Geneesmiddeleninteracties op de Intensive Care 11 december 2014 Esther Uijtendaal ziekenhuisapotheker UMC Utrecht Casus • Vrouw 21 jaar wordt via SEH opgenomen op IC ivm nieuw gediagnostiseerde tonisch‐clonische aanvallen • Op IC start valproinezuur 1000mg per 24 uur via continue infuus, op dag 6 is spiegel 52 mg/L • Op dag 13 wordt meropenem 3dd 1g gestart • Op dag 15 is patiente koortsvrij maar ontwikkelt zij toch myoclonieen. De valproinezuurspiegel is op dat moment 42mg/L • Ondanks dosisverhogingen naar 2880 en 3600 mg/dag ontwikkelt patiënte tonisch clonische aanvallen. De spiegels dalen naar < 10 mg/L Wat gaat er fout ? • Clause ea. Pharmacokinetic interaction between valproic acid and meropenem. Intensive Care Med 2005; 31:1293 Frequentie van geneesmiddeleninteracties in ziekenhuis • 17 % van de Adverse Drug Events (ADE’s) door geneesmiddeleninteractie (DDI) • 1% van de patienten heeft ADE door DDI1 • 1 Krahenbuhl‐Melcher ea. Drug‐related problems in hospitals: a review of the recent literature. Drug Saf 2007;30:379–407 Geneesmiddeleninteracties op de Intensive Care • 10–16% van alle “preventable” ADEs hebben relatie met een DDI • ~5% van alle IC patienten heeft een ADE gedurende opname ten gevolge van een DDI2,3 • • 2 Kopp ea. Medication errors and adverse drug events in an intensive care unit: direct observation approach for detection. Crit Care Med 2006;34:415–25 3 Reis AMM. Adverse drug events in an intensive care unit of a university hospital. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:625–32 Waarom zijn geneesmiddeleninteracties anders op de Intensive Care? Bijzondere eigenschappen van patiënt op IC • • • • Nierfunctie Leverfunctie Distributie volume Catecholamine‐gerelateerde circulatie veranderingen • Spriet I ea. Mini series: II. Clinical aspects: clinically relevant CYPP450‐mediated drug interactions in the ICU. Intensive Care Med 2009;35:603–12 CYP P450 interacties op de IC Detectie van geneesmiddeleninteracties • Micromedex • Lexi‐interact • Stockley drug interactions • • • Micromedex: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian. Up‐to‐Date, Inc. Lexi‐interact online: http://www.uptodate.com/contents/drug‐ disclaimer?source=interact. Stockley: https://www.medicinescomplete.com/mc/alerts/current/drug‐interactions.htm Frequentie van (potentiële) geneesmiddeleninteracties op IC • 11‐73% van de patiënten 5, 6, 7, 8 • Systemen verschillen in detectie en ernst gedetecteerde DDI 5 Smithburger ea. Drug‐drug interactions in cardiac and cardiothoracic intensive care units. Drug Saf 2010;33:879–88. 6 Smithburger ea. Drug‐drug interactions in the medical intensive care unit: an assessment of frequency, severity and the medications involved. Int J Pharm Pract 2012;20:402–8. 7 Lima ea. Potential drug interactions in intensive care patients at a teaching hospital. Rev Lat Am Enfermagem 2009;17:222–7. 8 Askari ea. Frequency and nature of drug‐drug interactions in the intensive care unit. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:430–7. Geen consensus in standaarden voor geneesmiddeleninteracties ! • 65 DDIs (contra‐indicated) in Lexi interarct => 16 hiervan in Micromedex • 97 DDIs (contraindicated) in Micromedex => 13 hiervan in Lexi interact => geen specifieke IC‐standaard Nederlandse situatie: G standaard Algemene verpleegafdeling: • UMCU: 9,6 % van de voorschriften resulteert in een relevante interactie • interactie bij 28% vd patiënten tijdens opname Algemene IC: • UMCU: 8,1 % van de voorschriften resulteert in een interactie bij 54% vd IC patiënten; • AMC: 40% vd IC patienten Aantal geneesmiddelenparen op IC In G‐standaard totaal 358 relevante geneesmiddeleninteracties: • Op IC van UMCU: 81 (23%) • AMC: 85 interactie‐paren potentiele geneesmiddeleninteractie Frequentie (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 β‐blokker (sel) + insuline Midazolam + cyp3A4 remmers QT verlenger + QT verlenger RAS remmer + K zout / K spaarder RAS remmer + diureticum Acetazolamide + diuretica β‐blokker (niet sel) + insuline Coumarine + antibiotica K‐zout + K spaarder β‐blokker (niet sel) + β‐mimetica 15,9 11,0 10,7 9,7 8,5 5,7 5,0 4,3 4,2 4,0 potentiele geneesmiddeleninteractie Frequentie (%) 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 NSAIDs + corticosteroiden Statine + CYP3A4 remmers Midazolam + enzyminductoren Corticosteroiden + enzyminductoren Tacrolimus + CYP3A4 remmers Coumarines + salicylaten Haloperiodol + enzyminductoren Calciumantagonisten + CYP3A4 remmers Digoxine + amiodarone Cyclosporine + CYP3A4 remmers 3,7 2,1 1,5 1,4 1,2 1,0 0,9 0,8 0,6 0,5 TOTAAL 92,6 Mogelijke gevolgen van de geneesmiddelenineracties op de IC 91 % 11 % verhoogd risico op bijwerkingen risico op een verminderde effect Geadviseerde management strategieen bij interacties 80% 40% 25% 19% Monitoren Combinatie vermijden Dosis aanpassen / titreren Risicomijdende strategie toepassen Signaleren op moment van voorschrijven? • Stoppen een van de interacterende geneesmiddelen? • Monitoren: wat en wanneer? • => signaleren bij deviatie monitoringwaarden een optie (reverse signaleren) ? Clinical Decicion Support systeem: Multifactorieel bewaken case based learning (5) Knowledge base (guidelines) biomarkers patientcharacteristics (2) input (3) information on change (6) output (4) Reasoning engine (rules) morbidity medication (1) patient related data Klassieke bewaking behouden (aanzetten) voor weinig voorkomende gecontraindiceerde interacties ! – Valproaat + meropenem – Methotrexate + co‐trimoxazol – Ciclosporine + bosentan Zijn we er hiermee? • Welke interactiestandaard gebruiken? => Geen specifieke interactiestandaard voor IC • Inventarisatie van 5 veelgebruikte specifieke IC middelen: • • • • • Propofol Dopamine Dobutamine Adrenaline Noradrenaline Interacties met 5 veelgebruikte specifieke IC middelen geneesmiddeleninteractie propofol + midazolam dopamine + sympaticomimetica propofol + CYP2D6 inhibitor adrenaline + sympaticomimetica dobutamine _ calciumzouten noradrenaline + β‐blokkers (nor)adrenaline + spironolacton dobutamine _ β blokkers (nor)adrenaline + carbo‐anhydrase remmers adrenaline + antacida noradrenaline + tricyclische antidepressiva adrenaline + rocuronium adrenaline + haloperidol effect concentratie propofol + midazolam neemt toe toename effect sympaticomimetica afname metabolisme propofol toename effect sympaticomimetica afname effect dobutamine toename effect noradrenaline afname vasculaire effect van (nor)adrenaline afname effect dobutamine afname excretie (nor)adrenaline afname excretie adrenaline afname effect noradrenaline toename efect postoperatieve paralyse afname effect adrenaline % patienten (n) 16 (273) 12 (202) 7,2 (120) 4,0 (67) 3,5 (58) 3,0 (50) 2,3 (38) 2,1 (35) 1,9 (32) 1,3 (21) 0,8 (13) 0,8 (13) 0,1 (2) Effecten • Vooral afname / toename effect • Door korte halfwaardetijd (pompen) wordt vaak getitreerd op effect Wat kunnen we doen om het risico op een DDI te verkleinen? • Stel veel voorkomende en belangrijkste interacties vast voor de IC • Kijk welke managementstrategie voor deze interacties van toepassing is • Zorg voor een goed assortimentsbeheer – Bouw ervaring op met beperkt aantal middelen – Kies voor middelen met zo min mogelijk interacties • Gebruik monitoringsgegevens op IC om signalering specifieker te maken • Behoudt klassieke bewaking voor gecontraïndiceerde interacties • (Vul standaarden aan met interacties voor specifieke IC middelen) Discussie