認定看護師研修センター ホスピスケア 分野 がんのプロセスとその治療 ５. がんの治療 2010年 生命基礎科学講座 小林正伸 がんの治療の種類 がんの治療法 １）外科手術 局所療法 ２）放射線治療 局所療法 ３）化学療法 全身療法 ４）免疫療法 全身療法 ５）分子標的療法 全身療法 がんの手術療法の有効性（根治度別効果） 根治度A：（比較的早期の癌につい て完全切除） 根治度B：（肉眼的にがんの遺残は ないが、再発の危険性が高い） 根治度C：（肉眼的に明らかな遺残 がある） 根治度Aの場合でもかなりの再発を 認める。 完全切除の場合には切除の効果は顕著ではあるが、腫瘍細胞が遺残している限り、常に再 発の危険性がある。これらの遺残腫瘍に対しては明らかに肉眼的に認める場合は治療的に、 そうでない場合は予防的に放射線療法や化学療法との併用による集学的治療を考える。 癌手術療法の特徴 脾臓 脾動脈 良性腫瘍の手術では、腫瘍だけ をくりぬくように切除して正常組織 の切除を最小限にする。 癌の手術の場合には、癌の発生 した臓器（例えば胃など）とともに 浸潤や転移しているかもしれない 周囲脂肪組織やリンパ節を安全 域として切除する。胃癌を例にと ると、リンパ節を廓清するために、 脾動脈、脾臓および周囲脂肪組 織を胃とともに切除する。 手術そのものの負担が大きく、術 後の臓器欠損による負担も大き くなる。 手術治療の選択 ー 根治性と安全性のバランスシート ー 根治性 切除範囲を大きくすれば、 がん組織を完全に切除で きる可能性が高くなる。 安全性 合併症：出血、感染、縫合 不全、静脈血栓症など 後遺障害：臓器を切除し たことによる欠損障害。例 えば、胃切除後のダンピ ング症候群や貧血など メリットである根治性だけではなく、デメリットである合併症、後遺 障害も含めたバランスシートを考慮して、患者本人が決定する。 がんの手術療法の変遷−拡大手術から個別化の時代へ １９８０年代までは、がん病巣とその周囲を安全域として大きく切除する拡大手術が主流であった。 しかし機能を温存した縮小手術でも成績に差のないことが明らかになり、食道・胃・大腸の早期が んに対する内視鏡治療も行われるようになった。一方高度進行がんに対しては術前に化学療法や 放射線療法によってがん組織を縮小させてから手術するといった戦略もとられるようになった。 内視鏡治療の実際 1) 2) １）ポリペクトミー 有茎性や亜有茎性ポリープの切除 ２）内視鏡的粘膜切除術 右図のように表面型の病変 ３）内視鏡的粘膜下層剝離術 （EMR） 病変をヒアルロン酸などで十分隆起 させて周辺切開をおいて粘膜下層を 剥離していく方法。 3) 早期胃癌に対するEMRの適応 高分化型 低分化型 Ul (-) M 2 cm以下 SM 3 cm以下 Ul (+) 2.1 cm以上 ガイドラインのEMR適応 3 cm以下 Ul (-) 2 cm以下 リンパ節転移のほとんどない癌 Ul (-)：潰瘍なし、Ul (+)：潰瘍あり、M：粘膜内、SM：粘膜下 日本胃癌学会：胃癌治療ガイドラインより引用 鏡視下手術 腹腔鏡（ふくくうきょう）下切除術は手術の ダメージを最小限にし、開腹手術に劣らな い成績を期待した手術法。腹壁に数ヵ所 小さな穴を開けて、腹腔鏡と電気メスなど を入れてモニター画像を見ながらがんを 切除する。開腹手術に比べて、傷が小さく 出血も少ないうえ、周りの他の臓器が外 部の空気にふれなくてすむというメリット がある。しかし、遠隔操作であるため、腹 腔内での操作範囲に限界があること、臓 器、血管の損傷がおこりうること、また、そ の損傷に気づきにくいことなどの技術の 難しさがある。 高齢者に対する外科治療 年代別肺癌切除例の全国集計結果 1999 症例数 1994 (％) 症例数 （％） 10歳代 ９ ０．１ ２ ０．０ 20歳代 １５ ０．１ １７ ０．２ 30歳代 １２２ ０．９ ８４ １．１ 40歳代 ７３１ ５．５ ５１２ ６．９ 50歳代 ２３１２ １７．３ １３３４ １８．０ 60歳代 ４６１０ ３４．５ ２９８４ ４０．４ 70歳代 ４８２３ ３６．１ ２２２２ ３０．１ 80歳代 ５９８ ４．５ ２３２ ３．１ 90歳代 ４ ０．０ １ ０．０ 欠損値 １２０ ０．９ ５ ０．１ １３３４４ １００．０ 合計 ７３９３ １００．０ 1994年の全国集計では60歳代の切除例が2984例と最も多かったが、1999年では総 切除例が２倍に増加し、70歳代の切除例が最も多かった。術後30日以内死亡は0.9％ 超高齢者（80歳以上）の肺癌手術の適応基準 １．非小細胞肺癌 臨床病期I、II期 小細胞肺癌 臨床病期I期 ２．重篤な併存疾患がない ３．Performance Statusが良好（PS<1） ４．十分な心肺機能の予備能がある ５．患者および家族が手術に積極的である 肺癌の臨床研究プロトコールの患者選択基準では、75歳未満と設定されるこ とが多く、75歳以上を高齢者、80歳以上を超高齢者として、手術適応、術式 選択の判断を75歳未満と分けて考慮している。 超高齢者肺癌の手術成績 東北大学加齢医学研究所の成績：８０歳以上の超高齢者３５例について2群郭清した ２２例と１群郭清以下にとどめた１３例の比較検討結果では、肺葉切除＋縦隔リンパ 節までの郭清をおこなう標準手術よりも肺門部以下のリンパ節郭清にとどめた縮小術 の方が５年生存率は良好であった。 がんの治療の種類 がんの治療法 １）外科手術 局所療法 ２）放射線治療 局所療法 ３）化学療法 全身療法 ４）免疫療法 全身療法 ５）分子標的療法 全身療法 IVR(Interventional Radiology) 原発性肝細胞癌に対する動注化学塞栓療法 担がん亜区域までカテーテルを 挿入してリピオドールと抗癌剤の エマルジョンを注入し、さらにゼラ チンスポンジを注入して塞栓を 行った。 CT scanでは、がん領域がリピ オドールによって濃染している。 胆道狭窄に対する治療（ステント） リンパ節転移による総胆管狭窄に対する 金属ステント挿入。 肝門部胆管癌による分離型狭窄に対し て右前枝、右後枝、左枝、総肝管にそれ ぞれ金属ステントが挿入された。各枝か ら１２指腸への良好な流出が得られてい る。 放射線治療 放射線治療の基礎 １．腫瘍の局所制御 放射線治療では線量さえ十分投与すればが んは100％治しうる。 ２．正常組織の急性反応 例えば60Gy程度の照射をすると照射開始1014日ぐらいでマウスの下肢皮膚は放射線皮 膚炎を起こすが、照射終了後2-4週間でほぼ 治癒する。あてる場所で異なる炎症が出現。 ３．正常組織の晩期障害 8Gy x 10回の照射を行うとマウス腫瘍は 100％治癒すると述べたが、この時マウスの 足は萎縮し、指はとけてなくなっている。 6Gy x 10回の照射を行った場合合計線量は 60Gyとなり、局所制御率は0％（すなわちマ ウス腫瘍は1つも治癒しない）であるのに対し、 7Gy x 10回の照射では合計線量70Gyで局 所制御率は約50％、さらに8 Gy x 10回の照 射では合計線量80Gyとなりマウス腫瘍は 100％治癒する。 放射線治療の進歩 空間的線量分布の改善 CTシミュレーション、PET/CTシミュレーション 原体照射 術中照射 192-Ir 高線量率小線源治療 125-I 前立腺がん永久挿入術 強度変調放射線治療（IMRT) 脳および体幹部定位放射線治療 時間的線量分布の改善 加速過分割照射 放射線像管法の進歩 化学放射線療法 温熱療法、放射線増感剤 空間的線量分布の改善：がん病巣に集中させて正常組織へ照射しない方法の改善 いずれも正常組織への副作用軽減をはかり、腫瘍組織への十 分量の放射線照射量を確保するための方法である。 PET-CTシュミレーション PET-CTシュミレーター PET-CT画像に基づく治療計画 治療計画も二次元から三次元となり、PET-CTを用いた画像を基にす るPET-CTシミュレーションも可能となっている。 定位放射線治療 転移性肺がんに対する体幹部定位放射線治療の線量分布図：肺腫瘍 にピンポイントで線量集中が行なえる。 強度変調放射線治療 原発性肝がんに対するIMRTの線量分布と立体表示 肝がんにはこれまで放射線治療はあまりおこなわれてこなかった。それは、肝臓の組織は放射線に比較的 弱いとされていたためである。従来の肝臓への放射線照射は全肝照射といわれる肝臓全体に照射する方 法が多く、その場合は放射線治療の線量の半分くらいの線量（30 Gy位）でも重篤な肝障害が生じることが あり腫瘍をコントロールする線量,（５０Gy以上）にははるかに及ばなかった。 しかし、肝がん自体へは放射線の効果は高く、正常肝への障害を抑えることができれば非常に有効な治療 法といえる。IMRT では図のように腫瘍に限局した照射が可能になる。 定位放射線治療と標準的手術成績との比較 T1N0M0 T2N0M0 手術・海外 手術・国立がんセンター 手術・全国調査 定位照射 77％ 71％ 72％ 76％ 60％ 44％ 50％ 64％ I期非小細胞肺癌に対する標準的な手術成績と定位照射放射線療 法との比較を示したが、手術成績と遜色ない成績であった。 密封小線源治療 A) B) この装置で線源を埋め込む 直腸内に挿入された超音波プローブ レントゲン写真 前立腺に埋め込まれた線源 50−100個の線源が埋め込まれる 重粒子線の特徴 ー体内深部での高い放射線活性ー 化学放射線療法 T1（癌の進行が粘膜下層までにとど まっている）-T2食道癌（癌の進行が食 道壁の筋層までにとどまっている）とい う比較的早期の食道癌患者さん66名 を対象に化学放射線療法群（Pro）36 名（5-FU+CDDP+radiation）と手術療 法群（S）30名にわけて生存率を比較 検討した。（天理よろず相談所） 図から明らかなように、両群の治療成 績に明らかな差はない。 食道癌という限られた癌腫が対象ではあるが、化学放射線療法が手術 と差のない良好な予後をもたらしうることが明確となった がんの治療の種類 がんの治療法 １）外科手術 局所療法 ２）放射線治療 局所療法 ３）化学療法 全身療法 ４）免疫療法 全身療法 ５）分子標的療法 全身療法 化学療法 １．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性 がん化学療法が効くメカニズム （Skipperモデル） 白血病細胞は腫瘍量に関わら ず増殖期にある細胞量が変わ らず、抗癌剤によって指数関 数的に殺細胞効果が見られる。 白血病に化学療法が効果を示 す根拠がここにある。 がん化学療法が効く（効かない？）メカニズム （Gomperzモデル） 臨床効果で評価可能な部分奏功（PR）の部分は比 腫瘍量が増大するにつれて細胞死が増 加し、腫瘍内の栄養・酸素供給が悪化し て増殖も低下する。したがって大きな腫瘍 では増殖速度の低下によって抗癌剤の効 果も小さい。（固形癌の特徴） 較的狭く、完全奏功（CR）になってから完治するま での腫瘍量の幅は広い。 手術などで完全寛解になってから治癒までは遠い。 消化器癌化学療法：久保田哲郎ら、南山堂より引用 がん化学療法が効く（効かない？）メカニズム （Norton-Simon仮説） 臨床で検出される高進行癌では、増 殖速度が遅いために、log-killが小 さく、治癒は望めない。 手術後に残存したような微小な腫瘍 に対する補助術後化学療法は効く。 Gomperzのモデルに従えば、大きな腫瘍で は抗癌剤の効果は少なく。小さな腫瘍では 抗癌剤の効果は大きい。これが術後化学療 法の効果の理論的根拠となっている。 消化器癌化学療法：久保田哲郎ら、南山堂より引用 がん化学療法が効くメカニズム （Dose dense化学療法） 殺細胞量は腫瘍の大きさに比例するため、より腫瘍量が増大しない時期に次回の 抗癌剤投与を開始する。投与間隔を短くすることでその間の腫瘍増殖を抑える。し かも、１回あたりの投与量を増加させるDose dense療法を試みれば、より高い高腫 瘍効果が期待できる。 消化器癌化学療法：久保田哲郎ら、南山堂より引用 化学療法 １．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性 術後補助化学療法の理論的根拠 1)治癒切除例であっても，進行癌においては約半数の症例で再発が認められること。 (2)術前にすでに骨髄などの遠隔臓器で癌細胞が検出できる症例があること。 (3)手術操作によって癌細胞が血中や腹腔内に散布される可能性があること。 (4)原発巣を外科的に切除することで微小転移巣が急激に増大することがあること。 (5)手術侵襲により種々のサイトカインの血中濃度の上昇が認められ，これらのサ イトカインが遺残癌細胞の増殖・進展を促進する可能性があること。 (6)一般に腫瘍が小さいほど腫瘍内の耐性細胞は少なく，また薬剤到達性が良好で あるため抗腫瘍効果が高いと考えられること。 術後補助化学療法の効果 1977年から2001年にUFT内服群と手術単独群を比較する第III相試験が行われた。治療群， および手術単独群の4年生存率はそれぞれ86.3％対73.6％(p＝0.0176)，4年無再発生存率 も84.5％対68.1％(p＝0.0040)と統計学的に有意差を認め，UFTによる術後補助化学療法の 有用性が示唆された。 Proc ASCO．2005；#4021．より引用 化学療法 １．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性 外来化学療法 もっとも大切なことは，患者が， 平常の日常生活，社会生活を 送りながら治療を継続すること を可能にすることによって高品 質な生活（high quality of life； HQOL）を保証することである。 この実現のため平成14年度の 診療報酬点数改正では，外来 化学療法加算が新設された。 当初，財団法人日本医療機能 評価機構の機能評価を受け認 定された病院のみに認められ ていたが，平成16年の改正で この要件が撤廃され，ある程 度の必要要件を満たす医療機 関ならば，外来化学療法加算 が認められるようになった。 外来化学療法の副作用対策－嘔吐 米国臨床腫瘍学会（American Society of Clinical Oncology；ASCO）のガイドラ イン1）によると，抗癌剤はその嘔吐の頻度 に応じてリスク分類されており，高・中リス クの抗癌剤の急性嘔吐に対して制吐剤の 予防投与を行うことが推奨されている。急 性嘔吐を予防することが遅発性嘔吐の予 防につながるため，積極的な対応が必要 である。 遅発性嘔吐に対しては，高リスクの抗癌剤 に限り予防投与を行う。具体的には内服 薬としてdexamethazone（デカドロン®）と metoclopramide（プリンペラン®）あるい はdexamathazone と5-HT3 antagonis （t ondansetron ゾフラン®，granisetron カイトリル®など）を処方し，翌日以降自宅 で内服させるようにする。 外来化学療法の副作用対策‐発熱 表3にあるような条件をすべて満たせば低リスクの好中球減少性発熱と考えられ，外来で経口広域 抗菌薬を内服して経過を観察することが可能である。化学療法開始時にあらかじめ7日分の経口広 域抗菌薬（c i p r o f l o x a c i nシプロキサン®＋amoxicillin/clavulanate オーグメンチン®）を処方 しておき，38℃以上の発熱時は連絡するように指示しておく。発熱の際は電話を受けた医師がリスク の高低を判断し，受診させるかそのまま抗菌薬を内服させるかどうかを判断することになる。 化学療法 １．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性 化学療法の副作用 １．消化器症状 １）悪心・嘔吐 ２）下痢 ３）消化管穿孔 ４）イレウス ２．骨髄抑制 ３．皮膚症状、脱毛、粘膜障害 ４．神経症状 ５．浮腫 ６．間質性肺炎 ７．心毒性 ８．肝障害と腎障害 がん化学療法後のイレウス 抗癌剤治療中に生じるイレウ スでは，症状出現時には下痢 を伴っていることが多い。した がって，通常の機械的な原因 によるイレウスとは異なり排 便・排ガスがあることが多い。 しかし，身体所見では腹部膨 満と腹部圧痛があり，腹部単 純X線写真では小腸のガス像 と鏡面像（ニボー）が認められ る。また，大腸にもガス像がみ られ，麻痺性イレウスに類似 した症状と所見を呈する。一 方，大腸にガス像がみられな い場合には，腹腔内の腫瘍の 進行や，術後の癒着による機 械的なイレウスが疑われる。 がん化学療法後の肺障害 右上葉原発の肺扁平上皮癌stage ⅢAの53歳女性。右上葉原発巣への放射線治療（45Gy）終了後に当院へ 紹介となった。1st line chemotherapyでvinorelbineとUFTでの治療を8クール実施していたがPDとなったため に，2nd line chemotherapyとしてgefitinibを投与していた。Gefitinib投与開始43日目の定期外来受診時に自 覚症状はまったくなかったが，診察医が診察室入室直後のSpO2が93％と低値であることに気がついた。この さい，安静時SpO2は97％であった。緊急で行った胸部X線写真（図3，図4），胸部CT（図5）では右上葉にすり ガラス状陰影が出現していた。臨床症状，血液検査，画像所見，心臓超音波検査などからは肺癌による病変や 感染症，心原性肺水腫は否定された。以上の結果からgefitinibによる薬剤性肺障害と診断した。病変出現部位 が放射線照射部位に一致し，かつ放射線治療終了9カ月後であることから，この肺障害はgefitinibによる radiation recall pneumonitisと考えられた。 化学療法 １．がん化学療法の基礎 ２．術後補助化学療法 ３．外来がん化学療法 ４．がん化学療法の副作用 ５．抗がん剤耐性 化学療法耐性のメカニズム （Goldie-Coldman仮説） 耐性細胞 の変異率 が１０−４と すると腫 瘍が１０４ 個になっ た時に１ 個出現す る。 臨床検出段階以前に既に耐性クローンは出現している。したがって、臨床的に検出で きる癌を化学療法のみで治癒にまで持っていくことは不可能に近い。抗癌剤の治癒可 能性を高めるためには、微小ながん組織の段階で早期に治療を開始することが必須。 抗癌剤耐性の機序 １．細胞膜の変化、薬剤の膜輸送機構の変化 多剤耐性 MDRの活性化 ２．標的酵素、タンパク質の増量 メソトレキセート耐性など ３．薬剤活性化機構、酵素の低下 サイクロホスファミド耐性など ４．障害修復機構、DNA修復の亢進 ニトロソウレア耐性など ５．抗癌剤不活化機構の亢進 グルタチオンなど MDR発現増強による抗癌剤耐性の機序 P-gp（P-glycoprotein、ABCB1）、BCRP（breast cancer resistance protein、 ABCG2）などの抗がん剤排出トランスポーターは、細胞膜に発現し、ATPのエネル ギー依存的に種々の抗がん剤を細胞外に排出するポンプとして働く。その結果、癌 細胞内の抗癌剤濃度が低下してしまう。 がんの治療の種類 がんの治療法 １）外科手術 局所療法 ２）放射線治療 局所療法 ３）化学療法 全身療法 ４）免疫療法 全身療法 ５）分子標的療法 全身療法 癌に対する免疫応答は有るのか？ マウスに化学発ガンで誘発された腫瘍細胞を放射 線照射して皮下注射。 その後、同じ腫瘍を接種すると、腫瘍細胞は拒絶さ れる。 一方、違う腫瘍を接種すると、腫瘍細胞は生着する。 逆の系でも同様の結果が得られている。 ヒト癌の自然治癒症例がある。 ヒト自家癌の拒絶の報告がある。 癌に対する免疫応答の抑制機構 最も簡単な免疫応答回避機構は、腫瘍関連抗原を隠すことである。腫瘍関連抗原 は、癌化過程で必須のものではなく、腫瘍特異的な分化抗原であることが多いため、 なんら腫瘍増殖に影響なく抗原提示を抑制できる。 免疫応答自体を抑制してしまうような、免疫細胞のアポトーシス誘導因子の産生や、 免疫抑制因子の産生などが高頻度で認められる。 新しい免疫療法戦略 受動免疫 腫瘍特異的モノクロナール抗体の注入（ハーセプチンや リツキサンなど） 能動免疫 １．活性化された腫瘍内浸潤リンパ球（tumor infiltrating lymphocytes (TILs)）を注入 ２．腫瘍特異的オリゴペプチド抗原を搭載した樹状細胞の注入 ３．接種した腫瘍特異抗原にB7共活性化受容体を添加 ４．抑制性T細胞を抑制 癌に対する免疫療法の試み −その１− これらの図は、抗癌剤による化学療法にHER2に対する抗体である ハーセプチンを併用した時の効果を示したものである。 効果があると言えるのかどうか？ 癌に対する免疫療法の試み −その２− この図は、癌ワクチン投与単独療法と抗癌剤との併用療法の効果 を比較したものであり、併用療法の方が良いことを示している。 しかし、残念ながら免疫療法の効果を示してはいない。 がんの治療の種類 がんの治療法 １）外科手術 局所療法 ２）放射線治療 局所療法 ３）化学療法 全身療法 ４）免疫療法 全身療法 ５）分子標的療法 全身療法 分子標的薬剤のメカニズム ソラフェニブは，増殖因子レセプター の下流にあるMAPキナーゼカスケー ドの重要な分子Rafキナーゼ阻害薬と してスクリーニングされた低分子化合 物である。c-Rafに強い阻害活性を有 するのみならず，VEGFR-2 （vascular endothelial growth factor receptor-2）VEGFR-3， PDGER（platelet-derived growth factor receptor），Flt3（Fmsrelated tyrosine kinease 3），c-Kit， Retなどの血管新生および細胞増殖 にかかわるレセプターチロシンキナー ゼに対し強い阻害活性を有する。抗 腫瘍効果は腫瘍細胞に対する直接的 な効果と血管新生阻害作用によると 考えられる。 分子標的療法 薬剤名 （一般名） 標的分子 作用機作 適応症 Erb2/HER2/neu TK阻害 転移性乳癌 EGFR-TK TK阻害 非小細胞肺癌 （肺腺癌） グリベック (Methyl imatinib) bcr/abl TK阻害 慢性骨髄性白血 病 リツキサン CD20 細胞膜傷害 (ritukisimab) (B細胞の表面抗 原 非ホジキンリンパ 腫 マリマスタット MMP 浸潤阻害 癌の転移 アバスチン VEGF 血管新生阻害 癌の転移 サリドマイド TNF-α MMP産生阻害 種々の癌 ハーセプチン (trastuzumab) イレッサ (Gefitinib) 分子標的薬剤の効果 ラパチニブは，HER1と HER2タンパクを標的とする低分子チロシンキナーゼ阻害薬である。
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