プロスタグランジン類の工業的製造 O 1 HO 8 O 5 16 O 11 HO CF3 OH 16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2a isopropyl ester Travoprost（トラボプロスト） 緑内障（glaucoma）治療薬 東北大学 農学部 化学工学概論（2009 年 12 月） 1 学んでほしいこと • 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない • 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは 異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味） • 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化 可能な）製法がかならず存在する • 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる O TBDMSO O O H OMe AcO H TBDMSO O 2 プロスタグランジン（prostagrandins） • プロスタグランジン（PG）はごく微量で働き、あらゆる細胞の生理的機能 を調節（生殖器、肺、胃、腸、腎、副腎、肝、神経、脳などに分布） • 細胞で微量作られ、局所で生理活性を示して短時間で分解 • 炭素数 20 の多不飽和脂肪酸（エイコサポリエン酸）から動物組織で 合成される、プロスタン酸を基本骨格とする生理活性物質 1 CO2H 8 10 20 12 O a鎖 プロスタン酸（prostanoic acid） w鎖 HO CO2H HO PGE2 OH 血管拡張 子宮収縮 体温上昇 CO2H HO PGF2a OH 血管収縮 子宮収縮 排卵誘発 3 プロスタグランジン（PG）の発見 • 1930 年、人工授精を試みたニューヨークの産婦人科医 Kurzrok は、子宮が 収縮して精液を排出することを観察。 薬理学者の Lieb は、精液がヒト子宮筋切片を収縮させることを確認 • 1934 年、スウェーデンの von Euler は精液に含まれ、子宮筋を収縮させる 物質の探索を開始。 1935 年、窒素を含まない脂溶性の酸性物質が精液や 前立腺に存在し、これが平滑筋（子宮や腸管の筋肉）を 収縮させ、血圧を下げることを発見。 この物質は前立腺（prostate gland）で作られると考え、 プロスタグランジンと命名（その後、実際には精嚢腺で 作られていることが判明） The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1970 for the discoveries concerning the humoral transmitters in the nerve terminals and the mechanism for their storage, release and inactivation Ulf von Euler (1905–1983) 4 プロスタグランジン（PG）の構造決定 1957 年、スウェーデンの Bergström は向流分画法や分配クロマトグラフィーを 使い、ヒツジの精嚢腺（数トン）から PGE1 と PGF1a の結晶（数 mg）を単離 （PGE はエタノール分画のイニシャル E、PGF はリン酸緩衝液分画（スウェーデン語）のイニシャル F に由来） 1962 年までに 6 種のPG の構造を決定（Bergström は 30 歳で PG 研究を思い 立ったが、化学構造の決定が完了したのは 46 歳の時） HO O CO2H CO2H PGF1a HO PGE1 OH HO OH HO O CO2H CO2H HO OH PGE2 HO HO OH CO2H O CO2H HO HO PGF2a OH PGE3 PGF3a OH Sune K. Bergström (1916–2004) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for the discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances 5 プロスタグランジンの生合成前駆体 O CO2H CO2H HO CO2H HO OH ジホモ-g-リノレン酸 （DHL）（20:3 w6） PGE1 HO OH PGF1a O CO2H CO2H HO CO2H HO OH PGE2 HO OH PGF2a アラキドン酸 （AA）（20:4 w6） O CO2H CO2H HO CO2H HO OH PGE3 HO OH PGF3a エイコサペンタエン酸 （EPA）（20:5 w3） 6 アラキドン酸カスケード ホスホリパーゼ A2 (phospholipase A2) O O N O P O O 配置 R = C12–C20 飽和アルキル L-(R) + H O O R CO2H O O O OH AA O TXA2 CO2H O シクロオキシゲナーゼ （cyclooxygenase） CO2H PGH2 OH O O PGI2 CO2H HO HO OH HO HO PGE2 CO2H CO2H PGF2a HO OH OH O OH PGD2 7 シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase） Cyclooxygenase (COX) [PGH synthase (PGHS)] O CO2H O COX-1 (PGHS-1) アラキドン酸（arachidonic acid） （AA）（20:4 w6） OH COX-2 (PGHS-2) OAc CO2H H2N O CO2H PGH2 O S セレコキシブ N N アスピリン CF3 CO2H MeO CO2H N O Cl インドメタシン イブプロフェン • COX-1 は細胞の恒常性維 持に関与 • COX-2 は炎症刺激（IL-1や TNFa）で誘導 8 水素ラジカルの引き抜き CO2H 1 CO2H H H H • 13 H 385 Tyr • O CO2H H • • 二重結合に挟まれた C13 位から pro-S 水素がラジカルとして引き抜かれる • 水素ラジカルの引き抜きには COX のチロシルラジカル（Tyr-385）が関与 9 ヘム鉄（Ⅳ）オキソ錯体によるチロシルラジカルの形成 - NO N O N •O O - N N 385 Tyr O N O O N Fe(IV) N CO2H HO2C N O peroxinitrite ion Fe(II) N O2 His N - long –range electron transfer CO2H HO2C HO 385 Tyr 10 C-11 位炭素ラジカルと酸素分子の反応 CO2H 8 O O 9 13 • H 11 • 9 H O O O2 11 H CO2H •O CO2H 酸素ラジカルが C8–C9 二重結合に付加 O H 12 11 C8 位炭素ラジカルの C12–C13 二重結合への付加 • 9 O O H CO2H 11 8 14 H H CO2H O 15 O • 12 H O2 CO2H H O O H O H O • O 8 H CO2H • O H 15 C15 位炭素ラジカルと 酸素分子の反応 14 O O 12 PGG2 と PGH2 の生成 Tyr CO2H H 385 O H O H O O• H O CO2H 15 O O CO2H PGH2 OH O O OOH N N PGG2 Fe(II) N N O Fe(IV) N N N His N 13 PGH2 から他の PG への酵素変換 CO2H CO2H O TXA シンターゼ O OH COX O CO2H O PGE イソメラーゼ TXA2 CO2H PGI シンターゼ OH O O PGH2 PGI2 CO2H PGD イソメラーゼ HO HO OH OH レダクターゼ PGE2 HO HO CO2H CO2H PGF2a HO OH O OH PGD2 14 Vane と Samuelson の業績 John R. Vane (1927–2004) （英） • 1971 年、アスピリンが COX を阻害剤であることを発見 • 1976 年、血管内皮で作られ、血管平滑筋弛緩作用と 血小板凝集抑制作用を持つ PGI2 （半減期 10分／中性 37 C ）を発見 Bengt I. Samuelsson (1934–) （スウェーデン） • 1975 年、血小板で作られ、血管平滑筋収縮作用と 血小板凝集作用を持つTXA2（半減期 30秒／中性 37 C）を発見 • 1980 年頃から Corey （米）と共同で、ロイコトリエン （AA に対する 5-リポキシゲナーゼの作用で生成）の 構造を解明 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982 for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances 15 16-[3-(Trifluoromethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor PGF2a O HO 8 6 1 15 OH PGF2a 20 11 HO OH O O HO HO O R CF3 OH • R=H fluprostenol（ラセミ体） • R = CHMe2 travoprost（光学活性体） 緑内障治療薬 競走馬（雌）妊娠調節剤 16 Corey による PGF2a の逆合成解析（retrosynthesis） HO 側鎖の切断 1 8 15 11 13 CHO CHO 20 HO 還元 OH Wittig 反応 （ Wadsworth-Emmons 反応 ） 二つのアルデヒドの区別 環化 O OH 6 O Corey ラクトン 酸化 CO2H 5 HO HO Wittig 反応 9 OH 11 AcO CO2H 7 13 HO OH 17 Corey ラクトンの逆合成（ヨードラクトン化） O O ヨウ素の還元的除去 O - O + I OR O I OR trans HO O OR HO HO ヨードラクトン化 O HO O RO - OH ≡ + HO O I OR OH O HO OR 18 Corey ラクトンの逆合成 （Baeyer-Villiger 酸化と Diels-Alder 反応） O RO RO OH OH O ラクトン化 Baeyer-Villiger 酸化 O RO RO X シクロへキセン Y H H O OR H H Diels-Alder 反応 C X [4 + 2] Y O ケテンは [2 + 2] 付加しか起こさないので [4 + 2] 付加を起こす等価体が必要 19 Diels-Alder 反応 H NaH H - H [4 + 2] 付加を起こすケテンの合成等価体 THF -55 C Cl OMe (slightly excess) OMe -55 C Cu(BF4)2 OMe OMe 1,5-水素移動 H H CN (5 equiv) ジエンの異性化の抑制 H Cl MeO 0 C (> 90%) Cl CN bp 96–99 C/0.7 mmHg 20 a-クロロニトリルのケトンへの変換 KOH (2.5 equiv) MeO Cl CN anti MeO （熱飽和水溶液） H2O, DMSO (80%) O bp 64–66 C/0.1 mmHg MeO MeO Cl O - - O Cl H N N H MeO C N H MeO MeO Cl - HO C N HN O O 21 Baeyer-Villiger 酸化 Cl O MeO mCPBA 1.25 equiv MeO O OH NaHCO3, CH2Cl2 (> 95%) O O O H O Cl O O ケトンの B-V 酸化が オレフィンのエポキシ化 より優先 Ar Ar = MeO O O O • 転移する基の立体は保持 O Ar O H • 転移の傾向 3 > 2 > benzyl > phenyl > 1 > methyl HO Ar 22 e-ラクトンの加水分解 MeO O 1. NaOH (2.5 equiv), H2O, 0 C 2. CO2（中和） O (> 90%) MeO ラセミ体 OH O 9 O- MeO 8 CO2H CO2H OMe 12 OH HO 13 D-A 反応 と B-V 酸化でシクロペンテン上の連続 3 不斉中心の相対配置を制御 23 ラセミカルボン酸の分割（ジアステレオマー塩の形成） CO2H Me CO2H MeHN H (R) HO H (S) Ph HO OMe (+)-(1S,2R)-ephedrine OH OMe C6H6 (1:1) （母液） （結晶） - + CO2 MeH2N Ph HO One recryst from C6H6 CO2 + MeH2N OH fully resolved salt OMe (34%) Ph OMe OH OH 24 分割したカルボン酸の絶対立体配置 Me (±)-acid MeHN H (R) HO H (S) CO2H OMe HO Ph (-)-(1R,2S)-ephedrine (+)-(1S,2R)-ephedrine PGA1 Me (S) H NHMe (R) H OH (+)-acid HO (+)-Cotton 効果 CO2H Ph O HO2C 1) CH2N2 MeO (-)-acid OH 2) MnO2 MeO2C (-)-Cotton 効果 238 nm (f -14000) MeO O 25 ヨードラクトン化 HO - O KI, I2 NaHCO3 HO OMe + H2O 0–5 C 20 h O - O + I HO O I HO OMe O OMe (+)-acid O • I2 の二重結合への付加は可逆的 O • 二つの 5 員環が縮合したビシクロ ［3.3.0］オクタン系は cis - 体が安定 trans 付加が選択的に進行 I (97%) HO OMe mp 99.9–100 C 26 ラジカル反応によるヨウ素の還元的除去 O O O O O O a,a’-azoisobutyronitrile (AIBN) O N N (Ac2O) I CN I HO N OMe （触媒量） AcO 25 C, 15 min CN (n-Bu)3SnH C6H6 25 C OMe O O O + N - O O OMe AcO （2 工程通算収率 99%） 27 ラジカル反応による脱ハロゲン化 N N N C N N N C C N • + • C N heat a,a’-azoisobutyronitrile (AIBN) N C R X H • Sn X Sn Sn H 連鎖反応 R• R H 28 メチルエーテルの切断と第 1 級アルコールの酸化 O O BBr3 (5.5 equiv) O Corey ラクトン O CH2Cl2 （> 90%） OMe OH CrO3•2Py CH2Cl2 0 C （Collins 酸化） AcO AcO O Br O Br O O B Br B O Br Br O 不安定 Me Br O O Me O Me AcO H 29 Wadsworth-Emmons 反応（w 鎖の導入） O O 6 O MeO MeO 9 O P MeO 8 11 AcO O 12 NaH 25 C, 1 h (DME) H • C11 位の AcO 基が b 脱離しない 温和な反応条件 OMe C13 アルコールからの 2 工程通算収率 70% O O • (E)-選択的なオレフィン形成 14 AcO 13 15 O 30 (E)-オレフィンの選択的生成 O MeO MeO O P H + R1 R2 O MeO MeO Na O P Ktrans > kcis O Na O O R1 OMe O P OMe kcis ktrans R1 2 R O MeO O O O P NaO R1 R2 O R2 OMe OMe O P OMe H R2 O P NaO R1 R1 MeO R1 Na O R2 R2 H Na H O O NaH MeO P ONa OMe MeO R1 R2 O 31 C15 位アルコールの形成（エノンの 1,2-還元） O NaBH4 + ZnCl2 6 O OMe MeO 8 15 11 AcO 20 C, 0.5 h 13 O (>97%) SiO2 chromatog (prep TLC/Et2O) MnO2, CH2Cl2 or O Cl CN 15R (1:1) 15S O O O O Cl (DME) Zn(BH4)2 (excess) CN O (DDQ) dioxane 50 C AcO OH AcO OH 32 (15S)-水酸基のある w 側鎖の導入は困難 EtO2C CO2Et - MeLi (2 equiv) + I Ph3P Ph3P OH OH THP O O + O O O - O Li O O - THPO THPO B O O O O H H O O H low yield O b 脱離 O THPO OH Ph3P O H OR PGF3a 33 C11 および C15 位の水酸基の THP エーテル化 O O 6 O 9 O 11 O K2CO3 (1.0 equiv) MeOH 25 C, 15 min 15 12 O HO OH OH O O O (DHP) (10 equiv) ラクトンの半還元に備えて 2 水酸基を THP で保護 O S OH• H2O (TsOH) (0.01 equiv) O CH2Cl2, 25 C, 15 min O O O O THP (tetrahydropyranyl) 34 水酸基の保護基としての THP エーテル 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP) R1 酸触媒（H OH + ） + R1 O H O H O + O R1 O R1 O H + + O O H O 酸触媒: S OH • H2O (PTS) O O S O R1 - + HN + O H + O (PPTS) O 35 ラクトン（lactone）のラクトール（lactol）への還元 O O (DIBAL-H) (2.0 equiv) Al THP H THP O O O PhMe -60 C, 30 min O i-Bu OH Al H i-Bu O O i-Bu H O Al i-Bu O O THPO OTHP 36 Wittig 反応による a 鎖の導入 HO O OH O - Ph Ph P Ph O Na + O THPO O Me S Me THPO (DMSO) OTHP • ラクトールはヒドロキシアルデヒドと等価 • (Z)-オレフィンの選択的形成 HO CO2H THP エーテル化する前の ジオールからの 3 工程 通算収率 80% THPO OTHP PGF2a と PGE2 の共通中間体 37 Wittig 試薬（イリド）の調製 H2 O + Na H O H CH2 S Me - Na + CH2 S Me O DMSO - H2C S Me - Ph Ph Br - NaBr + 2 DMSO O P Ph + H Na CH2SOMe Ph3P H + - + O Na + CH2SOMe CO2 + Na - CH2SOMe Ph3P CO2 + Na 38 ラクトール（lactol）との Wittig 反応 O- OH - R2 = O + (CH2)3 CO2 Na O R1 R1 THPO R2 Ph3P + Ph3P H THPO R2 H H - HO O O O R1 R1 THPO THPO - R1 = C5H11 O R2 R2 Ph3P OTHP R1 H THPO 39 不安定イリド（ylide）による（Z）-オレフィンの選択的生成 O R3 R2 O - + R3 PPh3 R2 R2 O R3 O - Ph PPh3 P+ Ph Ph PPh3 R2 H + H R3 H H PPh3 R3 R2 H O - Ph - P R2 R3 2 H R R3 + Ph 立体反発 R3 R2 H Ph R2 - O PPh3 + O PPh3 R3 R2 40 PGF2a の完成 HO AcOH/H2O (2:1), 47 C, 4 h CO2H 少量の THF を添加 して反応を均一化 THPO OTHP HO CO2H R H O H O HO OH + (82%) O R + O H OH2 + HO O H H + HO O 41 PGE2 の完成 HO CrO3-H2SO4 H2O, MeCOMe （Jones 酸化） -10 C, 30 min CO2H THPO OTHP O CO2H THPO OTHP O CO2H HO OH AcOH/H2O (2:1) [70% (two steps)] PGE2 C11 水酸基の b 脱離が起こらない 42 Fluprostenol Wittig オレフィン化反応 O O OH HO O O O BzO HO CF3 OH Horner-Emmons オレフィン化反応 O Bz = Corey ラクトンに対して a-鎖は Wittig 反応、 w-鎖は Horner-Emmons 反応によって導入 43 Corey ラクトンを経由するルート O O O HO O CHO OBz O HO CF3 OH 15-(S) 異性体が副生 分離にクロマトグラフィーが必要 15-(R) O CF3 O BCl 15 O OBz O H (-)-DIP-ChlorideTM 2 (-)-B-chlorodiisopinocamphenylborane 44 Roberts と Newton の中間体を経由するルート O O HO O HO CF3 OH Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. CF3 O K + - O O PPh3 TBDMS = H Si TBDMSO I H O OTBDMS Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone に対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加 45 Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone の逆合成（合成計画） O 分子内 アルキル化 H H O - H H ブロモ ヒドリン化 Br TBDMSO TBDMS = O RO Si R = TBDMS R=H Cl O C Cl [2+2] 環化 付加 O H H H Cl Cl H 還元的 脱クロロ化 Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 46 ジクロロケテンの [2 + 2] 付加 Cl Cl + Cl Cl Et3N (1.0 equiv) O H n-hexane rt, 15 h Cl (2.0 equiv) O H bp 49–50 C /0.3 mm (85%) Cl N Cl H Cl O C O Cl Cl Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2364. 47 ケトン a 位の塩素原子の還元的除去 Cl O O Cl Zn (6.0 equiv) H H H AcOH 70 C, 40 min H bp 60 C /15 mm (95%) O O R1 Zn R3 R2 H O Cl O H O R1 R1 - R3 R2 R3 R2 Grieco, P. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2364. 48 ケトン（bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one）の分割 O 6 H H H 1 O H H H 2 O SO2 (4.5 equiv) H2O (1.1 equiv) CH2Cl2 (14 w/w) < 25 C 0–5 C H O H 3 H2N Ph (+)-(R)-a-methylbenzylamine (aMBA) (1.0 equiv) OH - + SO3 H3N H H - + SO3 H3N OH Ph Ph H H 43.3% (75% ee) 49 a-ヒドロキシスルホン酸と (+)-(R)-aMBA との塩形成 H H O Ph S O H O H (+)-(R)-aMBA O H H2N OH - + SO3 H3N H O S O OH - + H3N Ph H H Ph O 50 再結晶によるジアステレオマー塩の精製 - OH - + SO3 H3N H H + SO3 H3N OH Ph Ph H H (75% ee) 再結晶（i-PrOH ） 2.7 w/w 67 C 5 C 25.7% 89% ee 2.5 w/w 67 ± 5 C 0–5 C 23.2% 97% ee 2.5 w/w 67 ± 5 C 0–5 C 22.7% 99% ee OH - + SO3 H3N H H Ph 22.7% (99% ee) Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 51 (-)-(1R,5R)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-oneの再生 OH + SO3 H3N H H Na2CO3 (3.3 equiv) Ph H2O CH2Cl2 （99% ee） O H2N Na2SO3 + + Ph H H （定量的） Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 52 立体選択的ブロモヒドリンの形成 O Br O O (0.5 equiv) N H O N H H Br H Br MeCOMe, H2O 15–20 C HO （62%） O + Br N Br Br N H H H H O H2O O O Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 53 第 2 級水酸基のシリルエーテル化 O O H Si Cl （1.4 equiv） H Br H H Br N （2.0 equiv） HN O DMF HO Si ［38%（ヘプタンから結晶化）］ H H N Si Cl N R O Si N N • HCl R O Si HN N • HCl Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 54 3環性ケトン（tricyclo[3.2.0.02,7]heptane-6-one）の形成 O K H + - KOt-Bu (1.3 equiv) O H Br O H H PhMe O -10– -20 C（1 h） O Si Br H Si H PhMe 溶液のまま 次の反応に利用 Si O - O K + Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 55 w 鎖前駆体［(E)-ヨウ化ビニル］の逆合成（合成計画） CF3 I CF3 ヒドロジルコネーション ヨウ素化 O O OTBDMS OTBDMS CF3 立体選択的加水分解（酵素） Si TBDMS = Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. O O CF3 CF3 O MgBr H O O O 立体選択的 アシル化（酵素） OH 56 (3-トリフルオロフェノキシ)アセトアルデヒド CF3 EtO CF3 Br (1.0 equiv) EtO EtO O (NMP) K2CO3 (1.2 equiv) HO O EtO N (84%) 140–150 C, 8 h CF3 2 M H2SO4 (2.8 equiv) THF reflux, 4–5 h CF3 + H O HO O O EtO [90% (3:1)] Wiped film distillation (oil jacket: 150 C; cold finger: 0 C; vacuum: 8 mmHg) Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 57 薄膜蒸留（wiped film distillation） 58 (±)-4-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-1ブチン-3-オール MgBr (1.2 equiv) THF (0.5 M) < 20 C CF3 CF3 + H HO O O (3:1) O EtO 20 C, 2.5 h CF3 O OH Wiped film distillation oil jacket: 150 C cold finger: 5 C vacuum: 0.4 mmHg (78% from bromoacetaldehyde diethyl acetal) Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 59 酵素の立体識別能を用いた bioresolution CF3 CF3 O O OH OH (R) • (R)-選択的アシル化 • 不要な (S)-体の利用（立体反転） CF3 (S) (R)-選択的加水分解 （光学純度の向上） CF3 O O O OH O Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 60 酵素（リパーゼ）による (R)-選択的アシル化 CF3 O (1.3 equiv) O O Chirazyme L-9 (Rhizomucor) Heptane 22 C, 45 h OH (±) CF3 CF3 + O ［定量的 (1:1) ］ O O (R) (> 98% ee) O OH (S) (> 90% ee) Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 61 (S)-アルコールのメシル化 CF3 CF3 MeSO2Cl (1.4 equiv) O Et3N (2.6 equiv) OH (S) (> 90% ee) CH2Cl2 < 2 C, 0.5 h O O S O O (S) + + CF3 CF3 (S):(R) (1:1) O O O O O (R) (> 98% ee) O (R) Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 62 メシラートの反転による (R)-ブチラートへの収斂的変換 CF3 CF3 O OH (1.4 equiv) O O O (S) (> 90% ee) S O O + (S):(R) (1:1) CF3 Et3N (1.3 equiv) 110–120 C 2h O O (R) (90% ee) 立体反転の過程で 部分的ラセミ化が 起こっている CF3 O O O OH O (R) (> 98% ee) (< 5%) Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 63 アルコール不純物の除去 CF3 CF3 N • SO3 DMF O O O O OH (< 5%) S O + - O + HN CF3 1) sat aq NaHCO3 2) 10% aq KHSO4 3) sat aq NaHCO3 O 水層 O O (R) (90% ee) 有機層 (R)-ブチラート（90% ee） 96% Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 64 酵素（リパーゼ）による (R)-選択的加水分解 CF3 CF3 Chirazyme L-2 (Candida antarctica) O O O + (R) (95%) O OH 84% (> 99% ee) + (R):(S) (95:5) CF3 O O O Phosphate buffer pH 6.9–7.1 (4 M NaOH) 30 C 90% conv (3 h) (S) (5%) CF3 8–10% (90% ee) O アシル化には L-9 が適し ていたが、加水分解には L-2 が適していた。 O O Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 65 水酸基のシリルエーテル化 CF3 CF3 Si Cl (1.0 equiv) O N O OH (R) DMF rt, 15 h + O NH (1.3 equiv) Si (R) + CF3 CF3 (S) (S) O O 不要な鏡像体 O O O O Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 66 (S)-ブチラートの加メタノール分解 CF3 CF3 K2CO3 (0.13 equiv) MeOH rt, 3 h O (R) O O (R) O Si + Si + CF3 CF3 (S) O (S) O O 不要な鏡像体 OH O Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 67 (S)-アルコールのヘミフタラート化 CF3 O CF3 中性 O (0.25 equiv) O O O (R) O O Si (R) + CF3 Si Et3N (0.3 equiv) CH2Cl2 rt, 2 h + CF3 (S) O O O 不要な鏡像体 OH Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. O O (S) HO 酸性 68 (S)-ヘミフタラートの除去と (R)-アルコールの単離 CF3 CF3 (S) (R) O O O O O 10% aq Na2CO3 O 水層 Si HO 有機層（heptane 溶液） CF3 (> 99%ee) シリカのプラグ（0.3 w/w） （heptane で溶出） O O Si （ラセミアルコールからの通算収率： 58%） Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 69 ヒドロジルコネーション（hydrozirconation） Cp MgCl Zr Cl Cl Cp2Zr PhMe 20 28 C Cp Cl Zr 50 C,1 h Cl H Schwartz 試薬 CF3 CF3 Cp2ZrHCl (1.2 equiv) O O Si PhMe 50–60 C 5h H Cp2(Cl)Zr O O Si Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. 70 (E)-ヨウ化ビニルの調製（Zr I 交換反応） CF3 CF3 H H Cp2(Cl)Zr O O Si I2 (3.3 M in THF, 1.5 equiv) -40 C rt (1 h) I O O Si 活性アルミナ（中性）でろ過 使用量 1.7 w/w 溶出溶媒 heptane • Lennon, I. C.; et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50. • Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 71 側鎖と11 位水酸基のシクロペンタン環への導入 O CF3 H H Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone に対するビニル銅（Ⅰ）試薬の付加 I O TBDMSO OTBDMS O OTBDMS CF3 Baeyer-Villiger 酸化 O [O] O OTBDMS O HO Wittig 反応 O HO OH CF3 - O K + Ph3P O Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 72 ビニルリチウムの調製（ハロゲンリチウム交換反応） OTBDMS F3C O I OTBDMS (0.71 M in Et2O) Li (1.7 M in pentane) (1.9 equiv) -79 -60 C 1.5 h O Li CF3 H R R I I H + Li Li Li + LiI Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 73 クプラートの調製 OTBDMS n-BuLi (1.0 equiv) (2.5 M in hexanes) THF, -30 C -20 C, 20 min S O S Li CF3 -20 C, 15 min CuCN (1.0 equiv) THF (9.5 v/w) Li -10 C 20 min Cu(CN)Li S Et2O/pentane -70 C 20–30min (dark-brown soln) OTBDMS F3C O Cu(CN)Li2 -70 C 30min S Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 74 シクロプロパン環への w 鎖の導入 OTBDMS O Cu(CN)Li2 S Et2O/pentane/THF -70 C, 1 h シリカゲル（2 w/w） EtOAc/heptane (2% 10%) CF3 -70 C, 20 min O CF3 1.1 M in PhMe-THF (6:1) H H (64%) O TBDMSO TBDMS = Si Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. OTBDMS O OTBDMS 75 11 位水酸基のシクロプロパン環への導入 OTBDMS O O CF3 O O OH (1.8 equiv) AcOH AcONa (3.3 equiv) rt, 5 h OTBDMS （二重結合のエポキシ化よりケトンの B-V 酸化が優先） OTBDMS OTBDMS O O O CF3 O CF3 O O OTBDMS OTBDMS (1:3) Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 76 2-オキサビシクロ[3.2.1] オクタン-3-オンの単離 OTBDMS OTBDMS O CF3 O O O CF3 O O OTBDMS OTBDMS (1:3) MeCN, rt, 2 h O 1 M aq NaOH (0.48 equiv) MTBE 層 TBDMSO 水層 • 結晶化（heptane） -70 C • 母液をシリカゲルで精製 （20% CH2Cl2/heptane） OH O HO2C CF3 OTBDMS ラクトン（47 %） mp 77–78 C Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 77 ラクトンのラクトールへの還元 OTBDMS CF3 O DIBAL-H O O Al H i-Bu2AlH (DIBAL-H) (1.5 M in PhMe, 1.5 equiv) OTBDMS PhMe –78 C, 3 h OTBDMS O R H Al O HO CF3 O O OTBDMS OTBDMS （定量的） Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 78 Wittig 反応による a 鎖の導入 OTBDMS - + Br Ph3P HO THF < 10 C Ph3P O t-BuOK (1 M in THF) (2.0 equiv) (CH2)3CO2 K CF3 O (CH2)3CO2H THF OTBDMS (3.0 equiv) + < 2 C 30–45 min 1.5 h CO2H R1O 0 C trans 3% rt trans 5% 9 R2O 12 O OTBDMS CF3 R1 = TBDMS, R2 = H R1 = H, R2 = TBDMS （シリル基が 9 位から12 位に転移） Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 79 ラクトールに対する Wittig 反応 R1 R1 O HO - OTBDMS R2 Ph3P + R2 Ph3P R1 H O O H OTBDMS H R1 - HO O O O OTBDMS OTBDMS R1 R1 O O Si R2 - R2 O O Si R2 Ph3P H 80 イソプロピルエステルの形成 O N (2.1 equiv) DBU OH R1O N (1,8-diazabicyclo[6.4.0]undec-7-ene) O R2O I CF3 OTBDMS MeCOMe, rt, 20 h O シリカゲル（8 w/w） AcOEt/heptane (1:6) O R1O O R2O (2.1 equiv) CF3 R1 = TBDMS, R2 = H R1 = H, R2 = TBDMS OTBDMS (95%) Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. 81 Travoprost の完成（シリルエーテルの脱保護） O R1 = TBDMS, R2 = H R1 = H, R2 = TBDMS O R1O 2 M aq HCl O R2O CF3 i-PrOH, rt, 2 h AcOEt 溶液 OTBDMS Biotage 75 中圧シリカクロマトグラフィーシステム （AcOEt） O HO O HO Lennon, I. C.; et al. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138. O OH CF3 (70%) 82 Corey 法と Newton-Roberts 法の比較 Corey 法 O O 6 9 O 8 7 9 11 6 8 OMe O 15 OH 11 13 CF3 O BzO 12 13 [O] O 13 BzO O w鎖 Newton-Roberts 法 TBDMSO 9 8 CF3 TBDMSO 9 8 9 H 6 O 7 15 H O 6 O O 11 7 w鎖 6 O OTBDMS [O] 83 立体制御の確実さ（堅牢性）の比較（1） O O TBDMSO 6 O HO 7 9 9 11 BzO O 12 13 H 11 O 7 8 9 8 12 H 15 12 O HO CF3 H 7 6 O OH 不斉炭素の位置 合成ルート 8 9 11 12 15 Corey 法 ○ ○ ○ △* × Newton-Roberts 法 ○ ○ ○ ○ ○ * Wittig 反応の際エノラートを経由してエピメリ化するおそれあり 84 3 成分連結法（野依法） O CuI, Ph3P Ph3SnO Ph3SnCl 10 HMPA TBDMSO Li TBDMSO OTBDMS OTBDMS スズに金属交換すると エノラートの求核反応性を維持したまま、 エノラートの C10 位への異性化が抑制される HO TBDMSO LiB[CH(Me)CH2Me]3H (L-Selectride) I MeO2C O TBDMSO CO2Me OTBDMS 85 立体制御の確実さ（堅牢性）の比較（2） O TBDMSO 6 O HO 8 9 7 9 12 11 12 BzO O 13 H H 9 8 CO2R1 H 7 11 TBDMSO OH O 9 8 R2 12 HO 6 O 3 11 12 不斉炭素の位置 合成ルート 8 9 11 12 15 Corey 法 ○ ○ ○ △ × Newton-Roberts 法 ○ ○ ○ ○ ○ 野依法 △* △* ○ ？ ○ * a 鎖の導入で立体異性体が副生すると 9 位ケトンの立体選択的還元に影響 86 Corey と Noyori（野依） Elias James Corey (1928–) The Nobel Prize in Chemistry 1990 for his development of the theory and methodology of organic synthesis Ryoji Noyori (1938–) The Nobel Prize in Chemistry 2001 for his work on chirally catalysed hydrogenation reactions Ar P O H Li + Al O OEt Ar RuX2L2 P Ar Ar 87 まとめ • 学術的に優れた合成法が、製造法としても優れているとは限らない • 優れた製法の開発にサイエンスは不可欠であるが、合成研究とは 異質の発想が求められる（これがプロセス開発研究の醍醐味） • 製造する化合物の構造ごとに、それにふさわしい実用的（工業化 可能な）製法がかならず存在する • 工業的製法の開発では、生成物の効率的単離がポイントとなる O TBDMSO O O H OMe AcO H TBDMSO O 88 参考文献（1） 1. 鈴木啓介，天然有機化合物の合成戦略（岩波講座 現代化学への入門 10）， 岩波書店，2007 年． 2. Fox, M.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R. Commercial Synthesis of the Antiglaucoma Prostanoid Travoprost. In Handbook of Chiral Chemicals, 2nd. Ed.; Ager, D. J, Ed.; CRC Press: Boca Raton, 2006; pp 573–587. 3. Boulton, L. T.; Brick, D.; Fox, M. E. Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R.; Parkin, N.; Rhodes, D.; Ruecroft, G. Synthesis of the Potent Antiglaucoma Agent, Travoprost. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 138–145. 4. Grieco, P. A. Cyclopentenones. An Efficient Synthesis of cis-Jasmone. J. Org. Chem. 1972, 37, 2363–2364. 5. Grudzinski, Z.; Roberts, S. M. Electrophilic Bromination of Bicyclo[3.2.0]hept2-en-6-ones. J. Chem. Soc. Perkin I 1975, 1767–1773. 6. Lee, T. V.; Roberts, S. M.; Dimsdale, M. J.; Newton, R. F.; Rajney, D. K.; Webb, C. F. Total Synthesis of Prostaglandin-F2a through Homoconjugate Addition of an Organocuprate Reagent to a Tricyclo[3.2.0.02,7]heptanone. J. Chem. Soc. Perkin I 1978, 1176–1178. 7. Fox, M. E.; Jackson, M.; Lennon, I. C.; McCague, R.; Parratt, J. S. An Enantioconvergent Synthesis of (R)-4-Aryloxy1-butyne-3-ols for Prostanoid Side Chains. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 50–56. 89 参考文献（2） 8. Swanson, D. R.; Nguyen, T.; Noda, Y.; Negishi, E. A Convenient Procedure for Hydrozirconation of Alkynes with i-BuZrCp2Cl Generated in Situ by Treatment of Cp2ZrCl2 with t-BuMgCl. J. Org. Chem. 1991, 56, 2590 – 2591. 9. Lee, S.; Robinson, G. Development of a manufacturing route for cloprostenol sodium. Process Development: Fine chemicals from grams to kilograms; Oxford Chemistry Primers 30; Oxford University Press: Oxford, 1995; pp 57– 66. 10. 寺島孜郎・酒井浄・山本尚三，プロスタグランジンと関連生理活性物質－合成と 生理作用，講談社サイエンティフィク，1981 年． 11. 上村大輔・袖岡幹子，生命科学への展開（岩波講座 現代化学への入門 15）， 岩波書店，2006 年． 12. 森謙治，有機化学 Ⅲ－天然有機化合物を中心に，養賢堂，2006 年． 13. 北泰行・平岡哲夫 編，創薬化学－有機合成からのアプローチ，東京化学同人， 2004 年． 14. 佐藤史衛・岡本専太郎・土屋脩二・高橋泰裕・小原義夫，2 成分連結プロスタ グランジン合成法－キログラム量の PGE1 合成までの産学協力の歩み，有機 合成化学協会誌 1999, 57, 422 – 428. 90 参考文献（3） 15. McMurry, J. E.; Begley, T. P. The Organic Chemistry of Biological Pathways; Roberts & Co. Publishers: Greenwood Village, 2005. 16. Corey, E. J.; Weinshenker, N. M.; Schaaf, T. K.; Huber, W. Stereo-Controlled Synthesis of Prostaglandins F2a and E2 (dl). J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5675. 17. Corey, E. J.; Schaaf, T. K.; Huber, W.; Koelliker, U.; Weinshenker, N. M.; Total Synthesis of Prostaglandins F2a and E2 as the Naturally Occurring Forms. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 397. 91
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