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生命科学基礎C
第1回 ホルモンと受容体
和田 勝
東京医科歯科大学教養部
体の三大調節系
内分泌系
●
ホルモンによる制御
(生殖腺刺激ホルモンよる生殖腺の発達
のように生理状態の切り替え。放送に
よる広範囲に届く命令)
神経系
●
ニューロンによる制御
(運動ニューロンによる骨格筋の収縮。
電話による直接命令)
免疫系
●
B細胞、T細胞による制御(抗体による
防御)
細胞間の情報交換
いずれの場合でも、情報を伝えるしくみが必要
ヒトの場合は、情報交換の主な手段は言語で、
単語に意味がある。
生体では、この単語にあたるのが分子で、ここ
ではこれを信号分子(signal molecule)と呼ぼう。
この講義では、情報分子がどのように情報を伝
えるのかを学ぶことが主なねらいとなる。
細胞間の情報交換
ギャップジャンクション
膜表面上分子が直接
情報分子を分泌
信号分子による情報交換
神経軸索末端から
周囲の細胞間隙へ
血液中へ
ホルモンによる情報交換
細胞がホルモンによる情報を受け取ること
ができるのは、そのホルモンに対する受容
体(receptor)を持つから。
標的器官(細胞)(target organ, target cell)
ホルモンの分類
分泌器官による
はたらきによる
化学的性質による
ホルモンを
化学的性質によって分類
●水溶性(hydrophilic)
ポリペプチドホルモン、アミン系ホルモン
細胞膜を通過できない
●非水溶性(hydrophobic)、脂溶性(lipophilic)
ステロイド系ホルモン、甲状腺ホルモン
細胞膜を通過できる
受容体のある場所
ポリペプチドホルモンに対しては細胞表面
ステロイドホルモンに対しては細胞質内
水溶性ホルモンの作用機構
細胞表面の受容体には
①イオンチャンネル連結型受容体(channellinked receptors)
②酵素連結型受容体(catalytic receptors)
③Gタンパク質連結型型受容体(G proteincoupled receptors、GPCR)
ここではGタンパク質連結型受容体について
述べよう。
ここで復習
たとえばこれまで学習した視床下部-脳下垂体生殖腺系(hypothalamo-hypophysial-ganadal axis)
GnRH:
ゴナドトロ
ピン放出
ホルモン
LH:
黄体形成
ホルモン
Gタンパク質連結型受容体
たとえばこれまで学習したGnRHの受容体は
ヒトGnRH受容体(青い部分は膜貫通ドメイン)
1
11
21
31
41
51
1 MANSASPEQN QNHCSAINNS IPLMQGNLPT LTLSGKIRVT VTFFLFLLSA TFNASFLLKL
61 QKWTQKKEKG KKLSRMKLLL KHLTLANLLE TLIVMPLDGM WNITVQWYAG ELLCKVLSYL
121 KLFSMYAPAF MMVVISLDRS LAITRPLALK SNSKVGQSMV GLAWILSSVF AGPQLYIFRM
181 IHLADSSGQT KVFSQCVTHC SFSQWWHQAF YNFFTFSCLF IIPLFIMLIC NAKIIFTLTR
241 VLHQDPHELQ LNQSKNNIPR ARLKTLKMTV AFATSFTVCW TPYYVLGIWY WFDPEMLNRL
301 SDPVNHFFFL FAFLNPCFDP LIYGYFSL
ヒトGnRHは
pEHWSYGLRPG-NH2
60
120
180
240
300
Gタンパク質連結型受容体
LHの受容体は
ヒトLH受容体(赤い部分はシグナルペプチド、
青い部分は膜貫通ドメイン)
1
61
121
181
241
301
361
421
481
541
601
661
1
MKQRFSALQL
VKVIPSQAFR
NLPGLKYLSI
LYGNGFEEVQ
GLESIQRLIA
SKQCESTVRK
FLRVLIWLIN
QTKGQYYNHA
RHAILIMLGG
IICACYIKIY
VTNSKVLLVL
SNCKNGFTGS
11
LKLLLLLQPP
GLNEVIKIEI
CNTGIRKFPD
SHAFNGTTLT
TSSYSLKKLP
VSNKTLYSSM
ILAIMGNMTV
IDWQTGSGCS
WLFSSLIAML
FAVRNPELMA
FYPINSCANP
NKPSQSTLKL
21
LPRALREALC
SQIDSLERIE
VTKVFSSESN
SLELKENVHL
SRETFVNLLE
LAESELSGWD
LFVLLTSRYK
TAGFFTVFAS
PLVGVSNYMK
TNKDTKIAKK
FLYAIFTKTF
STLHCQGTAL
31
PEPCNCVPDG
ANAFDNLLNL
FILEICDNLH
EKMHNGAFRG
ATLTYPSHCC
YEYGFCLPKT
LTVPRFLMCN
ELSVYTLTVI
VSICFPMDVE
MAILIFTDFT
QRDFFLLLSK
LDKTRYTEC
41
ALRCPGPTAG
SEILIQNTKN
ITTIPGNAFQ
ATGPKTLDIS
AFRNLPTKEQ
PRCAPEPDAF
LSFADFCMGL
TLERWHTITY
TTLSQVYILT
CMAPISFFAI
FGCCKRRAEL
51
LTRLSLAYLP
LRYIEPGAFI
GMNNESVTLK
STKLQALPSY
NFSHSISENF
NPCEDIMGYD
YLLLIASVDS
AIHLDQKLRL
ILILNVVAFF
SAAFKVPLIT
YRRKDFSAYT
60
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
Gタンパク質連結型受容体
7個の膜貫通ドメインをもつ
Gタンパク質連結型受容体
Gタンパク質連結型受容体
活性化したGタンパク質は、標的酵素である
アデニル酸シクラーゼを活性化
活性化したアデニル酸シクラーゼはATPから
環状アデノシンモノリン酸(cAMP)を生成
Gタンパク質連結型受容体
cAMPは細胞質中にあるcAMP依存性タンパク質
キナーゼ(Aキナーゼ)と結合して、この酵素を
活性化する
Aキナーゼは標的酵素をリン酸化して、その酵素
を活性化する
活性化された酵素は次の酵素を活性化
多段階カスケード反応によって増幅される
Gタンパク質連結型受容体
Gタンパク質連結型受容体
連結するGタンパク質が異なる場合もある
脂溶性ホルモンの作用機構
脂溶性ホルモンの作用機構
ステロイドホルモンのかたち
テストステロン(Ball & Stick model)
赤:酸素、灰色:炭素、白:水素
右はテストステロン分子を横から見たもの
脂溶性ホルモンの作用機構
ラットアンドロジェン受容体(青い部分はDNA結合ドメイン、
赤い部分はホルモン結合ドメイン)
1
61
121
181
241
301
361
421
481
541
601
661
721
781
841
901
1
MEVQLGLGRV
SPRRRRRQQH
GKGLPQQPPA
QQQQQQQQQQ
VSMGLGVEAL
ETAEYSSFKG
YNFPLALSGP
GSPPATASSS
ASEVWYPGGV
TCLICGDEAS
KCYEAGMTLG
EAIEPGVVCA
QYSWMGLMVF
QITPQEFLCM
QLTKLLDSVQ
TQ
11
YPRPPSKTYR
PEDGSPQAHI
PPDQDDSAAP
QQQQQEVISE
EHLSPGEQLR
GYAKGLEGES
PHPPPPTHPH
WHTLFTAEEG
VNRVPYPSPS
GCHYGALTCG
ARKLKKLGNL
GHDNNQPDSF
AMGWRSFTNV
KALLLFSIIP
PIARELHQFT
21
GAFQNLFQSV
RGTTGYLALE
STLSLLGPTF
GSSSVRAREA
GDCMYASLLG
LGCSGSSEAG
ARIKLENPSD
QLYGPGGGGG
CVKSEMGPWM
SCKVFFKRAA
KLQEEGENSS
AALLSSLNEL
NSRMLYFAPD
VDGLKNQKFF
FDLLIKSHMV
31
REAIQNPGPR
EEQQPSQQQS
PGLSSCSADI
TGAPSSSKDS
GPPAVRPTPC
SSGTLEIPSS
YGSAWAAAAA
SSSPSDAGPV
ENYSGPYGDM
EGKQKYLCAS
AGSPTEDPSQ
GERQLVHVVK
LVFNEYRMHK
DELRMNYIKE
SVDFPEMMAE
41
HPEAASIAPP
ASEGHPESGC
KDILSEAGTM
YLGGNSTISD
APLAECKGLS
LSLYKSGAVD
QCRYGDLASL
APYGYTRPPQ
RLDSTRDHVL
RNDCTIDKFR
KMTVSHIEGY
WAKALPGFRN
SRMYSQCVRM
LDRIIACKRK
IISVQVPKIL
51
GACLQQRQET
LPEPGAATAP
QLLQQQQQQQ
SAKELCKAVS
LDEGPGKGTE
EAAAYQNRDY
HGGSVAGPST
GLASQEGDFS
PIDYYFPPQK
RKNCPSCRLR
ECQPIFLNVL
LHVDDQMAVI
RHLSQEFGWL
NPTSCSRRFY
SGKVKPIYFH
60
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
780
840
900
脂溶性ホルモンの作用機構
ラットアンドロジェン受容体のホルモン
結合部分の構造模型
細胞質受容体
スーパーファミリー
DNAとタンパク質の相互作用
DNAとタンパク質の相互作用
結合する
タンパク質
水素
結合
DNAとタンパク質の相互作用
ホメオドメイン
タンパク質
ジンク
フィンガー
ロイシン
ジッパー
脂溶性ホルモンの作用機構
Znフィンガー
ホルモン応答エレメント(HRE)
5’-AGGTCAnnnTGACCT-3’
脂溶性ホルモンの作用機構
ステロイドホルモンが受容体に結合
HspがはずれてDNA結合部位が露出
ニ量体となってDNAのHREに結合
下流の遺伝子の転写を促進
タンパク質合成