PHP, 20 March 2014

Locoregionale therapie - Radiotherapie
NABON-BOOG symposium 17 april 2014
Liesbeth Boersma, MD PhD, Radiotherapeut-oncoloog
MAASTRO clinic
Maastricht
Disclosures
Geen
Welke onderwerpen ?
• De rol regionale klierbestraling
– Samenvatting EBCC- ESTRO workshop; poster SABCS Z011 studie
– Komende/ lopende studies
• Partiële borstbestraling
– Posters SABCS en RT sessie EBCC
– Komende en lopende studies
• Take home messages
EORTC phase III trial 22922/10925
(NCT number NCT00002851)
The benefit of regional irradiation in stage I-III breast cancer: 10
years results of the EORTC ROG and BCG phase III trial
22922/10925
Henk Struikmans, Philip Poortmans, Carine Kirkove, Volker Budach, Philippe
Maingon, Maria Carla Valli, Sandra Collette, Alain Fourquet, Harry Bartelink,
Walter Van den Bogaert, for the EORTC Radiation Oncology and Breast Cancer
Groups
EBCC 2014, Glasgow
EORTC 22922/10925
pN+ axillary nodes
or pN- central
or medial tumour
Study Design
R
A
N
D
O
M
No IM-MS
Irradiation
IM-MS
Irradiation (50Gy)
• July 1996 – January 2004, 4004 patients randomized
• 46 institutions, 13 countries
• Median follow-up: 10.9 years
Struikmans et al, EBCC 2014, Glasgow
Belangrijkste bevindingen “parasternaal trial”
Primaire eindpunt = overall survival op 10 jaar:
• Toegenomen met IM-MS bestraling van 80.7% tot 82.3%
• HR 0.87; p=0.056; na correctie voor stratificatie factoren p=0.0496
Secondaire eindpunten = MFS; doodsoorzaak op 10 jaar:
• MFS: toegenomen van 75.0% tot 78.0% (HR 0.86; p=0.02)
• Doodsoorzaak: alleen afname in borstkanker gerelateerde sterfte; geen
toegenomen lethale toxiciteit (L=R)
Resultaten Deense studie
• Prospectieve data verzameling 2003-2007; pN1, < 70 jr.
– 1485 patienten met rechtszijdig mammaca wel parasternale bestraling
– 1586 patienten met linkszijdig mammaca geen parasternale bestraling
– 100 % RT level 2 t/m 4; waarvan 20% ook RT level 1
• Resultaten vergelijkbaar met parasternale EORTC trial:
– Kleine winst in 10 jr OS: 67.8% -> 72.2%, p = 0.03
– Kleine winst in 10 jr DMF : 71.3% -> 73.1; NS
• Verschil: EORTC trial: winst vooral bij pN0; Deense studie: winst vooral bij
pN2
MA -20 trial, Whelan et al.
Ook gepresenteerd op de ASCO 2011
• 1832 patiënten met hoog risico pN0 of pN+ borstkanker,
gerandomiseerd tussen RT mamma +/- regionale RT
• 2000-2007; meerderheid had pN1-ziekte; meerderheid kreeg ook
adjuvante systemische behandeling
• Mediane f-up 62 maanden
• DFS: 89.7% vs 84.0% , p = 0.003
• OS: 92.3% vs 90.7%, p = 0.07
Franse trial over parasternale RT
• Gepubliceerd in Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013
– 1334 pts pN+ of mediaal gelegen borstkanker
– Gerandomiseerd tussen RT thoraxwand en supraclaviculaire
klieren +/- parasternale RT
– 10 yr OS 59.3% vs 62.6%, echter NS
Effect van RT na MRM op recurrence en borstkanker
mortaliteit: McGale et al
On behalf of the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, Lancet
2014, in press.
• Meta-analyse van individuele patiënten data van RCTs 1964-1986,
waarin gerandomiseerd werd tussen wel/geen locoregionale bestraling
• 3786 vrouwen in 14 trials werden geanalyseerd, die tenminste een OKD
tot level 2 hadden gehad
• Mediane f-up 20.1 jr pN0; 12.3 jr pN1; 4.7 jr pN2
EBCTCG analyse, Lancet 2014, in press
Belangrijkste conclusies van de EBCTCG analyse
• Bij patiënten met pN+ ziekte leidt locooregionale bestraling tot :
– Minder recurrences:
• pN1: RR 0.68;
• pN2: RR 0.79
– Minder overlijden aan borstkanker:
• pN1: RR 0.80;
• pN2: RR 0.87
– Minder overlijden in totaal:
• pN1: RR 0.89 (NS);
• pN2: RR 0.78
Interpretatie
• Al deze studies :
– 3 studies wel/geen parasternale bestraling
– 1 studie locale RT vs locoregionale RT
– Meta-analyse locoregionale RT vs geen RT
….ondersteunen de hypothese dat microscopische regionale ziekte een
bron is voor afstandsmetastasen;
• Effect RT:
– Kleinere kans op afstandsmetastasen
– Klein effect op OS
– Echter: We kunnen geen onderscheid maken tussen het effect van oksel
RT, periclav RT, of parasternale RT
RT studies tegenstrijdig met chirurgische okselstudies ?
• Verschillende studies hebben geen effect op uitkomst gezien van
weglaten OKD.
• Extra info over Z011 studie (SABCS):
• Gedetailleerde review van RT gegevens:
– 104/389 pts (26%) in OKD arm; 124/404 (30% ) in de SN arm
– In OKD arm kreeg 52% oksel RT, in SN arm 49%
• Geen verschil in karakteristieken tussen pten met bekende RT details of
onbekende RT details
Poster Jagsi et al: RT velden Z 0011 studie
Poster Jagsi et al: RT velden Z 0011 studie
RT studies lijken tegenstrijdig met chirurgische axilla studies
• Verschillende verklaringen worden gegeven:
– Recente studies mbt weglaten OKD: te korte f-up ?
– Oudere studies mbt weglaten OKD: geen / minder effectieve
systemische therapie ?
• Samengevat:
– RT vermindert de kans op recurrence bij patienten met positieve
klieren, dit leidt tot kleine winst in OS
– De key-question is echter: hoe te selecteren, maw: wanneer is de
absolute winst groot genoeg tov evt. toxiciteit ?
Overige overwegingen bij afwegen voor- en nadelen:
• TEGEN toepassen locoregionale RT bij pN1:
– In het algemeen zullen de recurrence rates tegenwoordig lager zijn, zodat
de absolute winst van de RT ook kleiner zal zijn
– F-up van parasternaal trial te kort voor cardiale toxiciteit
– We kunnen geen onderscheid maken tussen het effect van oksel RT,
periclav RT, of parasternale RT
• VOOR toepassen van looregionale RT bij pN1:….
– Het is aannemelijk dat het effect van RT onderschat wordt, omdat
tegenwoordig veel betere technieken worden gebruikt  betere
bestraling van de doelgebieden, nog minder recurrences; lagere dosis op
normaal weefsel minder toxiciteit
Startende/lopende trials
• NSABP 51:/ RTOG 13-04:
– cT1-3N1 mammaca; Primaire chemotherapie, gevolgd door
chirurgie: SN ofwel OKD
– Daarna randomisatie
• MST:
RT mamma vs RT mamma EN regionaal
• Ablatief:
Geen RT vs locoregionale RT
• NB: regionaal = axilla, periclav en parasternaal !
• BOOG 2013-07- ablatief :
– Z011 studie maar dan na ablatio
• BOOG 2013-08 (NL) en SNIPE (UK) trial
– Randomisatie wel/geen SN procedure bij MST
Welke onderwerpen ?
• De rol regionale klierbestraling
– Samenvatting EBCC- ESTRO workshop; poster SABCS Z011 studie
– Komende/ lopende studies
• Partiële borstbestraling
– Posters SABCS en RT sessie EBCC
– Komende en lopende studies
• Take home messages
Partiële borstbestraling
• Selectie van belang: Poortmans, EBCC
– Veilig mbt lokale recidieven ?
– Cosmetische uitkomst ?
• UK IMPORT low trial ; Coles, EBCC
• Pre-operatieve geaccelereerde partiële borstbestraling: PAPBI:
– Initial results PAPBI trial: Elkhuizen & vd Leij, SABCS en EBCC
– SBRT Initial results from a novel phase I dose-escalation protocol
Horton et al, SABCS
Guidelines
ASTRO consensus statement
Suitable
Smith et al. IJROBP 2009
Cautionary
Unsuitable
PHP, 20 March 2014
Guidelines
GEC-ESTRO recommendations
Polgar et al. R&O 2010
PHP, 20 March 2014
Evidence after 2010; Real life experience
ELIOT out-trial, n = 1822 (= selection)
Risk group
% of pts
5y LR rate
ASTRO +
16%
1.5%
ASTRO +/-
38%
4.4%
ASTRO –
45%
8.8%
GEC-ESTRO +
31%
1.9%
GEC-ESTRO +/-
15%
7.1%
GEC-ESTRO -
53%
7.8%
Leonardi & Orecchia, IJROBP 2012; R&O 2013
PHP, 20 March 2014
Evidence after 2010: Side effects
Jagsi, IJROBP 2010;76:71-78 (IMRT)
PHP, 20 March 2014
IMPORT Low trial- design
Coles et al
15 x 2.4 Gy
15 x 2.67 Gy
Gehele borst
15 x 2.67 Gy
N = 675
Smaller
fraction
15 x 2.67 Gy
Gehele borst 15 x
2.4 Gy met SIB
van 2.67 Gy per
fractie
N = 674
No
RT
15 x 2.67 Gy
Alleen 15 x 2.67 Gy op
tumorbed + marge PBI
N = 669
IMPORT Low trial- results
Coles et al
• Mediane f-up 37.8 maanden
• Fibrose (door pt beoordeeld) significant minder in PBI arm
• Geen verschil in cosmetic outcome zoals beoordeeld op foto’s
Pre-operatieve geaccelereerde partiële borstbestraling: PAPBI
Voordeel: minder intekenvariatie
vd Leij et al, R en O 2013
Pre-operatieve geaccelereerde partiële borstbestraling: PAPBI
F. Van der Leij, S.Bosma, S. Vreeswijk, E. van Werkhoven, S. Rivera, Th. Foukakis,
D. van den Bongerd, H. Bartelink, PHM Elkhuizen
Vroege resultaten PAPBI trial
Elkhuizen et al, EBCC 2014
• April 2010- Maart 2014:
– 68 pt geïncludeerd, 70% kreeg adjuvant hormonale therapie
– 2 “true” lokale recidieven (LOH), 12 en 26 mnd na RT
– 13% graad 1 acute toxiciteit RT
– 16% post-operatieve complicaties
Infection
Hematoma
Total
PAPBI
12%
4%
16%
Mukesh et al
18%
8%
26%
Mukesh et al Eur J Surg Oncol 2012
N=648 patients, participated in Cambridge Breast IMRT trial
Fibrosis in tumor area
• >90 % of patients none-mild fibrosis
• Fibrosis is noted in a limited volume (1-2 cm)
Fibrosis tumor area
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
moderate
mild
none
12 (n=57) 18 (n=40) 24 (n=32) 30 (n=19) 36 (n=11)
Months
Elkhuizen et al, EBCC 2014
Cosmesis
• Good-excellent score > 90%
•
•
•
•
6 months: 75%
1 year: 87%
2 years: 87%
3 years: 100%
Global cosmetic outcome
poor
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
fair
good
excellent
0.5 (n=57)
• Improvement over time
1 (n=47)
2 ( n=31)
3 (n=7)
Years
Elkhuizen et al, EBCC 2014
vd Leij et al, SABCS 2013
Stand van zaken van PAPBI in NL
• Maart 2014:
– Inclusie moet nog tot 120 pten, zodat er 60 pten 10 x 4 Gy
hebben gekregen, en 60 pten 5 x 6 Gy
– Indien beide schema’s feasible:
– RCT 5 x 5.7 Gy PAPBI vs 5 x 5.7 Gy APBI
– Eerste draft van protocol is al geschreven
Preoperative SBRT – Initial results from a novel phase I doseescalation protocol
• Phase 1 studie PAPBI – 26 T1N0 pts, 6 pTis pts (!)– in 1 fx:
– 8 pten : 1x 15 Gy
– 8 pten : 1x 18 Gy
– 8 pten : 1 x 21 Gy
• Lumpectomie < 10 dgn na RT
• Med f-up 6.8 mnd
• Op 6 mnd ( N = 20): allen excellent tot goede cosmetiek; 0- 12 mnd
80%
• 21 Gy gaf geen dosis limiterende toxiciteit -> basis voor verdere
studies
Horton et al – poster/ abstract SABCS
Take Home Messages
• Regionale klierbestraling
– Alle RT trials, inclusief de meta-analyse, bevestigen de hypothese dat
bestralen (van microscopische ziekte in) de klierstreken, de kans op
afstandsmetastasen vermindert.
– Nog onduidelijk of alle klierstreken bestraald moeten worden, en hoe
de patiënten hiervoor geselecteerd moeten worden.
Take Home Messages
• Regionale klierbestraling
– Alle RT trials, inclusief de meta-analyse bevestigen de hypothese dat
bestralen (van microscopische ziekte in) de klierstreken, de kans op
afstandsmetastasen vermindert.
– Nog onduidelijk of alle klierstreken bestraald moeten worden, en hoe
de patiënten hiervoor geselecteerd moeten worden.
• Partiële borstbestraling
– PBI lijkt mogelijk indien goed geselecteerd ! echter
• Mogelijk heeft deze groep helemaal geen RT nodig ?
• Effect op cosmetiek ?
– Nieuwe benadering: Pre-operatieve PBI: veel belovend – RCT volgt.
We doen het steeds beter met zijn allen !
40
30
20
10
Updated from Poortmans P. Sem Rad Oncol. 2012;22:29-39.
PHP, 20 March 2014
Is RT in laag risicopatienten eigenlijk uberhaupt wel nodig ?
• PRIME studie – SABCS:
– RCT tamoxifen +/- RT mamma
– Conclusie: LR slechts 4.1% na 5 jr; indien ER sterk positief, is
achterwege laten RT een reeele optie.
• BOOG studie… op de schrijftafel RCT
– Laag risico patienten:
– Tamoxifen vs RT (vs watchfull waiting ???)
– Eindpunt QoL….

Download Report