Causaliteitsbeoordeling

Correlatie of oorzaak?
Prof Dr E.P. van Puijenbroek, arts, klinisch farmacoloog
Hoofd Onderzoek en Wetenschap
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
www.lareb.nl
Vraag 1
Voor het bepalen van het oorzakelijk verband zijn verschillende
causaliteitschema’s beschikbaar. Deze zijn een waardevol
hulpmiddel voor arts en apotheker
1) Mee eens
2) Niet mee eens
Middel X
Bijwerking B
Counterfactual theorie
•
Als B optreedt na X en B niet optreedt zonder X, dan is X een
oorzaak van B
– Omdat hij dit geneesmiddel gebruikte (X), kreeg hij een
bijwerking (B)
– Er is ingebroken (B) omdat de deur openstond (X)
•
X veroorzaakt B omdat de counterfactual “wanneer geen X
gebruikt wordt dan treedt B niet op” waar is.
Middel X
Bijwerking B
Counterfactual theorie
•
Theorie probeert de vraag te beantwoorden “hoe weet ik of iets
een oorzaak is”?
•
Is theoretische benadering maar geeft geen praktijkoplossing
voor causaliteitsvraagstuk
•
Als benadering voor counterfactuals (als er geen sprake is van
X) gebruiken we in de epidemiologie controlegroepen
De epidemiologische benadering..
•
Uitwisselbaarheid onderzoeksgroepen (exchangability)
– Patienten (wel X)  optreden B, gegeven gebruik X
– Patienten (geen X)  optreden B, gegeven geen gebruik X
•
Als groepen “uitwisselbaar” zijn, en uitkomst B verschilt tussen
beide groepen, dan stellen we dat B een causale relatie heeft
met X
•
Soms zijn zeer grote groepen nodig, met name als
uitwisselbaarheid punt van zorg is
Sluitend epidemiologisch bewijs?
•
Uitspraken over kansen vaak gewenst in praktijksituaties
•
Bij nog onbekende relaties is sterkte van verband nog niet
bekend
•
Sluitend bewijs oorzaak-gevolg relatie is vaak niet mogelijk
•
Richtlijnen over hoe de aannemelijkheid van de causaliteit
bepaald kan worden
•
Hill AB. The environment and disease: Association or causation? Proceedings of the
Royal Society of Medicine 1965;58:295-300.
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Time to onset analysis
Van Holle et al. PEDS 2012;21:603-10
Scholl et al. submitted
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
W.G. McBride, The Lancet 1961 dec 16: 1358
NEJM 2011:364;12
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Risk management plan
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Maculopathie door chloroquine
Huidverkleuring bij amiodaron
Syndroom van Nicolau
NTVG beeldquiz 2014 wk 20
Specificiteit van het verband
Aronson & Hauben. BMJ 2006;333:1267-69
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Dose-response
curve for allergic
reaction in
susceptible patients
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Coherent met bestaande theorieën
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Afbeelding: website LUMC
Bradford Hill Criteria
1.
sterkte van het verband
2.
volgorde in tijd
3.
consistentie van het verband
4.
plausibiliteit
5.
specificiteit van het verband
6.
biologische gradiënt
7.
coherentie
8.
experimenteel bewijs
9.
analogie.
Sterkte
Specificiteit
Tijdsvolgorde
Coherentie
consistentie
Plausibiliteit
Experiment
Analogie
Biologische
gradient
“None of these nine viewpoints can bring indisputable
evidence for or against a cause and effect hypothesis ….
What they can do, with greater or less strength, is to help
answer the fundamental question—is there any other way
of explaining the set of facts before us, is there any other
answer equally, or more, likely than cause and effect?”
Verschillende benaderingen
•
WHO model
•
Naranjo
WHO causality definitions
CERTAIN
A clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to
drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or other drugs or
chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The
event must be definitive pharmacologically or phenomenologically, using a satisfactory rechallenge
procedure if necessary.
PROBABLE/LIKELY
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to
administration of the drug, unlikely to be attributed to concurrent disease or other drugs or
chemicals, and which follows a clinically reasonable response on withdrawal (dechallenge).
Rechallenge information is not required to fulfil this definition.
POSSIBLE
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to
administration of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs
or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear.
UNLIKELY
A clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug
administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals
or underlying disease provide plausible explanations.
Vraag 2
Het algoritme van Naranjo wordt veel gebruikt bij het bepalen van
het oorzakelijk verband van een geneesmiddel. Hoe is dit model
gevalideerd?
1) Bij minder dan 100 casus met diverse bijwerkingen uit de
literatuur
2) Bij ongeveer 250 casus met bijwerkingen op het hartvaatstelsel (meldingen)
3) In 1985 bij ongeveer 1000 casus uit het Spaanse PV systeem
4) Voor 16 verschillende klassen bijwerkingen met minimaal 250
casus
Naranjo-algoritme
•
•
•
•
•
Systematische causaliteitsbeoordeling
10 vragen
Somscore
63 casus uit de literatuur
Standaard: 3 auteurs
Naranjo et al. A method for estimating the probability of adverse
drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;239-245
Yes
No
?
1
Are there previous conclusive reports on this reaction?
1
0
0
2
Did the event appear after the suspected drug was
administered?
2
-1
0
3
Did the adverse reaction improve when the drug was
discontinued or a specific antagonist was administered?
1
0
0
4
Did the adverse reaction reappear when the drug was
readministered?
2
-1
0
5
Are there alternative causes (other than the drug) that could
on their own have caused the reaction?
-1
2
0
6
Did the reaction reappear when a placebo was given?
-1
1
0
7
Was the drug detected in the blood (or other fluids) in
concentrations known to be toxic?
1
0
0
8
Was the reaction more severe when the dose was increased, or
less severe when the dose was decreased?
1
0
0
9
Did the patient have a similar reaction to the same or similar
drugs in any previous exposure?
1
0
0
10
Was the adverse event confirmed by any objective evidence?
1
0
0
Naranjo score
>9
certain
5-8
probable
1-4
possible
<0
unlikely
Tot slot..
•
Causaliteit is zelden met hoge zekerheid aan te tonen
•
In verschillende situaties kunnen andere steeds aspecten de
causaliteit in hoge mate bepalen
•
Bradford Hill criteria helpen, maar zijn niet bewijzend voor het
causaal verband
•
Causaliteitsmodellen zouden meer het karakter van richtlijn
dan van beproefde methode moeten hebben

Download Report