlled multicenter
trial using chimeric monoclonal anti-Cd4 antibody, Cm-T412, in rheumatoid-arthritis
patients receiving concomitant methotrexate. Arthritis Rheum 1995;38(11):1581-8.
21
22
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
17. Wendling D, Racadot E, Wijdenes J, et al. A randomized, double blind, placebo controlled
multicenter trial of murine anti-CD4 monoclonal antibody therapy in rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1998;25(8):1457-61.
18. van der Lubbe PA, Dijkmans BA, Markusse HM, et al. A randomized, double-blind,
placebo-controlled study of CD4 monoclonal antibody therapy in early rheumatoid
arthritis. Arthritis and rheumatism 1995;38(8):1097-106.
19. Weinblatt ME, Maddison PJ, Bulpitt KJ, et al. CAMPATH-1H, a humanized monoclonal
antibody, in refractory rheumatoid arthritis. An intravenous dose-escalation study.
Arthritis Rheum 1995;38(11):1589-94.
20. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, et al. Abatacept inhibits progression of structural
damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial.
Ann Rheum Dis 2008;67(8):1084-9.
21. Melis L, Vandooren B, Kruithof E, et al. Systemic levels of IL-23 are strongly associated
with disease activity in rheumatoid arthritis but not spondyloarthritis. Ann Rheum Dis
2010;69(3):618-23.
22. Genovese MC, Van den Bosch F, Roberson SA, et al. LY2439821, a humanized antiinterleukin-17 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid
arthritis: A phase I randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept
study. Arthritis Rheum 2010;62(4):929-39.
23. Genovese MC, Greenwald MW, Cho CS, et al. A phase 2 study of multiple subcutaneous
doses of LY2439821, an anti-IL-17 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid
arthritis in two populations: Naive to biologic therapy or inadequate responders to tumor
necrosis factor alpha inhibitors. Arthritis Rheum 2011;63(10):S1017.
24. Genovese MC, Durez P, Richards HB, et al. Efficacy and safety of secukinumab in patients
with rheumatoid arthritis: a phase II, dose-finding, double-blind, randomised, placebo
controlled study. Ann Rheum Dis 2013;72(6):863-9.
25. AMG 827 in Rheumatoid Arthritis Subjects With Inadequate Response to Methotrexate.
Available at ClinicalTrials.gov (last accessed 19 January 2013).
26. Krausz S, Boumans MJ, Gerlag DM, et al. Brief report: a phase IIa, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of apilimod mesylate, an interleukin-12/interleukin-23
inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(6):1750-5.
27. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of
rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment:
results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial.
Arthritis Rheum 2006;54(5):1390-400.
28. Tak PP, Mease PJ, Genovese MC, et al. Safety and efficacy of ocrelizumab in patients with
rheumatoid arthritis and an inadequate response to at least one tumor necrosis factor
inhibitor: results of a forty-eight-week randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallel-group phase III trial. Arthritis Rheum 2012;64(2):360-70.
29. Stohl W, Gomez-Reino J, Olech E, et al. Safety and efficacy of ocrelizumab in combination
with methotrexate in MTX-naive subjects with rheumatoid arthritis: the phase III FILM
trial. Ann Rheum Dis 2012;71(8):1289-96.
30. Rigby W, Tony HP, Oelke K, et al. Safety and efficacy of ocrelizumab in patients with
rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a fortyeight-week randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III trial.
Arthritis Rheum 2012;64(2):350-9.
31. van Meerten T, Rozemuller H, Hol S, et al. HuMab-7D8, a monoclonal antibody directed
against the membrane-proximal small loop epitope of CD20 can effectively eliminate
CD20 low expressing tumor cells that resist rituximab-mediated lysis. Haematologica
2010;95(12):2063-71.
32. Teeling JL, Mackus WJ, Wiegman LJ, et al. The biological activity of human
CD20 monoclonal antibodies is linked to unique epitopes on CD20. J Immunol
2006;177(1):362-71.
33. Taylor PC, Quattrocchi E, Mallett S, et al. Ofatumumab, a fully human anti-CD20
monoclonal antibody, in biological-naive, rheumatoid arthritis patients with an
inadequate response to methotrexate: a randomised, double-blind, placebo-controlled
clinical trial. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2119-25.
34. A Safety and Efficacy Study of LymphoStat-B™ (Monoclonal Anti-BLyS Antibody) in
Subjects With Rheumatoid Arthritis (RA). Available at ClinicalTrials.gov (last accessed 19
January 2013).
35. Genovese MC, Kinnman N, de La Bourdonnaye G, et al. Atacicept in patients with
rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor antagonist
therapy: results of a phase II, randomized, placebo-controlled, dose-finding trial.
Arthritis Rheum 2011;63(7):1793-803.
36. van Vollenhoven RF, Kinnman N, Vincent E, et al. Atacicept in patients with rheumatoid
arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a phase II, randomized,
placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2011;63(7):1782-92.
37. Genovese MC, Bojin S, Biagini IM, et al. Tabalumab in rheumatoid arthritis patients
with an inadequate response to methotrexate and naive to biologic therapy: a phase II,
randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2013;65(4):880-9.
38. Genovese MC, Fleischmann RM, Greenwald M, et al. Tabalumab, an anti-BAFF
monoclonal antibody, in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate
response to TNF inhibitors. Ann Rheum Dis 2013;72(9):1461-8.
39. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical
trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with
rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum
2006;54(9):2817-29.
40. Huizinga TW, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, et al. Sarilumab for the treatment of
moderate-to-severe rheumatoid arthritis: results of a phase 2, randomized, doubleblind, placebo-controlled, international study. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):60.
41. Hsu B, Sheng S, Weinblatt ME, et al. Results from a 2-part, proof-of-concept, doseranging, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of sirukumab,
a human anti-IL-6 monoclonal antibody, in patients with active rheumatoid arthritis
despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):188.
42. A Study of CNTO 136 (Sirukumab), a Human Anti-IL-6 Monoclonal Antibody, Administered
Subcutaneously, in Patients With Active Rheumatoid Arthritis Despite Anti-TNF-Alpha
Therapy (SIRROUND). Available at ClinicalTrials.gov (last accessed 19 January 2013).
43. Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra,
a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with
methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46(3):614-24.
44. Nuki G, Bresnihan B, Bear MB, et al. Long-term safety and maintenance of clinical
improvement following treatment with anakinra (recombinant human interleukin-1
receptor antagonist) in patients with rheumatoid arthritis: extension phase of a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46(11):2838-46.
45. Alten R, Gomez-Reino J, Durez P, et al. Efficacy and safety of the human anti-IL-1beta
monoclonal antibody canakinumab in rheumatoid arthritis: results of a 12-week, Phase
II, dose-finding study. BMC Musculoskelet Disord 2011;12:153.
46. Safety and Efficacy of Intravenous ACZ885 and Oral Methotrexate Therapy in Patients With
Early Rheumatoid Arthritis. Available at ClinicalTrials.gov (last accessed 19 January 2013).
47. Baslund B, Tvede N, Danneskiold-Samsoe B, et al. Targeting interleukin-15 in patients
with rheumatoid arthritis: a proof-of-concept study. Arthritis Rheum 2005;52(9):2686-92.
48. Vergunst CE, Gerlag DM, Lopatinskaya L, et al. Modulation of CCR2 in rheumatoid
arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum
2008;58(7):1931-9.
49. Fleishaker DL, Garcia Meijide JA, Petrov A, et al. Maraviroc, a chemokine receptor-5
antagonist, fails to demonstrate efficacy in the treatment of patients with rheumatoid
arthritis in a randomized, double-blind placebo-controlled trial. Arthritis Res Ther
2012;14(1):R11.
50. van Kuijk AW, Vergunst CE, Gerlag DM, et al. CCR5 blockade in rheumatoid arthritis:
a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Rheum Dis
2010;69(11):2013-6.
51. Tak PP, Balanescu A, Tseluyko V, et al. Chemokine receptor CCR1 antagonist CCX354-C
treatment for rheumatoid arthritis: CARAT-2, a randomised, placebo controlled clinical
trial. Ann Rheum Dis 2013;72(3):337-44.
52. Haringman JJ, Kraan MC, Smeets TJ, et al. Chemokine blockade and chronic
inflammatory disease: proof of concept in patients with rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 2003;62(8):715-21.
53. O’Shea J J. Targeting the Jak/STAT pathway for immunosuppression. Ann Rheum Dis
2004;63 Suppl 2:ii67-ii71.
54. Traynor K. FDA approves tofacitinib for rheumatoid arthritis. Am J Health Syst Pharm
2012;69(24):2120.
55. Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral
JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo
in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to diseasemodifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 2012;64(3):617-29.
56. Keystone E, Taylor P, Genovese M, et al. 12-Week results of a phase 2B dose-ranging
study of LY3009104 (INCB028050), an oral JAK1/JAK2 inhibitor, in combination
with traditional DMARDS in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2012;71(Suppl3):152.
57. Williams W, Scherle P, Shi J, et al. A Randomized placebo-controlled study of
INCB018424, a selective janus kinase 1 & 2 (JAK1 & 2) inhibitor in rheumatoid arthritis
(RA). Arthritis Rheum 2008;58(9):S431.
58. Vanhoutte F, Mazur M, Van der Aa A, et al. Selective JAK1 inhibition in the treatment
of rheumatoid arthritis: Proof of concept with GLPG0634. Arthritis Rheum
2012;64(10):S1051-S.
59. Fleischmann R, Spencer-Green GT, Fan F, et al. Dose ranging study of VX-509, An oral
selective JAK3 inhibitor, as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis
(RA). Arthritis Rheum 2011;63(12):4042.
60. Weinblatt ME, Kavanaugh A, Burgos-Vargas R, et al. Treatment of rheumatoid arthritis
with a Syk kinase inhibitor: a twelve-week, randomized, placebo-controlled trial.
Arthritis Rheum 2008;58(11):3309-18.
61. Genovese MC, Kavanaugh A, Weinblatt ME, et al. An oral Syk kinase inhibitor in the
treatment of rheumatoid arthritis: a three-month randomized, placebo-controlled,
phase II study in patients with active rheumatoid arthritis that did not respond to
biologic agents. Arthritis Rheum 2011;63(2):337-45.
62. Kyriakis JM, Avruch J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction
pathways activated by stress and inflammation. Physiol Rev 2001;81(2):807-69.
63. Multiple Ascending Dose Study of BMS-582949 in Patients With Stable Rheumatoid
Arthritis on the Methotrexate Background. Available at ClinicalTrials.gov (last accessed
19 January 2013).
64. A Study To Evaluate The Safety And Pharmacokinetic Profile Of A P38 Inhibitor (PH797804) In Subjects With Rheumatoid Arthritis Who Are Also Taking Methotrexate.
Available at ClinicalTrials.gov (last accessed 19 January 2013).
BEELDEN EN BEWEGING
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
EEN BEENDERIG UITSTEEKSEL
AAN DE HUMERUS
Charlotte Vanhoenacker1, Jan M.L. Bosmans2, Filip Vanhoenacker2,3,4
1. Student Geneeskunde, KU Leuven;
2. Radiologie, UZ Gent, UG;
3. Radiologie, AZ Sint-Maarten, Duffel-Mechelen;
4. Radiologie, UZ Antwerpen, UA
Een processus supracondylaris is een relatief zeldzaam beenderig uitsteeksel aan
de ventromediale zijde van de humerus. Meestal gaat het om een toevallige vondst tijdens
een standaardradiografisch onderzoek. In zeldzame gevallen is het letsel ook de oorzaak
van een zenuw- of bloedvatcompressie. Door de toename van het gebruik van echografie als
eerstelijnsonderzoek ter evaluatie van oppervlakkige wekedelen- of peesletsels wordt dit
uitsteeksel vaak eerst bij echografisch onderzoek ontdekt. Echografie heeft als bijkomend
voordeel dat eventuele vaat- of zenuwcompressie meteen uitgesloten of bevestigd kan
worden.
KLINISCHE GESCHIEDENIS
Een 60­jarige man presenteert zich met een zwelling in de
elleboogplooi. Echografisch onderzoek toont een klein sub­
cutaan lipoom (Figuur 1). Verdere echografische inspectie
van de ventrale zijde van de humerus toont een kleine
uitwas op de humerus (Figuur 2). Standaardradiografie
bevestigt een beenderig uitsteeksel aan de ventromediale
zijde van het bot (Figuur 3). Het echografisch onderzoek
wijst uit dat de nervus medianus en de arteria brachialis
niet ingeklemd zijn (Figuur 2). Deze bevinding komt over­
een met de afwezigheid van klinische tekens van neuro­
gene of vasculaire compressie.
OR0903N
DIAGNOSE
De beenderige uitwas aan de distale humerus komt zowel
echografisch als standaardradiografisch overeen met een
processus supracondylaris, die vanwege de afwezig­
heid van een neurovasculair conflict eveneens geen behan­
deling vereist. Ook het lipoom wordt klinisch opgevolgd en
biedt geen verdere problemen.
BESPREKING
Een processus supracondylaris is een beenderig uitsteek­
sel aan de ventromediale zijde van de distale humerus, die
zich 4 tot 8 cm boven de mediale epicondylus bevindt (1).
De prevalentie wordt geschat tussen 0,1 en 2,7%, afhan­
kelijk van de onderzochte populatie (2, 3). Een processus supracondylaris wordt meestal geassocieerd met een
ligament dat loopt van de apex van het letsel tot aan de
epicondylus medialis van de humerus: het ligament van
Struthers. Het uitsteeksel is een atavistische rest die wordt
teruggevonden bij vele zoogdieren, zoals katten en apen,
maar zelden bij de Homo sapiens (4). Het ligament van
Struthers is een evolutionair overblijfsel van de pees van
de musculus latissimo-condyloïdeus, een rudimentaire
spier die bij klimdieren op het uitsteeksel insereert (5).
KLINISCHE BEVINDINGEN
Zoals eerder aangehaald, wordt een processus supracondylaris meestal ontdekt bij een asymptomatische patiënt als
incidentele bevinding bij een radiologisch standaardonder­
zoek. Soms klaagt de patiënt van pijn, paresthesieën en
neuralgieën, en laattijdig kan zelfs spieratrofie optreden.
23
24
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 1: Echografie van de linkerelleboog. Lengtedoorsnede. Kleine
spoelvormige hypo-echogene structuur in het subcutaan vetweefsel
aangegeven tussen markers A en B: echografisch beeld van een
onderhuids lipoom.
Figuur 3: Standaardopname van de linkerelleboog. Zijdelingse
opname. De processus supracondylaris is zichtbaar als een
beenderig uitsteeksel aan de ventrale humerusschaft (rode pijl).
Figuur 2: Echografie van de linkerelleboog.
Figuur 2a: Dwarse doorsnede ter hoogte van de distale humerus.
Corticale reflectielijn veroorzaakt door het oppervlak van de
processus supracondylaris (rode pijl). Struthers’ ligament
(pijlpunten). Nervus medianus (N) en arteria brachialis (A). Corticale
reflectielijn van de humerus (witte pijlen).
Figuur 2b: Lengtedoorsnede ter hoogte van de distale bovenarm.
De processus supracondylaris is zichtbaar als een witte reflectielijn
met retroakoestische schaduw (rode pijl). De cortex van de
humerusschaft is aangeduid met pijlpunten. Het ligament van
Struthers hecht vast op de apex van de processus supracondylaris
en verloopt naar distaal (dikke witte pijlen).
Figuur 2c: De lengtedoorsnede aan de mediale zijde van de
bovenarm (rode pijl) toont een nauwe relatie van de processus
supracondylaris met de nervus medianus (aangeduid met markers
A en B). Het kaliber van het proximaal segment (A) is ongewijzigd in
vergelijking met het kaliber van het distaal segment (B).
Zelden is er ook claudicatio in de voorarm. Deze sympto­
men kunnen worden verklaard door de compressie van de
nervus medianus en/of de arteria brachialis in een osteo­
fibreuze tunnel die gevormd wordt door de processus supracondylaris, het ligament van Struthers en de mediale
zijde van de distale humerus (Figuur 4). Varianten in het
verloop van de neurovasculaire bundel kunnen zelfs de
nervus of arteria ulnaris compromitteren (6).
BEELDVORMING
Slechts zelden is na een radiologisch standaardonderzoek
verdere beeldvorming noodzakelijk. Enkel wanneer de
patiënt klaagt van paresthesieën of doorbloedingsstoornis­
sen kan de processus supracondylaris als oorzaak van het
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
25
Figuur 4: Schematische weergave van de osteofibreuze tunnel
die gevormd wordt door de processus supracondylaris,
Struthers’ ligament (aangeduid in paars) en de mediale zijde
van de distale humerus. Door deze tunnel lopen de nervus
medianus (aangeduid in geel) en de arteria brachialis
(aangeduid in rood).
klachtenpatroon aangeduid worden. In dit geval kan
een MRI­onderzoek worden uitgevoerd om de anato­
mie te ontrafelen en de gevolgen van zenuwcompres­
sie aan te tonen. Een echografisch onderzoek is echter
een veel goedkoper en eenvoudiger alternatief om ze­
nuwcompressie vast te stellen of uit te sluiten. Bij neu­
rologische compressie is de zenuw proximaal van de
plaats van compressie verdikt en hypo­echogeen (7).
Het doppleronderzoek kan bloedvatcompressie aan
het licht brengen door de analyse van het flowpatroon.
Voor de behandeling
van pijn en beperkte
bewegingsvrijheid bij
peesaandoeningen.
De behandeling wordt tweemaal met een wekelijkse
interval uitgevoerd.
OSTENIL® TENDON: 2 % hyaluronzuur en mannitol.
DIFFERENTIEELDIAGNOSE
Het is belangrijk een processus supracondylaris te
onderscheiden van een osteochondroma (cartilagineuze
exostose). Een osteochondroma wijst typisch met
zijn apex weg van het gewricht, terwijl een processus
supracondylaris met zijn apex naar het gewricht toe
wijst (1).
CONCLUSIE
Een processus supracondylaris is een zeldzame
atavistische rest aan de ventromediale zijde van de
humerus. Vaak gaat het om een incidentele bevinding
op radiografische standaardopnames. Bij symptoma­
tische patiënten is echografie een snel en goedkoop
onderzoek om compressie met de neurovasculaire
bundel te bevestigen of uit te sluiten.
OSTENIL® TENDON is een medisch hulpmiddel. OSTENIL® TENDON is zonder
voorschrift verkrijgbaar in de apotheek: CNK-Code: 2907-293.
Referenties op www.ortho-rheumato.be
Fabrikant:
TRB CHEMEDICA AG · Postbus 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland
[email protected] · www.trbchemedica.be
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
ORTHO
26
HET ANTEROLATERAAL LIGAMENT
VAN DE KNIE
Johan Bellemans1, Steven Claes2
1. Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk
2. Dienst Orthopedie, AZ Herentals
De afgelopen weken berichtte de internationale pers over de ontdekking van een
nieuw ligament in de knie. Belgische chirurgen hebben een structuur gedefinieerd die een
belangrijke rol lijkt te spelen bij letsels van de voorste kruisband. The New York Times,
BBC, Le Figaro, Der Spiegel, USA Today en vele andere brengen het bericht in prime time.
De menselijke anatomie blijft anno 2014 velen van ons intrigeren.
THE STORY BEHIND…
OR0897N
Het lijkt vreemd dat anno 2014 nog een nieuwe anato­
mische structuur wordt herkend of gedefinieerd. Zeker in
de orthopedische of musculoskeletale anatomie lijkt alles
al wel eens beschreven en bekend te zijn. Niets is ech­
ter minder waar. Het mediale patellofemorale ligament
(MPFL) werd bijvoorbeeld slechts in het begin van de jaren
90 als dusdanig herkend, en het herkennen van het belang
van de glenohumerale ligamenten bij schouderinstabiliteit
dateert pas van de jaren 70. Beide waren het resultaat van
de zoektocht van orthopedisch chirurgen teneinde de pro­
blematiek rond respectievelijk patellaire en glenohumerale
instabiliteit beter te kunnen begrijpen.
Op dezelfde manier leidden een aantal klinische vaststel­
lingen tot de zoektocht naar het anterolateraal ligament
van de knie.
Een belangrijk probleem bij ruptuur van de voorste kruis­
band is namelijk het ontstaan van zogenaamde ‘rotatio­
nele’ instabiliteit, waarbij de rotatie van de tibia ten op­
zichte van het femur excessief wordt en aanleiding geeft
tot een doorzakking. Dit vormt vooral een probleem bij
steunname op het gekwetste been in combinatie met een
tibiofemorale rotatie, hetgeen men in de sport de ‘pivot­
beweging’ noemt. Vooral inwendige rotatie van de tibia ten
opzichte van het femur is daarbij een probleem dat exces­
sief wordt bij vele patiënten met een scheur in de voorste
kruisband (VKB).
Ondanks het feit dat dit fenomeen welbekend is, zijn er
twee belangrijke bedenkingen te formuleren. Ten eerste is
het zo dat niet alle VKB­patiënten een dergelijke rotatoire
pivotinstabiliteit ontwikkelen. De meesten wel, sommigen
echter niet. Dat is vreemd, want allen hebben ze ogen­
schijnlijk hetzelfde letsel, namelijk een geïsoleerde VKB­
scheur.
Ten tweede, het lijkt onlogisch vanuit biomechanisch pers­
pectief dat de VKB een belangrijke rol zou spelen in de
controle van de rotatoire stabiliteit van de knie. De voorste
kruisband ligt namelijk centraal in de knie en verbindt dus
centraal de tibia met het femur, hetgeen logisch en efficiënt
is voor de controle van anteroposterieure (schuif)stabili­
teit, maar zeer onlogisch en inefficiënt is voor de controle
van tibiofemorale rotatie (Figuur 1). Het lijkt dus vanuit
Figuur 1: De voorste kruisband (VKB) als centrale structuur (blauw) is
vanuit biomechanisch standpunt een weinig geschikte beschermer
tegen rotatie. Een excentrische structuur zoals het anterolateraal
ligament (ALL) (oranje) is effectiever.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 2: Het anterolateraal ligament (ALL) bevindt zich in laag 3 van Seebacher.
Laag 1
Patella
Laag 2
Laag 3
MCL
ACL
ALL
MM
ITB
PT
LCL
LM
PCL
PN
LIGA
Figuur 3: Lateraal zicht op de rechterknie met het ALL in situ.
biomechanisch perspectief veel logischer dat een perifere,
lateraal gelokaliseerde structuur een veel efficiëntere bescherming tegen rotatie zou kunnen bieden. Een dergelijke
structuur is (was) echter tot dusver onbekend of alleszins
onherkend. Reden te meer dus om ernaar op zoek te gaan.
Bovendien was er nog een derde element: het viel op dat
de eerste uren na een voorstekruisbandruptuur een groot
aantal patiënten zeer fokale drukpijn vertonen in de buurt
van de anterolaterale menisco­ en tibiocapsulaire regio.
Er werd altijd gedacht dat deze drukpijn veroorzaakt werd
door het posttraumatische contusionele botoedeem, maar
vandaag weten we dat dit botoedeem zich steeds posterola­
teraal in de tibia bevindt en dus helemaal niet op de plaats
van de focale pijn. Het is dus logisch dat men vermoedt dat
er zich ergens anterolateraal een structuur moet bevinden,
waar een bijkomende beschadiging optreedt concomitant
met de ruptuur van de voorste kruisband. Reden genoeg
om dit nader te bekijken in de dissectiezaal.
ANATOMIE
Het anterolateraal ligament (ALL) bevindt zich in laag 3
van Seebacher (Figuur 2) en is duidelijk te onderscheiden
van het anterolaterale kapsel en de overige anterolaterale
weke delen. Het verloop situeert zich van de laterale epi­
condyl naar de anterolaterale tibia (Figuur 3). De origo
op het femur is gelokaliseerd op de prominentie van de
laterale epicondyl en overspant de eigenlijke insertie van het
ALL
Popliteuspees
Figuur 4: Linkerknie met het ALL.
LCL
27
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Figuur 5: Schematische weergave van het ALL (rechterknie).
LFE
LFE
PT
GT
PFL
LCL
LCL
PT
ALL
PFL
ALL
GT
Figuur 6: Selectieve cutting van de anteromediale bundel (AMB) van de voorste kruisband, posterolaterale bundel (PLB) van de voorste kruisband
en het anterolateraal ligament (ALL) in vergelijking met de intacte knie.
AMB
AMB + PLB + ALL
intacte knie
AMB + PLB
30,00
25,00
Interne tibiale rotatie
28
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
0°
30°
lateraal collateraal ligament (LCL), ietwat proximaal en
posterieur van de insertie van de m. popliteus (Figuur 4).
De gemiddelde lengte ervan bedraagt ongeveer 40mm met
een tweetal millimeter anisometrie tussen flexie en exten­
sie. De gemiddelde breedte bedraagt femoraal 8mm, mid­
substance 7mm en tibiaal 11mm. De tibiale insertie bevindt
zich 6mm distaal van het proximale tibiale kraakbenige
oppervlak, en is bijna exact halverwege gelegen tussen de
het fibulaire styloïd (23mm) en het tuberkel van Gerdy
(21mm).
Het ALL verloopt schuin van proximaal (femoraal) poste­
rieur naar distaal (tibiaal) anterieur, met andere woorden
parallel met de centraal gelegen voorste kruisband (Figuur
5). Het ALL vertoont een solide connectie met de laterale
meniscus zowel craniaal als caudaal via een respectievelijk
60°
90°
meniscofemorale en meniscotibiale verbinding. Ter hoogte
van de laterale meniscus zelf is het ALL afgescheiden van
het meniscale corpus door de laterale inferieure geniculate
arterie en vene.
Bij een correcte dissectie van het ALL is het cruciaal de
juiste preload aan te brengen in flexie door de tibia in
inwendige rotatie te brengen. Wanneer dit niet gebeurt,
verdwijnt de structurele afbakening. Dit is één van de
redenen waarom bij een conventionele dissectie zonder
preload het ligament erg moeilijk te vinden is voor een
niet­geoefende dissector. Zonder correcte prestress is
het ALL inderdaad erg moeilijk aflijnbaar in de amorfe
en complexe anterolaterale regio. Wanneer echter een
correcte tibiale rotationele prestress wordt opgelegd, is de
structuur nauwelijks te missen.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
BIOMECHANISCHE RELEVANTIE
Het aantonen van een nieuwe anatomische structuur is op
zich niet noodzakelijk erg belangwekkend. Dat wordt het
wel zodra de betrokken structuur functionele relevantie
wordt toebedacht. Voor ligamentaire structuren gebeurt
dit klassiek aan de hand van zogenaamde ‘selectieve
cutting’­experimenten, waarbij men via opeenvolgende
transsecties de relevantie van verschillende anatomische
structuren apart en consecutief evalueert en opmeet.
Onze verschillende selectieve cutting­experimenten van
het ALL toonden ondubbelzinnig een fundamentele rol
bij het controleren van de rotatoire stabiliteit van de knie,
zowel bij gewone rotatie als bij de pivot­beweging. Tege­
lijkertijd bleek de rol van de VKB hieromtrent zelf erg
beperkt. Geïsoleerde transsectie van de voorste kruisband
zorgde in al onze experimenten voor een zeer beperkte toe­
name van de rotationele laxiteit. Zodra echter tevens het
ALL werd doorgesneden, nam de rotatoire laxiteit echter
spectaculair toe (Figuur 6).
Omgekeerd nam bij geïsoleerde transsectie van het ALL de
rotatoire laxiteit steeds meer toe, terwijl additionele trans­
sectie van de voorste kruisband geen belangrijke verdere
toename in laxiteit tot gevolg had. Het belang van het ALL
tijdens de (co­)controle van rotatoire stabiliteit is daardoor
als fundamenteel te beschouwen.
KLINISCHE IMPLICATIES
De implicaties van deze bevindingen zijn meervoudig en
ze scheppen de mogelijkheid tot interpretatie van ver­
schillende tot op heden moeilijk verklaarbare bevindingen.
1. Sommige patiënten vertonen namelijk een belangrijke
rotationele instabiliteit na een VKB­ruptuur, andere
patiënten veel minder. Hoe kan dit als beide eenzelfde
letsel (VKB­ruptuur) hebben? Antwoord: omdat bij de
eerste groep het anterolateraal ligament waarschijnlijk
eveneens gescheurd is, bij de andere groep is het ALL
waarschijnlijk intact.
2. Een aantal patiënten hebben na hun VKB­scheur ini­
tieel last van focale anterolaterale pijn. Sommigen
hebben dit echter niet. Welke structuur is er dan wel
beschadigd bij diegenen die pijn voelen? Antwoord: het
ALL.
29
3. Sommige patiënten vertonen na hun VKB­ruptuur
weinig rotationele instabiliteit de eerste maanden
na het letsel, maar ontwikkelen wel belangrijke rota­
tionele laxiteit in de maanden en jaren nadien, zeker
wanneer de VKB niet hersteld werd. Hoe komt dat?
Antwoord: omdat het ALL als belangrijke costabilisa­
tor tegen rotationele laxiteit progressief faalt (uitrekt)
bij afwezigheid van de VKB, waardoor ten gevolge van
de progressieve ALL­decompensatie (stretch) er meer
en meer rotationele instabiliteit ontstaat.
4. Sommige patiënten blijven na een succesvolle VKB­
reconstructie toch rotationeel instabiel. Hoe kan dat
als de gescheurde VKB succesvol werd hersteld? Ant­
woord: omdat deze patiënten waarschijnlijk ook een
ALL­ruptuur hebben gehad, die onbehandeld bleef.
5. Sommige ongeopereerde VKB­patiënten doen het beter
met een puur conservatieve therapie dan anderen. Men
spreekt van ‘copers’ en ‘non-copers’. Waarom is dit
zo? Antwoord: mogelijk omdat de ene groep een intact
ALL heeft en de andere niet. Een intact ALL betekent
dat protectie van rotationele stabiliteit nog grotendeels
onaangetast is.
6. Waarom vertonen sommige patiënten met een VKB­
scheur een botfragment anterolateraal op RX, de zoge­
naamde segondfractuur? Antwoord: omdat de segond­
fractuur niets anders is dan een avulsie van het ALL.
Het ALL is inderdaad een dermate solide structuur dat
het in een aantal gevallen een afrukking ter hoogte van
zijn tibiale insertie kan vertonen.
Hoewel bovenstaande antwoorden logisch klinken, zijn
een aantal ervan voorlopig nog onvoldoende bewezen.
De correlatie tussen anatomie, biomechanica en klinische
consequenties vereist inderdaad een diepere klinische
validatie. Verschillende andere auteurs hebben in het ver­
leden reeds gealludeerd op de aanwezigheid van een extra­
articulair gelokaliseerde structuur, zij het minder in detail
en zonder explicitering van de fysiologische of biomecha­
nische relevantie.
In deze optiek biedt dit werk daartoe wel een fundamentele
basis.
Referenties
1. Claes S, Vereecke E, Maes M, et al. Anatomy of the anterolateral ligament of the knee.
Anatomy 2013;223:321-8.
2. Claes S, promotor: Bellemans J.The anterolateral ligament of the knee. Anatomy,
biomechanics, radiology and clinical implications (PhD thesis). KULeuven 2013;1-121.
Ortho-Rheumato ook op internet
www.ortho-rheumato.be
it.D
V
+
ium
Calc
.
d
/
t
e
K-tabl
1 Sli
CALCIUM +
VITAMINe D
WELKE SUPPLEMENTATIE VANDAAG?
Calcium is ongetwijfeld de hoeksteen van een goede
botstevigheid.
Bij gemenopauseerde vrouwen blijft de inname van
calcium via de voeding, ongeveer 600 à 700 mg, lager
dan de dagelijkse aanbevolen hoeveelheid, 1.200 mg.
De consumptie van de belangrijkste bron van calcium,
nl zuivelproducten, verhogen is geen simpele opgave
(hypercholesterolemie, lactose intolerantie...).
Het innemen van een Calcium-supplement is dus
meestal noodzakelijk.
DE VEILIGHEID
Er zijn aanwijzingen dat hoge dosissen calcium echter
voor een verhoging van het cardiovasculair risico kunnen
zorgen. (Pentti et al, Maturitas 2009; Bolland et al, BMJ, 2010, 2011; Li
et al, Heart, 2012). Het is dus opletten geblazen!
DE DOELTREFFENDHEID
Ook voor het bot zijn hoge dosissen niet beter. Een recente, zeer uitgebreide studie (opvolging van 61.000
vrouwen gedurende 19 jaar) heeft voor het eerst aangetoond dat de verhouding tussen calcium-inname en
botgezondheid niet lineair is. Daar waar een totale inname lager dan 750 mg per dag, duidelijk te laag is,
blijkt een totale calcium-inname van 1.100 à 1.200 mg
optimaal voor de botgezondheid terwijl een hogere
inname daarentegen geen bijkomend voordeel biedt,
wel integendeel. (Warensjö et al, BMJ, 2011).
New
G
OUDIN
RH
KE VE
+t,
a+
C
a
g
ra
500m + cit 3
t .D €
i
V
e
i
800 = 2 maanden = 12,90
UNIE
letten
60 tab
OP WEG NAAR EEN CONSENSUS
Vandaag zijn veel specialisten overtuigd dat het calciumtekort best aangevuld wordt via de voeding maar dan wel
gecombineerd met een supplement van 500 mg calcium.
(J.E. Manson, Harvard Medical School).
VITAMINE D, NIET ALLEEN VOOR
HET BOT ONMISBAAR !
Vitamine D bevordert ook de spierfunctie en vermindert signifikant het risico op vallen. (Bischoff-Ferrari et al, BMJ,
2009; Houston et al, Am Geriatr Soc, 2011; Sohl et al, Clin Endocrinol
Metab, 2013)
LAST BUT NOT LEAST: COMPLIANCE !
DOeLTReFFeNDHeID
CARDIOVASCULAIRe VeILIGHeID
ComplianCe
Alle studies die de therapietrouw voor calcium-supplementen bestudeerd hebben, komen tot dezelfde conclusie: slechts 1 vrouw op 2 blijft haar calcium voortnemen.
(Prince et al, Arch Intern Med, 2006; Sanfelix-Genovès et al, Drug Aging
2009; Diez et al, Menopause, 2012)
Continue ondersteuning van de motivatie en eenvoud van
de supplementatie (zonder smaak, zonder bereiding) zijn
uiterst belangrijke factoren om de compliance en de doeltreffendheid van calcium-supplementatie te vrijwaren.
ORTHO
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
CONSERVATIEVE MEDISCHE
BEHANDELING VAN
PEESAANDOENINGEN IN DE KNIE
Jean-François Kaux1, 2, Philippe Bauvir1, Jean-Louis Croisier1, 2, Nathalie Defawe1,
Nicolas Massart1, Mathieu Claeys1, Jean-Michel Crielaard1, 2, Bénédicte Forthomme1, 2
1. Dienst geneeskunde van het bewegingsapparaat & SPORTS2
(multidisciplinaire dienst – orthopedie – revalidatie – traumatologie – gezondheid – sport), CHU de Liège, ULg;
2. Afdeling Wetenschappen van de motoriek, ULg
Doorgaans wordt er een empirische pijnstillende ‘passieve’ behandeling gegeven
bij peesaandoeningen, maar die heeft geen invloed op de histologische structuur van de
pees. Excentrische revalidatie wil de theorie die stelt dat er progressief letsels kunnen
optreden als gevolg van onvoldoende resistentie van de pees die wordt blootgesteld aan
externe belasting, tegengaan.
‘Actieve’ behandelingen hebben vaak een gunstig klinisch effect op de symptomatologie.
Extracorporale schokgolven zijn een niet-invasieve behandeling die weinig complicaties
veroorzaakt. Die behandeling wordt ook met succes toegepast bij chronische peesaandoeningen die niet reageren op de klassieke conservatieve behandelingen.
Plaatjesrijk plasma (PRP) wordt verkregen door het centrifugeren van autoloog bloed met
als doel een sterkere plaatjesconcentratie te verkrijgen, afhankelijk van de gebruikte techniek. Experimenteel is bewezen dat PRP een gunstig effect heeft op het herstel van de
weefsels, maar er zijn nog maar weinig concrete klinische bewijzen voor het nut bij de
behandeling van chronische peesaandoeningen.
Tot slot bestaan er nog andere, nieuwe therapeutische opties zoals pleisters van nitraten
en infiltraties van polidocanol, hyaluronzuur en stamcellen.
OR0894N
INLEIDING
De pathofysiologie van peesaandoeningen is een multi­
factorieel proces, waarbij intrinsieke en extrinsieke facto­
ren meespelen, hetzij los van elkaar hetzij in combinatie
(1). Herhaalde mechanische belasting en/of een belasting
die de resistentie van de pees overschrijdt, zou geleidelijk
micro­ en macroscopische letsels kunnen veroorzaken. De
collageenvezels beginnen te ontaarden, wat leidt tot een
tendinopathie en wat op termijn zelfs kan evolueren naar
een partiële of volledige scheur van de pees (1). Die letsels
door overgebruik gaan gepaard met neovascularisatie en
de vorming van nieuwe zenuwvezels, wat chronische pijn
kan teweegbrengen. Een oude pees tot slot vertoont een
trager metabolisme, wordt almaar minder elastisch en is
steeds minder bestand tegen tractie (1).
Chronische pijn en recidieven van peesaandoeningen zijn
het gevolg van een gebrek aan consensus over de behan­
deling en de waarschijnlijke relatieve efficiëntie van de
klassieke behandelingen (1). Een andere oorzaak van reci­
dief van tendinopathie is het te vroeg belasten van de pees,
waardoor de peesstructuren zich niet kunnen aanpassen
aan de externe belasting.
31
32
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Tendinopathie is de frequentste microtraumatische aan­
doening van de knieën (1). We denken daarbij vooral aan
tendinopathie van de kniepees. De incidentie van knie­
peeslijden is bijzonder hoog bij volleyballers en basketbal­
lers (1). De conservatieve behandeling van kniepeesaan­
doeningen beoogt: 1) tijdens de acute fase (eerste 6 weken)
de belasting van de pees te verminderen en te pijn te ver­
lichten en 2) de structuur van de pees te verbeteren zodat
die beter bestand is tegen externe krachten (1).
‘PASSIEVE’ BEHANDELINGEN
De zogenaamde passieve, vooral pijnstillende behandelin­
gen hebben geen effect op de structuur van de pees (1). De
behandeling is doorgaans niet volledig bevredigend en er
blijft een hoog risico op recidief.
In een eerste fase moet de patiënt de sportactiviteiten
beperken tot beneden de pijndrempel. Strikte immobilise­
ring kan worden overwogen, maar kan de resistentie van
de pees nog verzwakken en kan een vroege degeneratie van
de pees in de hand werken (2).
recidieven volgens het principe van mechanotransductie
(omzetting van mechanische belasting in een cellulaire
respons) (6, 9). De parameters (het bereik van de beweging,
de snelheid en intensiteit van de contractie) kunnen het best
worden gecontroleerd met een isokinetische dynamometer.
Deze dynamometer is dan ook het referentie­instrument
om excentrische oefeningen te geven (11). Het gebruik van
een hellend vlak om de oefeningen uit te voeren kan een vlot
toegankelijk alternatief zijn (11, 12). Om te voorkomen dat
de behandeling zou mislukken, mag de patiënt tijdens de
behandeling niet of slechts licht sporten (13).
Uitrekkingen dienen om de pees progressief te belasten,
het bereik van het gewricht te verhogen en de elasticiteit
en het vermogen van de pees om schokken op te vangen
te verbeteren (14). Bovendien werd er aangetoond dat
excentrische revalidatie in combinatie met elongatie van
de quadriceps efficiënter is dan excentrische revalidatie
alleen (15).
AANVULLENDE BEHANDELINGEN
SCHOKGOLVEN
Cryotherapie heeft een tijdelijk pijnstillend effect. Er zijn
slechts weinig wetenschappelijke aanwijzingen van een
effect op de ontstekingsreactie (2).
Het nut van pijnstillende fysiotherapie (medicamenteuze
elektrolyse, ultrageluid, laser) werd voor zover ons bekend
nog niet bewezen (3, 4). Het kan nuttig zijn een knieband
of ­brace te dragen bij sportactiviteiten (5).
‘ACTIEVE’ BEHANDELINGEN
Actieve, revaliderende behandelingen gaan in tegen de
theorie die stelt dat de letsels worden veroorzaakt door
onvoldoende resistentie van de pees die wordt blootgesteld
aan externe belasting (6). Bij de revalidatie van een pees­
probleem gaat de voorkeur momenteel uit naar excen­
trische oefeningen (1, 7, 8). Het effect van een aangepaste
excentrische revalidatie op de architectuur van de pees en
de histologische aanpassing is nog niet volledig bekend
(9). De klinische resultaten van die behandeling zijn echter
vaak gunstig (1, 7, 8).
De behandeling beoogt de structuur van de pees te verbete­
ren zodat die beter beschermd wordt tegen microletsels als
gevolg van externe belasting (6, 9). De revalidatie omvat
elongatie van de spier­peeseenheid tegen weerstand, de
bewegingssnelheid en de intensiteit van de contractie. De
behandeling moet vaak herhaald worden. Er zijn minstens
20­30 sessies (3 per week) nodig om een optimaal effect
te verkrijgen (10). Via remodellering van de pees zal ex­
centrische revalidatie bijdragen tot het voorkomen van
Extracorporale schokgolven zijn een goede optie bij pees­
aandoeningen. De behandeling wordt soms als agressief
ervaren, maar is niet invasief en veroorzaakt weinig com­
plicaties (pijn bij de behandeling, hematoom, excoriatie
van de huid…) (1).
Er bestaan twee soorten schokgolven. Focale schokgolven
genereren een maximale zone van energie op afstand van
de ultrageluidsonde. Bij radiale schokgolven is de energie
maximaal op de plaats van het contact met de sonde. Beide
behandelingen bleken doeltreffend te zijn bij kniepeesaan­
doeningen (16, 17), zonder dat een verschil in efficiëntie
tussen beide kon worden aangetoond (18). Schokgolven
zouden nog beter kunnen werken in combinatie met excen­
trische revalidatie (1). Een recente studie heeft aangetoond
dat één enkele sessie met schokgolven de pijn bij knie­
peeslijden vermindert (19). Tijdens de behandeling mag
de patiënt niet of slechts licht sporten. Bij volleyballers die
competitiewedstrijden bleven spelen, werden immers geen
resultaten behaald met schokgolven (20).
Het is nog niet helemaal duidelijk hoe schokgolven werken.
Mogelijk werken ze aan de hand van drie mechanismen (1):
­ een pijnstillende werking op korte termijn volgens de
gate-control­theorie;
­ een biochemische werking op middellange termijn
door afgifte van lokale pijnstillers en een daling van de
concentratie van substance P;
­ een ‘traumatiserende’ mechanische werking die micro­
letsels in de pees en een lokale hypervascularisatie
teweegbrengt. Dat stimuleert de heling van de pees op
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
lange termijn en heeft invloed op de zenuwvezels zonder
myelineschede die pijn veroorzaken.
PLAATJESRIJK PLASMA
Plaatjes bevatten verschillende cytokines en groeifactoren
waardoor de angiogenese, de remodellering en de genezing
van de weefsels (bot, huid…) in gang kunnen worden gezet.
Plaatjesrijk plasma (PRP) wordt verkregen door het centri­
fugeren van autoloog bloed. Aangezien er geen internatio­
nale consensus is, bestaan er echter verschillende technie­
ken om PRP te verkrijgen, wat uitmondt in uiteenlopende
eindproducten. De gebruikte techniek bepaalt de plaatjes­
concentratie en of er al dan niet rode en witte bloedcellen
in het concentraat zitten (21). Leukocyten zouden zelfs een
nefast effect kunnen hebben op de heling via afgifte van
pro-inflammatoire factoren die de extracellulaire matrix
kunnen afbreken (22). Het concentraat mag geen rode
bloedcellen bevatten. Bij het lyseren van rode bloedcellen
komen er immers vrije radicalen vrij, die de weefselstruc­
turen kunnen beschadigen (22).
Experimenteel werd bewezen dat PRP een gunstig effect
heeft op het herstel van de weefsels (23), maar er zijn nog
maar weinig concrete klinische bewijzen voor het nut bij de
behandeling van chronische peesaandoeningen (24). Deze
behandeling is erg populair bij sporters. PRP staat niet
meer op de lijst van de dopingproducten van het World
Anti-doping Agency.
Verschillende klinische studies hebben aangetoond dat de
toediening van PRP in de kniepees de pijn op korte en lan­
gere termijn (tot 36 maanden) vermindert. Twee infiltra­
ties van PRP met een tussenpoos van twee weken blijken
efficiënter te zijn dan drie sessies van schokgolven na een
follow­up van een jaar (27). Er werd bovendien een verbe­
tering van de pijn vastgesteld drie maanden na de infiltra­
tie van PRP bij een chronische suprapatellaire insertieten­
dinopathie die niet reageerde op een andere conservatieve
behandeling. Van de patiënten kon 75% opnieuw gaan
sporten (28). De pijn en het functioneren verbeteren nog
over een periode van een jaar (29). Tot slot werd er geen
significant verschil vastgesteld tussen de patiënten die
één infiltratie van PRP gekregen hadden en de patiënten
die twee infiltraties met een tussenpoos van twee weken
toegediend kregen (30).
Na de infiltratie van PRP kan een progressieve excen­
trische revalidatie worden opgestart om de heling van de
pees te versnellen (22).
De nitraatpleisters, die klassiek worden gebruikt bij
angina pectoris, zouden de proliferatie van fibroblasten
en de synthese van extracellulaire matrix en van collageen
stimuleren (31). De resultaten van de klinische studies zijn
echter tegenstrijdig. Tijdens een recente studie werd na 24
weken geen verschil waargenomen tussen het aanbrengen
van nitraatpleisters en de behandeling met placebo (32).
Infiltraties van polidocanol, een scleroserend product,
hebben als doel de doorbloeding van de haarvaten te ver­
minderen (33). De vernietiging van de neovascularisatie en
de daarmee samenhangende nieuw gevormde zenuwvezels
zou de pijn verlichten. Bovendien kan die behandeling
gecombineerd worden met een excentrische revalidatie
(33). Volgens een recente studie verbeteren infiltraties van
polidocanol de pijn bij kniepeeslijden slechts gering (34).
Hyaluronzuur is een natuurlijke biologische stof. Intra­
articulair injecteren van hyaluronzuur zorgt voor gunstige
effecten bij artrose. Tijdens een eerste studie werd aange­
toond dat meerdere infiltraties van hyaluronzuur (twee
infiltraties met een tussenpoos van één week gemiddeld)
doeltreffend zijn bij kniepeesaandoeningen (35). Die resul­
taten moeten echter nog bevestigd worden.
Na infiltratie van multipotente stamcellen bij knie­
peeslijden zouden die zich onder invloed van lokale signa­
lisatie en/of exogene factoren differentiëren tot fibroblasten
die type 1­collageen synthetiseren. Dat is een behande­
ling voor de toekomst, die een gunstig effect zou kunnen
hebben op lange termijn (36).
CONCLUSIE
‘Passieve’ behandelingen bij kniepeesaandoeningen hebben
enkel een pijnstillende werking, zijn niet erg bevredigend
en houden een hoog risico op recidief in. Alleen excen­
trische oefeningen en schokgolven hebben daadwerkelijk
een effect op de structuur en de aanpassing van de pees aan
externe krachten (mechanisme van mechanotransductie).
Een combinatie van die twee behandelingen zou nog effi­
ciënter zijn. Sommige patiënten reageren echter niet op de
behandeling. Daarom worden er nieuwe behandelingen
onderzocht (infiltraties van PRP, polidocanol, hyaluron­
zuur en het aanbrengen van nitraatpleisters). De efficiëntie
van die behandelingen moet echter nog worden bewezen.
Een mogelijke therapie voor de toekomst is stamcelthera­
pie. Het is vooral belangrijk een doordachte combinatie
van die verschillende technieken na te streven.
ANDERE NIEUWE BEHANDELINGEN
Er worden nog andere therapeutische opties voor peesaan­
doeningen onderzocht: aanbrengen van nitraatpleisters,
infiltratie van polidocanol, hyaluronzuur en stamcellen.
Deze studie werd gepresenteerd op het 1e SPORTS2-colloquium van
het CHU de Liège op 23 november 2013.
33
34
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
Referenties
1. Kaux JF, Forthomme B, Le Goff C, et al. Current opinion on tendinopathy. J Sports Sci Med
2011;10:238-53.
2. Reeves ND. Adaptation of the tendon to mechanical usage. J Musculoskelet Neuronal
Interact 2006;6(2):174-80.
3. Larsson ME, Kall I, Nilsson-Helander K. Treatment of patellar tendinopathy-asystematic
review of randomized controlled trials. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc
2012;20(8):1632-46.
4. Gard S. Tendinopathies: quels sont les traitements efficaces en physiothérapie? Rev Med
Suisse 2007;3(120):1788-91.
5. de Vries AJ, den Akker-Scheek IV, Diercks RL, et al. Effect of patellar strap and sports
tape on jumper’s knee symptoms: protocol of a randomised controlled trial. J Physiother
2013;59(4):270.
6. Khan KM, Scott A. Mechanotherapy: how physical therapists’ prescription of exercise
promotes tissue repair. Br J Sports Med 2009;43(4):247-52.
7. Stanish WD, Rubinovich RM, Curwin S. Eccentric exercise in chronic tendinitis. Clin Orthop
Relat Res 1986;(208):65-8.
8. Peers KH, Lysens RJ. Patellar tendinopathy in athletes: current diagnostic and therapeutic
recommandations. Sports Med 2005;35(1):71-87.
9. Kaux JF, Drion P, Libertiaux V, et al. Eccentric training improves tendon biomechanical
properties: a rat model. J Orthop Res 2013;31(1):119-24.
10. Croisier JL, Maquet D, Crielaard JM, Forthomme B. Quelles applications du travail
excentrique en reeducation? Kinesither Rev 2009:985-86.
11. Forthomme B, Kaux JF, Crielaard JM, Croisier JL. Programme excentrique et
tendinopathie: quels outils? Quel programme? in Julia M, Hirt D, Croisier JL, Codinne P,
Hérisson C. Tendon et jonction tendino-musculaire. Elsevier-Masson, Paris 2011:91-8.
12. Purdam CR, Jonsson P, Alfredson H, et al. A pilot study of the eccentric decline
squat in the management of painful chronic patellar tendinopathy. Br J Sports Med
2004;38(4):395-7.
13. Visnes H, Hoksrud A, Cook J, Bahr R. No effect of eccentric training on jumper’s knee in
volleyball players during the competitive season: a randomized clinical trial. Clin J Sport
Med 2005;15(4):227-34.
14. Mahieu NN, McNair P, De Muynck M, et al. Effect of static and ballistic stretching on the
muscle-tendon tissue properties. Med Sci Sports Exerc 2007;39(3):494-501.
15. Dimitrios S, Pantelis M, Kalliopi S. Comparing the effects of eccentric training
with eccentric training and static stretching exercises in the treatment of patellar
tendinopathy. A controlled clinical trial. Clin Rehabil 2012;26(5):423-30.
16. Peers KH, Lysens RJ, Brys P, Bellemans J. Cross-sectional outcome analysis of athletes
with chronic patellar tendinopathy treated surgically and by extracorporeal shock wave
therapy. Clin J Sport Med 2003;13(2):79-83.
17. Zwerver J, Dekker F, Pepping GJ. Patient guided piezo-electric extracorporeal shockwave
therapy as treatment for chronic severe patellar tendinopathy: A pilot study. J Back
Musculoskelet Rehabil 2010;23(3):111-5.
18. van der Worp H, Zwerver J, Hamstra M, et al. No difference in effectiveness between focused
and radial shockwave therapy for treating patellar tendinopathy: a randomized controlled
trial. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 2013 May 12. [Epub ahead of print].
19. Furia JP, Rompe JD, Cacchio A, et al. A single application of low-energy radial
extracorporeal shock wave therapy is effective for the management of chronic patellar
tendinopathy. Knee Surg SportsTraumatol Arthrosc 2013;21(2):346-50.
20. Zwerver J, Hartgens F, Verhagen E, et al. No effect of extracorporeal shockwave
therapy on patellar tendinopathy in jumping athletes during the competitive season: a
randomized clinical trial. Am J Sports Med 2011;39(6):1191-9.
21. Kaux JF, Le Goff C, Seidel L, et al. Etude comparative de 5 techniques de préparation de
préparation plaquettaire (platelet-rich plasma). Pathol Biol (Paris) 2011;59(3):157-60.
22. Smets F, Croisier JL, Forthomme B, et al. Applications cliniques du Plasma riche en
plaquettes (PRP) dans les lésions tendineuses: revue de la littérature. Science & Sport
2012;27(3):141-153.
23. Kaux JF, Drion PV, Colige A, et al. Effects of platelet-rich plasma (PRP) on the healing of
Achilles tendons of rats. Wound Repair Regen 2012;20(5);748-56.
24. Kaux JF, Crielaard JM. Platelet-rich plasma application to treat chronic tendinopathies: a
review. Acta Orthop Belg 2013;79(1):10-5.
25. Filardo G, Kon E, Della Villa S, et al. Use of platelet-rich plasma for the treatment of
refractory jumper’s knee. Int Orthop 2010;34(6):909-15.
26. Filardo G, Kon E, Di Matteo B, et al. Platelet-rich plasma for the treatment of patellar
tendinopathy: clinical and imaging findings at medium-term follow-up. Int Orthop
2013;37(8):1583-9.
27. Vetrano M, Castorina A, Vulpiani MC, et al. Platelet-rich plasma versus focused shock
waves in the treatment of jumper’s knee in athletes. Am J Sports Med 2013; 41(4):
795-803.
28. Kaux JF, Croisier JL, Bruyère O, et al. One injection of platelet-rich plasma to treat chronic
jumper’s knee. Submitted.
29. Kaux JF, Croisier JL, Bruyère O, et al. One-year follow-up of platelet-rich plasma to treat
chronic upper patellar tendinopathies. Submitted.
30. Kaux JF, Croisier JL, Buhler F, et al. No interest for a second close infiltration of plateletrich plasma to treat upper patellar tendinopathies. Submitted.
31. Murrell GA. Using nitric oxide to treat tendinopathy. Br J Sports Med 2007;41(4):
227-31.
32. Steunebrink M, Zwerver J, Brandsema R, et al. Topical glyceryl trinitrate treatment of
chronic patellar tendinopathy: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical
trial. Br J Sports Med 2013;47(1):34-9.
33. Alfredson H, Ohberg L. Neovascularisation in chronic painful patellar tendinosis —
promising results after sclerosing neovessels outside the tendon challenge the need for
surgery. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2005;13(2):74-80.
34. Hoksrud A, Torgalsen T, Harstad H, et al. Ultrasound-guided sclerosis of neovessels
in patellar tendinopathy: a prospective study of 101 patients. Am J Sports Med
2012;40(3):542-7.
35. Muneta T, Koga H, Ju YJ, et al. Hyaluronan injection therapy for athletic patients with
patellar tendinopathy. J Orthop Sci 2012;17(4):425-31.
36. Pascual-Garrido C, Rolon A, Makino A. Treatment of chronic patellar tendinopathy
with autologous bone marrow stem cells: a 5-year-followup. Stem Cells Int
2012;2012:953510.
Ortho-Rheumato ook op internet
www.ortho-rheumato.be
30 zakjes PP & RG 18,00 €
90 zakjes PP & RG 39,95 €
De enige originele
EBM glucosamine*
Vaak gekopieerd, nooit geëvenaard!
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Donacom 1178 mg poeder voor drank. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén zakje bevat 1178
mg glucosamine (als 1884 mg glucosaminesulfaatnatriumchloride en equivalent aan 1500 mg glucosaminesulfaat). Hulpstoffen: aspartaam (E951), macrogol 4000,
citroenzuur, watervrij (E330), sorbitol (E420). 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor drank, zakje. Kristallijn poeder, lichtcrème van kleur, geurloos in zakjes voor
gebruik als enkele dosis. 4.1 Therapeutische indicaties Verlichting van symptomen bij milde tot matige osteoarthritis in de knie. 4.2 Dosering en wijze van toediening
De inhoud van één zakje (overeenkomend met 1178 mg glucosamine) dient in een glas water (ca. 250 ml) opgelost en eenmaal daags, bij voorkeur tijdens een maaltijd,
ingenomen te worden. Glucosamine is niet geïndiceerd voor het behandelen van acute pijnlijke symptomen. Verlichting van symptomen (met name pijnverlichting)
kan soms pas na een behandeling van een aantal weken of zelfs langer worden ondervonden. Wanneer er na 2-3 maanden geen verlichting van de symptomen
wordt opgemerkt, dient verdere behandeling met glucosamine opnieuw geëvalueerd te worden. Aanvullende informatie over speciale populaties Bejaarden
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij het behandelen van bejaarde patiënten. Nier- en/of leverinsufficiëntie Daar er geen onderzoek is gedaan bij patiënten
met nier- en/of leverinsufficiëntie, kan men geen dosisaanbevelingen doen (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten Glucosamine dient niet te worden gebruikt bij
kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). 4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor glucosamine of voor een van de hulpstoffen.
Daar het werkzame bestanddeel wordt verkregen van schaaldieren, dient Donacom niet te worden gegeven aan patiënten die allergisch zijn voor schaaldieren.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Om gewrichtsaandoeningen waarvoor andere behandelingen dienen te worden overwogen uit te sluiten, dient
contact te worden opgenomen met een arts. Men dient voorzichtig te zijn met het behandelen van patiënten met diabetes mellitus. Bij het begin van de behandeling kan een
nauwkeurigere controle van de bloedsuikerspiegels noodzakelijk zijn. Er zijn geen speciale onderzoeken gedaan bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Het toxicologische
en farmacokinetische profiel van het product geeft geen beperkingen aan voor deze patiënten. Toediening aan patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie dient echter
onder medisch toezicht plaats te vinden. Daar de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld, dient glucosamine niet te worden gebruikt bij kinderen en adolescenten
jonger dan 18 jaar. Bij astmapatiënten dient het product voorzichtig gebruikt te worden aangezien deze patiënten meer vatbaar kunnen zijn om een allergische reactie t.o.v.
glucosamine te ontwikkelen, met een mogelijke verslechtering van symptomen. Dit geneesmiddel bevat 2028,5 mg sorbitol per dosis. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen
van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Donacom bevat aspartaam, een bron van fenylalanine. Kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Dit geneesmiddel bevat 6,57 mmol natrium per dosis. Hiermee dient rekening te worden gehouden door patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. 4.5 Interacties met
andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gegevens over mogelijke geneesmiddeleninteracties met glucosamine zijn beperkt, maar er is verhoogde
INR met coumarineanticoagulantia (warfarine en acenocoumarol) gemeld. Patiënten die worden behandeld met coumarineanticoagulantia dienen daarom nauwlettend
opgevolgd te worden bij het starten of stoppen van behandeling met glucosamine. Gelijktijdige behandeling met glucosamine kan de absorptie en de serumconcentratie van
tetracyclines doen toenemen, maar de klinische relevantie van deze interactie is waarschijnlijk beperkt. Wegens de beperkte documentatie over mogelijke interacties met
andere geneesmiddelen met glucosamine moet men zich in het algemeen bewust zijn van de gewijzigde reactie of concentratie van of gelijktijdig gebruikte medicijnen. De
fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen van glucosaminesulfaat suggereren echter een laag interactiepotentieel. Glucosaminesulfaat hindert noch induceert
de belangrijkste menselijke CYP450-enzymes. De samenstelling wedijvert niet met absorptiemechanismen en bindt na absorptie niet aan plasmaproteïnes. Ten slotte is het
onwaarschijnlijk dat zijn metabolische bestemming als endogene substantie verwerkt in proteoglycanen of afgebroken onafhankelijk van het cytochroomsysteem, interacties
met andere geneesmiddelen op zal wekken. 4.6 Bijwerkingen De vaker opgemerkte bijwerkingen die verband houden met de behandeling met glucosamine zijn misselijkheid,
buikpijn, dyspepsia, opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. Bovendien werden hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, huiduitslag, jeuk, erytheem en opvlieging gemeld. De
gemelde bijwerkingen zijn gewoonlijk gematigd en voorbijgaand. Bijwerkingen zijn gegroepeerd op basis van de internationaal overeengekomen volgorde van belangrijkheid
systeem/orgaanklasse (SOC) MedDRA-classificatie. In elke SOC werden bijwerkingen geclassificeerd volgens de frequentie van het optreden ervan. In elke frequentieklasse
worden de bijwerkingen gemeld in afnemende volgorde van ernst. Zeer vaak (≥1/10): geen. Vaak (≥1/100, ≤1/10): zenuwstelsel-aandoeningen: hoofdpijn, slaperigheid,
vermoeidheid; maagdarmstelsel-aandoeningen: misselijkheid, buikpijn, dyspepsie, opgeblazen gevoel, diarree, constipatie. Soms (≥1/1.000, ≤1/100): huid- en onderhuidaandoeningen: huiduitslag, pruritus, erytheem, opvlieging. Zelden (≥1/10.000, ≤1/1.000): geen. Zeer zelden (≤1/10.000): geen. Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald): immuunsysteem-aandoeningen: allergische reacties; zenuwstelsel- aandoeningen: duizeligheid; oog-aandoeningen: gezichtsstoornissen;
maagdarmstelsel-aandoeningen: braken; lever-en galaandoeningen: toename van leverenzymen en geelzucht; huid- en onderhuid-aandoeningen: haarverlies, angioedeem,
netelroos; algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: oedeem/ perifeer oedeem. 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ROTTAPHARM Ltd Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 - Ierland 6. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE280436 7.
Afleveringswijze: Geneesmiddel niet op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 12/2011. Versie september 2013.
*Cochrane Database of Syst Rev 2009.
Towheed et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis.
NIEUW IN DE REUMATOLOGIE
36
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
UIT DE LITERATUUR
Heidi Van de Keere
ROMOSOZUMAB BIJ POSTMENOPAUZALE VROUWEN
MET LAGE BOTDENSITEIT
OR0892N
Bij postmenopauzale vrouwen met een lage botmassa geeft romosozumab aanleiding tot een hogere botdensiteit
en meer botvorming, en tot minder botresorptie. Dat schrijft een internationaal onderzoeksteam, waaronder ook
Belgische onderzoekers, in het New England Journal of Medicine.
Van sclerostine, een eiwit dat tot expressie komt in de
osteocyten, weten we dat het de osteoblastactiviteit afremt.
Het monoklonale antilichaam romosozumab bindt op
sclerostine en stimuleert op die manier de botvorming.
Een internationaal onderzoeksteam, waarvan voor ons
land behalve prof. Jean­Yves Reginster ook prof. Steven
Boonen deel uitmaakte, voerde een multicentrische, ge­
randomiseerde, placebo­gecontroleerde fase 2­studie met
romosozumab uit. De doelstelling was in een cohort van
in totaal 419 postmenopauzale vrouwen (55­85 jaar) met
een lage botdensiteit, de efficaciteit en veiligheid te bestuderen van dit monoklonale antilichaam. De deelnemers
hadden een T­score van minder dan ­2 op het niveau van
de lumbale wervelkolom, heup of femurhals, en van mini­
mum ­3,5 op elk van deze locaties. Na randomisatie kregen
ze subcutaan romosozumab (maandelijks 70mg, 140mg
of 210mg/maand, of driemaandelijks 140mg of 210mg),
subcutaan placebo, ofwel open label actieve vergelijkende
medicatie: peroraal alendronaat (70mg/week) of subcu­
taan teriparatide (20µg/dag).
Het primaire eindpunt was het percentage verandering
in botdensiteit op het niveau van de lumbale wervelko­
lom na 12 maanden. De secundaire eindpunten waren het
percentage verandering in botdensiteit op andere locaties
en in merkers voor botombouw.
De onderzoekers stelden vast dat alle toegediende doses
romosozumab gepaard gingen met een significante toe­
name in botdensiteit op het lumbale niveau (toename van
11,3% na een maandelijkse dosis van 210mg versus een
afname met 0,1% onder placebo en een toename met 4,1%
onder alendronaat en 7,1% onder teriparatide). Ook op het
niveau de van heup en de femurhals resulteerde romoso­
zumab in een duidelijke toename in botdensiteit. Voorts
werden er voorbijgaande toenames gezien van markers
voor de botformatie en aanhoudende afnames in markers
voor de botresorptie.
Behalve milde en over het algemeen kortdurende reac­
ties op de injectieplaats na een injectie met romosozumab
waren de neveneffecten vergelijkbaar in de verschillende
groepen.
De auteurs besluiten dat romosozumab bij postmeno­
pauzale vrouwen met een lage botmassa resulteert in een
toename van de botdensiteit en de botopbouw en in een
afname van de botresorptie.
McClung M, Grauer A, Boonen S, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low
bone mineral density. N Engl J Med online publicatie, 1 januari 2014.
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
ARTROSCOPISCHE PARTIËLE MENISCECTOMIE
VERSUS SHAM
Artroscopische partiële meniscectomie blijkt niet beter te scoren dan een schijnprocedure bij patiënten met symptomen van een degeneratieve mediale meniscusscheur zonder osteoartrose van de knie. Dat suggereert onderzoek
dat werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.
Artroscopische partiële meniscectomie is één van de meest
uitgevoerde orthopedische procedures. In de VS alleen
worden er per jaar 700.000 dergelijke ingrepen uitge­
voerd. Toch ontbreekt het tot op vandaag aan overtuigende
evidentie over de efficaciteit van de ingreep.
Raine Sihvonen en collega’s zetten een multicentrische,
gerandomiseerde, dubbelblinde, schijnprocedure­
gecontroleerde studie op poten. Ze includeerden 146 pa­
tiënten (35­65 jaar) met kniesymptomen die consistent
waren met een degeneratieve mediale meniscusscheur
zonder knieartrose. De patiënten werden gerandomiseerd
voor ofwel artroscopische partiële meniscectomie, ofwel
schijnchirurgie (simulatie van partiële meniscectomie).
Patiënten in beide groepen kregen vergelijkbare postope­
ratieve zorg, met inbegrip van krukken en instructies voor
een progressief opbouwend oefenschema. Ze konden niet­
voorschriftplichtige pijnstillers gebruiken in functie van de
noodzaak. Primaire eindpunten waren de veranderingen
in Lysholm and Western Ontario Meniscal Evaluation
Tool (WOMET)­scores en in kniepijn na oefening (op een
schaal van 0­10) twaalf maanden na de ingreep.
De intention to treat-analyse toonde geen significante
verschillen tussen beide groepen qua verandering tussen
de start en twaalf maanden voor elk van de primaire
eind punten. De gemiddelde verbetering in primaire
eind punten zag er als volgt uit: lysholmscore 21,7 punten
in de partiële­meniscectomiegroep versus 23,3 punten in
de schijnprocedure­groep. Voor de WOMET­score was
dat respectievelijk 24,6 en 27,1 punten in beide groepen.
De score voor kniepijn na oefening verbeterde met 3,1 en
3,3 punten respectievelijk. Er werden geen beduidende
verschillen gezien tussen de beide groepen in het aantal
patiënten dat behoefte had aan bijkomende knieheelkunde
(twee in de groep die partiële meniscectomie kreeg en vijf
in de controlegroep), noch inzake ernstige bijwerkingen
(1 en 0 respectievelijk). De auteurs concluderen uit deze
studie bij patiënten zonder osteoartrose maar met symp­
tomen van een degeneratieve mediale meniscusscheur
dat de uitkomst na artroscopische partiële meniscectomie
niet beter is dan die na schijnchirurgie. Ze wijzen erop dat
hun resultaten pleiten tegen het veelvuldig grijpen naar
artroscopische partiële meniscectomie in deze populatie.
Sihvonen R, Paavola M, Malmivaara A, et al. Arthroscopic partial meniscectomy versus sham
surgery for a degenerative meniscal tear. N Engl J Med 2013;369:2515-24.
VITAMINE D:
VERSCHILLEN BLANK EN ZWART?
Zwarte Amerikanen hebben lagere waarden vitamine D in hun bloed dan blanken, maar vergelijkbare concentraties biologisch beschikbaar 25-hydroxyvitamine D. Dat schrijven onderzoekers in de New England Journal of
Medicine.
Zwarte volwassenen hebben typisch lagere 25­hydroxyvita­
mine D­waarden dan blanke personen. Bovendien hebben
ze een hogere botmassa. Een verklaring voor deze paradox
werd tot nog toe niet gevonden. Vitamine D­bindend eiwit
werd echter nooit in rekening genomen in de evaluatie van
vitamine D-deficiëntie.
Camille Powe en collega’s bogen zich over de Healthy
Aging in Neighborhoods of Diversity across the Life Span
cohort. De cohort die ze bestudeerden, telde 2.085 zwarte
en blanke personen. De onderzoekers bepaalden in deze
cohort niet alleen het totaal 25­hydroxyvitamine D, maar
ook het vitamine D–bindend eiwit, parathormoon en de
37
38
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
botmineraaldensiteit. Voorts gingen ze binnen de cohort
op zoek naar frequent voorkomende polymorfismen in het
gen dat codeert voor vitamine D–bindend eiwit (rs7041
en rs4588). Bij homozygote deelnemers evalueerden ze de
waarden van biologisch beschikbaar 25­hydroxyvitamine D.
De zwarte deelnemers in de cohort toonden voor 25­
hydroxyvitamine D inderdaad lagere gemiddelde waar­
den dan de blanken (15,6 vs. 25,8ng/ml, p < 0,001).
Als men alleen 25­hydroxyvitamine D in beschouwing
neemt, zou het betekenen dat de grote meerderheid van
de zwarte personen het label van vitamine D-deficiëntie
krijgt opgekleefd. De studie van Powe leert bovendien dat
zwarten eveneens lagere waarden laten optekenen voor
vitamine D–bindend eiwit (168 vs. 337μg/ml, p < 0,001).
Van vitamine D­bindend eiwit weten we dat het vitamine D
vasthoudt zodat cellen het niet kunnen gebruiken. Als men
het totaalplaatje bekijkt, komt het er met andere woorden
op neer dat zwarte en blanke mensen evenveel biologisch
beschikbaar vitamine D hebben, dus gelijke waarden van
het vitamine dat het lichaam effectief kan gebruiken.
Net als in vorige studies, kwamen de onderzoekers ook hier
tot de vaststelling dat zwarte personen een grotere botmas­
sa hadden dan blanke mensen en hogere calciumwaarden.
Volgens de onderzoekers liggen de genetische variaties
voor een groot deel aan de basis van de verschillen inzake
vitamine D­bindend eiwit. De meeste zwarte volwassenen
zijn drager van een genvariatie die resulteert in een lagere
spiegel van dit eiwit terwijl minder dan de helft van de
blanken deze variatie dragen.
De auteurs besluiten dat zwarte Amerikanen lagere vita­
mine D­spiegels in hun bloed hebben dan blanken, maar
ook lagere spiegels van vitamine D–bindend eiwit, wat
resulteert in vergelijkbare concentraties van biologisch be­
schikbaar 25­hydroxyvitamine D. Moeten we de diagnose
van vitamine D-deficiëntie herzien?
Powe CE, Evans MK, Wenger J, et al. Vitamin D–binding protein and vitamin D status of black
Americans and white Americans. N Engl J Med 2013;369:1991-2000.
GEZONDHEIDSINDEX VOOR PERSONEN
MET SPONDYLITIS ANKYLOSANS
Een eenvoudige, gebruiksvriendelijke, en wereldwijd toepasbare tool ontwikkelen om de gezondheid en de functionaliteit te objectiveren van personen met spondylitis ankylosans. Dat was de inzet. Met de ASAS Health Index
(ASAS HI), een vragenlijst op basis van 17 items, werd het doel bereikt. De Annals of Rheumatic Diseases stelde
de nieuwe vragenlijst begin januari online voor.
Spondylitis ankylosans kan een belangrijke impact hebben
op de levenskwaliteit van de betrokken persoon. Expert­
leden van de Assessment of SpondyloArthritis international
Society (ASAS) kwamen evenwel nog niet tot een consen­
susdefinitie van de ernst van spondylitis ankylosans. Op
basis van de International Classification of Functioning
Disability and Health (ICF) werd een set items voor spon­
dylitis ankylosans geselecteerd die het volledige spectrum
vertegenwoordigen van mogelijke problemen die gepaard
kunnen gaan met de ziekte. Uta Kiltz (Duitsland) en colle­
ga’s ontwikkelden aan de hand daarvan de ASAS Health
Index (HI), een tool om de gezondheid bij spondylitis
ankylosans te objectiveren. Ze deden dat in samenwer­
king met de ICF Research Branch en het WHO Deutsches
Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI), met de medewerking van reumatologen en
patiënten wereldwijd. Bedoeling was een functionaliteits­
en gezondheidsindex te ontwikkelen voor personen met
spondylitis ankylosans die eenvoudig en gebruiksvriende­
lijk was en wereldwijd toepasbaar.
Verschillende fases waren nodig om dat doel te bereiken,
met andere woorden om een eerste grote set van 251 items
te reduceren tot de essentie, een finale set van 17 items.
Na een voorbereidende fase werden de 251 items voor­
gelegd aan 1.754 patiënten en werden er 82 geselecteerd.
Een expertcomité beperkte die er in een volgende ronde
tot 50. Op basis van de resultaten van een cross­sectionele
internationale studie werd het aantal uiteindelijk terugge­
bracht tot de finale versie van 17 die werd voorgelegd en
aanvaard in een consensusmeeting. De ASAS HI werd tot
slot nog uitgetest en gunstig onthaald in een veldstudie
in een cohort van 40 patiënten uit vier Engelssprekende
landen (Australië, Canada, VK, VS). De vragenlijst wordt
als eenvoudig en gebruiksvriendelijk ervaren. De 17 items
evalueren domeinen als pijn, emotioneel functioneren,
slaap, seksueel functioneren, mobiliteit, zelfzorg, sociale
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
en professionele activiteiten. De ASAS HI zou volgens de
auteurs op korte termijn klaar moeten zijn voor gebruik
in klinische studies en in de klinische praktijk, zodat ook
daar kan bevestigd worden of deze vragenlijst inderdaad
relevante informatie bijbrengt over de functionaliteit en
de gezondheid van personen met spondylitis ankylosans.
Vertaling naar andere talen en veldtesten zullen nodig zijn
om de vragenlijst wereldwijd toepasbaar te maken.
Kiltz U, van der Heijde D, Boonen A, et al. Development of a health index in patients with
ankylosing spondylitis (ASAS HI): final result of a global initiative based on the ICF guided by
ASAS. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203967.
STERFTE BIJ POSTMENOPAUZALE VROUWEN
MET REUMATOÏDE ARTRITIS
Anti-CCP-positieve reumatoïde artritis blijkt gepaard te gaan met een substantieel hogere mortaliteit bij postmenopauzale vrouwen. Dat leert een analyse van gegevens uit de Women’s Health Initiative (WHI). Deze extra
sterfte is niet verklaarbaar aan de hand van geobjectiveerde risicofactoren. Zo schrijven Lewis Kuller en collega’s
in Arthritis & Rheumatism.
Het is algemeen geweten dat personen met reumatoïde
artritis meer risico hebben op cardiovasculair lijden en
sterfte dan gezonde leeftijdsgenoten. Toch blijft de specifieke
pathofysiologie van die verhoogde mortaliteit onduidelijk.
De potentiële verklaringen die ooit werden gesuggereerd
zijn onder meer een versnelde veroudering, persisterende
inflammatie in functie van de ernst van reumatoïde artritis,
T­celafwijkingen, andere immunologische veranderingen…
Lewis Kuller (Universiteit Pittsburgh) en collega’s wilden
weten in hoeverre anti­CCP­positiviteit een risico vormde
voor de hogere sterfte.
Concreet bepaalden ze het anti­CCP, de reumafactor en
de antinucleaire antilichamen op bewaarde serumstalen
(bij ­70°C) in een cohort van de WHI­studie. De cohort
bestond uit 9.988 vrouwen van blanke, zwarte of Latijn­
se origine, met zelfgerapporteerde reumatoïde artritis.
Aan de hand van een statistische analyse bestudeerden
de onderzoekers het verband tussen zelfgerapporteerde
reumatoïde artritis, het gebruik van DMARD’s en anti­
CCP­positiviteit enerzijds en de totale sterfte anderzijds.
Vroeger werd in de WHI­studie reeds aangetoond dat de
classificatie van zelfgerapporteerde reumatoïde artritis
op basis van de combinatie van anti­CCP en het gebruik
van DMARD’s bij de start of tijdens de studie, resulteerde
in een erg hoge positieve predictieve of negatieve predic­
tieve waarde voor een door artsen gevalideerde diagnose
van reumatoïde artritis op basis van medische verslagen.
In hun studie definieerden Kuller en collega’s derhalve
een waarschijnlijksheidsdiagnose van reumatoïde artri­
tis op basis van zelfgerapporteerde reumatoïde artritis
en anti­CCP­positiviteit, of anti­CCP­negativiteit plus
gebruik van DMARD’s.
Bij de aanvang van de follow­up waren de vrouwen gemid­
deld 64,7 jaar oud. De cohort telde een kwart (24,5%) zwar­
ten en 10% vrouwen van Latijnse origine. De prevalentie
van anti­CCP­positiviteit bedroeg 8,1% (n = 812). Daar­
naast waren er nog eens 217 vrouwen die anti­CCP­negatief
waren maar toch DMARD’s gebruikten. Dat bracht de
onderzoekers tot de volgende classificatie: 1.029/9.988
waarschijnlijke diagnoses van reumatoïde artritis en 8.958
waarschijnlijke diagnoses van geen reumatoïde artritis.
De leeftijdgecorrigeerde sterfte was tweemaal hoger bij
anti­CCP­positiviteit (20,2/1.000 personenjaren) dan
bij vrouwen die reumatoïde artritis rapporteerden, maar
anti­CCP­negatief waren en geen DMARD’s gebruikten
(11,4/1.000 personenjaren) en vrouwen die bij aanvang geen
reumatoïde artritis rapporteerden (8,3/1.000 personen­
jaren). Het verhoogde sterfterisico bij anti­CCP­positieve
reumatoïde artritis kon niet worden verklaard door leef­
tijd, positieve reumafactor, positieve antinucleaire anti­
lichamen of het gebruik van DMARD’s.
De auteurs besluiten dat CCP­positieve reumatoïde artritis
gepaard gaat met een substantieel verhoogde sterfte onder
postmenopauzale vrouwen in de WHI­studie, en dat die
verhoogde sterfte niet verklaard kan worden door geobjec­
tiveerde risicofactoren.
Kuller L, Mackey R, Walitt B, et al. Determinants of mortality among postmenopausal women
who report rheumatoid arthritis in the Women’s Health Initiative. Arthritis Rheum DOI
10.1002/art.38268.
39
40
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
MINIMALISTISCHE LOOPSCHOENEN EN
RISICO OP LETSELS EN PIJN
Lopen met minimalistische loopschoenen blijkt gepaard te gaan met meer risico op letsels en pijn. Zo suggereert
een studie die verscheen in de British Journal of Sports Medicine. De auteurs raden clinici aan voorzichtig te zijn
wanneer ze minimalistisch schoeisel aanbevelen aan lopers zonder ervaring met deze schoenen, bijvoorbeeld als
ze zich voorbereiden op een 10km-event.
Voorstanders van de trendy minimalistische loopschoen
(gering hoogteverschil van hak naar voorvoet, minder
materiaal onder de voet en in het bovenwerk, flexibelere
zolen, lichtgewicht) beloven met dit schoeisel een natuur­
lijkere loopervaring, die in de buurt komt van de ervaring
van blootvoets lopen. Biomechanische studies in laborato­
ria hebben aangegeven dat blootvoets of bijna­blootvoets
lopen, de looppas verkleint, wat zou resulteren in minder
spierflexie en theoretisch in minder letsels. Michael Ryan
(Vancouver, Canada) en zijn collega’s vroegen zich echter
af of het dragen van minimalistische loopschoenen de voet
wel goed doet. In een cohort van 103 recreatieve lopers
bestudeerden ze het effect van de progressieve evolutie
naar minimalisme in het ontwerp van loopschoenen op de
incidentie van letsels en de pijnperceptie.
Na randomisatie kregen de deelnemers een neutrale
(Nike Pegasus 28), een deels minimalistische (Nike Free
3.0 V2) of een doorgedreven minimalistische (Vibram 5­
Finger Bikila) loopschoen aangemeten. Voor ze begonnen
aan een 12­weken durend trainingsprogramma tijdens de
voorbereiding op een 10 km­loop kregen de deelnemers
een vragenlijst voorgeschoteld (trainingservaring, voor­
geschiedenis van letsels…) en ondergingen ze antropome­
trische metingen.
Uiteindelijk namen 99 lopers deel aan de finale analyse. Ze
rapporteerden tijdens de follow­up in het totaal 23 letsels.
De auteurs noteerden het minst letsels met de neutrale
schoenen (4) en het meest met de gedeeltelijk minimalis­
tische schoen (12). Lopers uit de groep die een doorgedre­
ven minimalistische schoen kregen aangemeten, rappor­
teerden op hun beurt meer pijn op het niveau van schenen
en kuiten.
De auteurs concluderen dat lopen met minimalistische
schoenen het risico op letsels lijkt te verhogen, en dat door­
gedreven minimalistische schoenen in het bijzonder aan­
leiding lijken te geven tot meer pijn ter hoogte van kuit en
scheen. De auteurs willen het gebruik van minimalistisch
schoeisel niet afraden. Toch raden ze lopers aan de tijd te
nemen om aan dat soort schoenen te wennen, en ze bij­
voorbeeld eerst enkele weken al stappend of wandelend in
te lopen, vooraleer ze effectief als loopschoen te gebruiken.
Ze raden bijvoorbeeld niet aan minimalistisch schoeisel
voor het eerst te gebruiken om intensief te trainen in de
voorbereiding op een 10 km­loopwedstrijd.
Ryan M, Elashi M, Newsham-West R, Taunton J. Examining injury risk and pain perception in
runners using minimalist footwear. Br J Sports Med 2013, Online first 19 December.
Ortho-Rheumato ook op internet
www.ortho-rheumato.be
OR0893F
Te ontdekken op
Euthanasie
bij minderjarigen?
Artrose: het vijfde element
van het metabool syndroom?
De SBU (Société Belge d’Urologie) organiseerde
onlangs een bijeenkomst over de uitbreiding van
de euthanasiewet van 28 mei 2002 voor minderjarigen. Senatoren
en artsen Jacques Brotchi (MR) en Philippe Mahoux (PS) gaven
toelichting bij het wettelijke kader van deze uitbreiding. De cdH
werd ook uitgenodigd, maar geen enkel lid van deze partij kon
aanwezig zijn. De bemiddelingen werden gevolgd door een debat,
dat zorgt voor voldoende stof tot nadenken.
Op basis van verschillende klinische,
fysiopathologische en epidemiologische
argumenten kan artrose beschouwd worden als een
stofwisselingsziekte, die zich vertaalt in een synoviale ontsteking,
aantasting van het kraakbeen van het gewricht, de vorming
van osteofyten en remodeling van het subchondrale bot.
Samenvatting van de presentatie door dr. Jérémie Sellam
(St Antoine, Parijs) in het kader van de jaarlijkse bijeenkomst
van de Franse vereniging voor reumatologie.
Sneller mobiel en pijnvrij* na artroscopie
VISCOSEAL® SYRINGE :
• Hyaluronzuur als vervanger van de gewrichtsvloeistof na artroscopie
• Steriel verpakt voor het gebruik in het operatiekwartier
• Een voorgevulde injectiespuit 50 mg Natriumhyaluronaat/10 ml
* Mathies B., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007 ; 14 (1) : 32–9
Hempfling H., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007 ; 15 (5) : 537–46
Fabrikant : TRB CHEMEDICA AG · Postbus 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland · [email protected] · www.trbchemedica.be
42
ORTHO-RHEUMATO | VOL 12 | Nr 1 | 2014
AGENDA
NATIONAAL
INTERNATIONAAL
MAART
MAART
6 Journée d’Algologie
9 th International Congress on Autoimmunity
25/03/2014 – 08.30u – Centre culturel d’Ottignies, Avenues des Combattants 41, 1340 Ottignies
Info: www.saintluc.be/professionnels/agenda/2014/2014-03-25-algologie.pdf
Inscriptions: [email protected] & www.infirmieres.be
26/03/14-30/03/14, Nice, France
Info: www2.kenes.com/autoimmunity2014
e
UZ Antwerpen
Research Club
Is dietary phosphate overload an emerging global health problem? (M. Razzaque, Boston, USA)
26/03/2014 – 12.30 – 13.30 – Auditorium Kinsbergen, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem
Info & deelname: www.uza.be/activiteit/dietary-phosphate-overload-emerging-global-health-problem
& [email protected]
Séminaire chirurgie de la main et du membre supérieur (ULB)
La main du musicien
26/03/2014 – 19.30 – 21.30u – Clinique du Parc Léopold, rue Froissart 38, 1040 Brussel
Info: F. Schuind, Hôpital Erasme, route de Lennik 808, 1070 Brussel, tel: 02/555.36.45,
e-mail: [email protected]
Les 8 Journées de Sport & Genou
e
APRIL
World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis
and Musculoskeletal Diseases (WCO-IOF-ESCEO)
02/04/14-05/04/14,Seville, Spain
Info: www.wco-iofesceo.org
9 th European Lupus Meeting
23/04/14-26/04/14, Athens, Greece
Info: www.eular.org
2014 World Congress of Osteoarthritis
24/04/14-27/04/14 Paris,France
Info: www.oasri.org
28/03/2014 – 8ème Journée de chirurgie du genou du SEG: Le ménisque
Info: organisé par Michel Vancabeke & Bruno Baillon
Renseignements & inscriptions sur www.sportetgenou.com
29/03/2014 – 8ème Journée de traumatologie du sport du SEG: La hanche du sportif
Info: Organisé par Michel Vancabeke & Nicolas Vandenbalck
Renseignements & inscriptions sur www.sportetgenou.com
16 th ESSKA Congress - European Society of Sports:
Traumatology, Knee Surgery and Arthroscopy
Lentesymposium BVOT
Opvang, diagnostiek, classificatie en behandeling
van acute wervelkolomletsels
41st European Calcified Tissue Society Congress
29/03/2014 – Augustijnenklooster, Academiestraat 1, 9000 Gent
Info: www.kingconventions.be/lentesymposium
APRIL
Orthopaedica Belgica 2014
The degenerative joint in the young adult patient
24/04/2014 – 25/04/2014, Hilton Antwerp
Info: www.ob2014.org
UZ Antwerpen
Research Club
Kan een elektronisch patiëntendossier de kwaliteit van de zorg verbeteren? (W. Verbrugge)
30/04/2014 – 12.30 – 13.30 – Auditorium Kinsbergen, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem
Info & deelname: www.uza.be/activiteit/kan-een-elektronisch-patient-dossier-de-kwaliteit-van-de-zorgverbeteren & [email protected]
MEI
UZ Antwerpen
Algologisch lentesymposium voor huisartsen en specialisten
24/05/2014 – 08.30 – 10.30 – Auditorium Kinsbergen, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem
Programma: www.uza.be/programma-algologisch-lentesymposium
Inschrijving: www.uza.be/inschrijvingsformulier-algologisch-lentesymposium
Séminaire chirurgie de la main et du membre supérieur (ULB)
Trucs et astuces pour les revascularisations et amputations
des doigts
28/05/2014 – 19.30 – 21.30u – Hôpital Erasme, auditoire Jaumotte, Route de Lennik 808, 1070 Brussel.
Info: F. Schuind, Hôpital Erasme, route de Lennik 808, 1070 Brussel, tel: 02/555.36.45, e-mail: laura.turri@
erasme.ulb.ac.be
MEI
14/05/14-17/05/14, Amsterdam, The Netherlands
Info: www.intercongress.de
17/05/14-20/05/14 Prague, Czech Republic
Info: www.ectscongress.org/2014
Federation of the European Societies for Surgery of the Hand
Congress
18/05/14-21/05/14, Paris, France
Info: www.fessh.com
JUNI
15 th European Federation of National Associations
of Orthopaedics and Traumatology (EFFORT) Congress
04/06/14-07/06/14, London, UK
Info: www.efort.org
European League Against Rheumatism 2014
11/06/14-14/06/14, Paris, France
Info: www.eular.org
5 th International Conference on Osteoimmunology:
Interactions of the Immune and Skeletal Systems
15/06/14-20/06/14 Kos, Greece
Info: www.aegeanconferences.org
Bone Research Society Annual Meeting 2014
26/06/14-27/06/14,Sheffield, UK
Info: www.brsoc.org.uk
SEPTEMBER
36 th Annual Meeting of the American Society for Bone
and Mineral Research (ASBMR)
OR0905N
12/09/14-15/09/14, Houston, USA
Info: www.asbmr.org
European Society for Surgery of the Shoulder
and Elbow (ESSSE): 25th Congress
17/09/14-20/09/14,Turkey, Istanbul.
Info: www.secec.org
Uw congres, seminarie, symposium of bijscholingsactiviteit
ook in Ortho-Rheumato?
Mail het programma twee maanden op voorhand naar [email protected].
OSTENIL® gamma
Vermindert gewrichtspijn
Verbetert gewrichtsfunctie
Behandeling van artrose
Fabrikant: TRB CHEMEDICA AG · Postbox 1129 · 85529 Haar/München, Duitsland · [email protected] · www.trbchemedica.be
iek r®
r
e
en ldia
g
a
De n Z
va
C
37,5/325mg 20 tab.
37,5/325mg 60 tab.
37,5/325mg 90 tab.
Publieksprijzen:
7,32€
12,72€
16,90€
Remgeld
(actief):
2,00€
5,73€
8,60€
Remgeld
(OMNIO):
2,00€
5,73€
8,60€
Tramadol - Paracetamol Teva
®
20
BE/GEN/13/0026 (1) – Teva Pharma – 04/2013
tabletten
60
tabletten
KKING
UNIEKE VERPA IGER
L
NOG VOORDE
90
tabletten
Altijd terugbetaald in
C
TRAMADOL-PARACETAMOL TEVA®
37,5 mg/325 mg / 20, 60 & 90 filmomhulde tabletten
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tramadol/Paracetamol Teva 37,5 mg/325 mg filmomhulde tabletten KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 37,5 mg
tramadolhydrochloride en 325 mg paracetamol. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Perzikkleurige, capsulevormige, filmomhulde tablet met de opdruk T37.5 op één zijde en A325
op de andere zijde. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Tramadol/Paracetamol Teva tabletten is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige pijn.
Het gebruik van tramadol/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn waarvoor een combinatie van tramadol en paracetamol nodig wordt geacht. Dosering
en wijze van toediening Dosering Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder) Het gebruik van tramadol/paracetamol moet beperkt worden tot patiënten met matige tot ernstige pijn
waarvoor een combinatie van tramadol en paracetamol nodig wordt geacht. De dosis moet aangepast worden naargelang de ernst van de pijn en de individuele gevoeligheid van de patiënt.
In principe moet altijd de laagste analgetisch werkzame dosis worden gekozen. Een startdosis van twee tabletten tramadol/paracetamol wordt aanbevolen. Bijkomende dosissen kunnen zo
nodig ingenomen worden maar het totaal aantal tabletten mag niet meer dan 8 tabletten (equivalent aan 300 mg tramadol en 2600 mg paracetamol) per dag bedragen. Het interval tussen
twee dosissen mag niet minder dan 6 uur bedragen. Tramadol/paracetamol mag in geen geval langer toegediend worden dan strikt noodzakelijk is. Als herhaald gebruik of een langdurige
behandeling met tramadol/paracetamol nodig is als gevolg van de aard en de ernst van de ziekte, is een nauwgezette, regelmatige monitoring vereist (met onderbrekingen in de behandeling,
indien mogelijk) om te evalueren of een voortzetting van de behandeling noodzakelijk is. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van tramadol/paracetamol bij kinderen jonger
dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. De behandeling wordt bijgevolg niet aanbevolen in deze populatie. Oudere patiënten In de regel is een aanpassing van de dosering bij oudere patiënten tot
75 jaar zonder klinisch manifeste lever- of nierinsufficiëntie niet noodzakelijk. Bij oudere patiënten ouder dan 75 jaar kan de uitscheiding zijn verlengd. In dat geval dient het doseringsinterval aan de hand van de behoefte van de patiënt te worden verlengd. Nierinsufficiëntie De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten
dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Omwille van de aanwezigheid van tramadol wordt het gebruik van
tramadol/paracetamol niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min). In geval van matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 en
30 ml/min), moet het interval tussen de dosissen verlengd worden tot 12 uur. Aangezien tramadol slechts zeer traag verwijderd wordt door hemodialyse of door hemofiltratie, is de toediening na dialyse gewoonlijk niet nodig om het pijnstillende effect te behouden. Leverinsufficiëntie De uitscheiding van tramadol is vertraagd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij deze
patiënten dient verlenging van het doseringsinterval zorgvuldig te worden overwogen, aan de hand van de behoefte van de patiënt. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag
tramadol/paracetamol niet gebruikt worden. Wijze van toediening Oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel ingeslikt worden, met een voldoende hoeveelheid vloeistof. Ze mogen niet
gebroken of gekauwd worden. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Acute intoxicatie met alcohol,
hypnotica, centraal werkende analgetica, opioïden of psychotrope geneesmiddelen. Tramadol/paracetamol mag niet toegediend worden aan patiënten die monoamineoxidase-inhibitoren
krijgen of minder dan twee weken na stopzetting van deze geneesmiddelen. Ernstige leverfunctiestoornis. Epilepsie die niet gecontroleerd is met een behandeling. BIJWERKINGEN De meest
frequent gerapporteerde bijwerkingen tijdens de klinische studies die uitgevoerd werden met de combinatie tramadol/paracetamol, waren misselijkheid, duizeligheid en slaperigheid die
waargenomen werden bij meer dan 10% van de patiënten. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Psychische stoornissen. Vaak (≥ 1/100
tot <1/10): verwardheid, stemmingswisselingen (angst, zenuwachtigheid, euforie). slaapstoornissen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): depressie, hallucinaties, nachtmerries, amnesie. Zelden (≥
1/10.000 tot <1/1000): geneesmiddelafhankelijkheid. Zenuwstelselaandoeningen. Zeer vaak (≥ 1/10):duizeligheid, slaperigheid. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): hoofdpijn, bevingen. Soms (≥
1/1000 tot <1/100): onwillekeurige spiercontracties, paresthesieën. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): ataxie, convulsies. Oogaandoeningen. Zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1000): wazig zicht.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): tinnitus. Hartaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): palpitaties, tachycardie, aritmie. Bloedvataandoeningen.
Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): hypertensie, opvliegers. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): dyspneu. Maagdarmstelselaandoeningen.
Zeer vaak (≥ 1/10): misselijkheid. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): braken, constipatie, droge mond, diarree, buikpijn, dyspepsie, flatulentie. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): dysfagie, melaena. Huiden onderhuidaandoeningen. Vaak (≥ 1/100 tot <1/10): zweten, pruritus. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): huidreacties, (bijv. huiduitslag, urticaria). Nier- en urinewegaandoeningen. Soms (≥
1/1000 tot <1/100): albuminurie, mictiestoornissen, (dysurie en urineretentie). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): rillingen, borstpijn.
Onderzoeken. Soms (≥ 1/1000 tot <1/100): verhoogde levertransaminasen. Post-marketing gegevens. Zeer zelden (<1/10.000): misbruik. Hoewel niet waargenomen in klinische studies, kan
het optreden van de volgende bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met de toediening van tramadol of paracetamol, niet uitgesloten worden: Tramadol Posturale hypotensie, bradycardie, collaps (tramadol). Postmarketing surveillance van tramadol toonde zeldzame veranderingen van het warfarine-effect, waaronder verlenging van de protrombinetijd.
Zeldzame gevallen (≥ 1/10.000 tot < 1/1000): allergische reacties met respiratoire symptomen (bijv. dyspneu, bronchospasmen, wheezing, angioneurotisch oedeem) en anafylaxie. Zeldzame
gevallen (≥ 1/10.000 tot < 1/1000): veranderingen van de eetlust, motorische zwakte en respiratoire depressie. Na de toediening van tramadol kunnen psychische bijwerkingen optreden
die individueel variëren in intensiteit en aard (afhankelijk van de persoonlijkheid en de duur van de medicatie). Ze omvatten stemmingswisselingen (gewoonlijk opgetogenheid, occasioneel
dysforie); veranderingen in de activiteit (gewoonlijk vermindering, occasioneel toename) en veranderingen in de cognitieve en sensoriële capaciteit (bijv. beslisgedrag, perceptiestoornissen). Verergering van astma werd gemeld hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Symptomen van ontwenningsreacties, vergelijkbaar met deze die optreden bij stopzetting van
opiaten, kunnen als volgt optreden: agitatie, angst, zenuwachtigheid, slapeloosheid, hyperkinesie, tremor en gastro-intestinale symptomen. Andere symptomen die zeer zelden werden
waargenomen als tramadolhydrochloride plots wordt gestopt, omvatten: paniekaanvallen, ernstige angst, hallucinaties, paresthesieën, tinnitus en ongewone symptomen van het centraal
zenuwstelsel. Paracetamol Bijwerkingen van paracetamol zijn zeldzaam maar overgevoeligheid inclusief huiduitslag kan optreden. Er waren meldingen van bloeddyscrasie inclusief trombocytopenie en agranulocytose, maar deze waren niet noodzakelijk causaal gerelateerd aan paracetamol. Er waren verschillende meldingen die suggereren dat paracetamol hypoprotrombinemie kan veroorzaken als het wordt toegediend samen met warfarine-achtige stoffen. In andere studies was de protrombinetijd niet veranderd. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma Belgium N.V. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE429353. AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN LAATSTE GOEDKEURING VAN DE TEKST: 05/2013.

Klinisch expert evaluatie richtinggevend voor andere

Cover Page The handle http://hdl.handle.net/25756 holds

Cover Page The handle http://hdl.handle.net/23294 holds

Biestkwaliteit

Reumatoïde artritis - Klinische probleemstellingen

GEBRUIK BEWAAR ADVIES BEYUNA VITAMIN C

Gezonde voeding en beweging

Bijsluiter (pdf)

Immuun systeem ondersteunende supplementen Vitamine D Er

48. 202.490.014.Logo erin.indd 3 april 2014 — PDF bestand

Aanvraagformulier serologie

TIG jaarboek 2010 - karlienbongers.nl