超低出生体重児インドメタシンの低用量早期予防投与による脳室内出血の発症予防を目的とした多施設比較盲検試験の経過厚生科学研究「超低出生体重児の後障害なき救命に関する研究班」藤村正哲、青谷裕文、平野慎也、楠田聡、中西範幸、及び比較試験参加 9 施設 NICU代表目的脳室内出血は大脳への実質障害をもたらし、その頻度は超低出生体重児（わが国年間出生約2,600名）の26%に達するという重要な疾患である。 Cochrane Library sytematic reviewではインドメタシンの早期投与が同出血の予防に有効であるとのされ、さらに対象と投与方法について検討の必要が示されているので、本研究を企画した。ハイリスク新生児に対する多施設比較盲検試験のモデルとなる臨床試験の構築を目指している。試験の概要対象出生体重が400g以上、1,000g未満在胎期間22週0日以上、出生体重標準偏差 –1.99sd 以上、インドメタシン投与開始予定が生後6時間以内で、保護者の同意を得た症例。層別化因子 a.施設、 b.１分後アプガースコア(0-3),(4-10)、 c.在胎期間(22w,23w),(24w,25w,26w) (27週以上)、 d.性別、 e.出生場所（院内、院外）対象登録、症例選定、ランダム化インターネット・ホームページを作成して、無人化24時間、乱数表による無作為割付、暗号化通信で実施。 Endpoint Primary endpoint：日齢６における 3度,4度脳室内出血の発症率の低下、動脈管開存症の閉鎖、合併症の頻度が不変または軽減。 Secondary endpoint：１歳半、３歳で発達障害が不変または軽減準備期間 1998-99年試験テーマ（脳室内出血）についてSystematic Review 候補施設選定、参加呼びかけ診療体制と症例実績の予備調査研究計画書の作成インターネット経由の登録システムの開発製薬企業への協力依頼、試験薬（含むプラセボ）打ち合わせ研究組織体制の構成（諮問委員会、ﾌﾟﾛﾄｺｰﾙ委員会、ﾓﾆﾀｰ委員、コーディネータ）経過 •1998年9月から研究計画の策定を開始、同時に参加施設の呼びかけを実施。 •1999年11月から試験を開始。施設数は2000年5月まで9、 6月以後17、本年度中にさらに11施設新規参加予定。 •2000年7月までの入院数/エントリー数比率は50/98=0.55、エントリー後の試験薬投与中断基準該当が20/50=0.4。 •試験終了予定は2003年3月末で、エントリー数は600の予定。脳室内出血予防試験の経過（Nov 1999- Jun 2000) 参加順施参加月数登録数エントリー NOCONS 中止数エントリー設リスト数 ENT 率 A 8 16 11 0 6 0.69 B 8 7 4 0 0 0.57 C 8 10 1 4 0 0.10 D 7 20 11 6 5 0.55 E 7 23 14 3 6 0.61 F 5 11 2 5 1 0.18 G 4 5 2 1 0 0.40 H 3 5 2 2 1 0.40 I 3 4 1 1 1 0.25 J 1 1 1 0 0 1.00 中止率同意取得月間平均月間平均率登録数エントリ数 0.55 1.00 2.0 1.4 0.00 1.00 0.9 0.5 0.00 0.20 1.3 0.1 0.45 0.65 2.9 1.6 0.43 0.82 3.3 2.0 0.50 0.29 2.2 0.4 0.00 0.67 1.3 0.5 0.50 0.50 1.7 0.7 1.00 0.50 1.3 0.3 0.00 1.00 1.0 1.0 脳室内出血予防試験平成11年度体制と実績超低出生 2000年5月末現試験体重児在入院登録施設名年間入院開始実施期推定数実績数月間（月） A 21 11 7 12.3 16 B 15 11 7 8.8 10 C 53 12 6 26.5 20 D 58 12 6 29.0 23 E 22 2 4 7.3 11 F 18 3 3 4.5 7 G 23 4 2 3.8 4 H 29 4 2 4.8 4 I 17 5 1 1.4 3 計 256.0 98.4 98 結論 •もっともリスクの高い超低出生体重児を対象として、 •副作用の明瞭な医薬品を用いて、 •脳室内出血という重篤な疾病予防をprimary endpoint として臨床試験を実施することにより、これからのわが国におけるネットワーク確立と臨床研究方法論を開発してゆきたい。