ノバルティスファーマ株式会社〒105-6333 東京都港区虎ノ門1丁目23番1号虎ノ門ヒルズ森タワー http://www.novartis.co.jp/ MEDIA RELEASE • COMMUNIQUE AUX MEDIA • MEDIENMITTEILUNG 2015年6月23日報道関係各位ノバルティスファーマ株式会社この資料は、ノバルティス（スイス・バーゼル）が2015年6月1日（現地時間）に発表したものを日本語に翻訳（要約）したもので、参考資料として提供するものです。資料の内容および解釈については英語が優先されます。英語版はhttp://www.novartis.comをご参照ください。進行性腎細胞がん（aRCC）のセカンドライン治療における「アフィニトール®」の有効性を裏付けるデータを米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表 • RECORD-4 第 II 相臨床試験では、無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目として aRCC に対するセカンドライン治療薬としての「アフィニトール」を評価 1 • 様々なファーストラインの治療後に「アフィニトール」を投与した場合の PFS 中央値は 7.8 カ月間 1 • RCC は最も一般的な腎臓がんで、患者さんの 3 分の 1 は進行期で初めて診断 2,3,4 2015年6月1日、スイス・バーゼル発 – ノバルティスは本日、進行性腎細胞がん（aRCC）のセカンドラインの治療薬としての「アフィニトール®（一般名：エベロリムス）」の有効性を裏付ける、無増悪生存期間（PFS）データを発表しました。RECORD-4試験は、種々の血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害薬やサイトカインなどのファーストライン治療後に進行した患者さん134名を対象に「アフィニトール」を評価した第II相試験で、この結果から、全体のPFS中央値は7.8カ月［95％信頼区間（CI）5.7～11.0）］であることが示されました。このデータは、イリノイ州シカゴで開催された第51回米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表されました1。ノバルティスオンコロジー事業部グローバル開発およびメディカルアフェアーズ責任者であるアレッサンドロ・リバ（Alessandro Riva）は次のように述べています。「RECORD-4 試験は、aRCCのセカンドライン治療薬としてのエベロリムスを前向きに評価するよう設計されましたが、この結果から、VEGFR阻害薬またはサイトカインによる1回の前治療後の進行に対する、PFSの点でのエベロリムスの効果が明らかになりました。大規模 RECORD臨床試験プログラムならびに『ヴォトリエント（一般名：パゾパニブ）』を最近ポートフォリオに追加したことは、aRCCへの理解をより深め、患者さんに対して有効な治療の選択肢に提供に注力していくという姿勢を象徴するものです」このRECORD-4試験では、過去に受けたファーストラインの治療に応じて、患者さんをスニチニブ*群（58例）、その他の抗VEGFR薬群（62例：ソラフェニブ**、ベバシズマブ***、パゾパニブ、tivozanib****、アキシチニブ*****）、又はサイトカイン群（14例）の3つのコホートに分類しています。ファーストライン治療薬としてスニチニブの投与を受けた患者さんのPFSは5.7カ月（3.7～11.3カ月）で、その他の抗VEGF薬治療後の患者さんでは7.8 カ月（5.7～11.0）、サイトカイン治療後の患者さんでは12.9カ月（2.6～評価不可）でした1。 1/6 エベロリムスに関連して高頻度に報告された（発現率2％以上）グレード3または4の有害事象は貧血（13％）、口内炎/口腔内潰瘍形成（7％）、高血糖（5％）および高トリグリセリド血症（5％）でした1。 RCCは成人で最も多い腎臓がんで、悪性腎腫瘍の80～85％を占め、また全世界のすべてのがん症例の4％近くを占めています2,4,6,7。RCC患者さんの3分の1以上は、がんが身体の他の部位にも広がった、転移または進行した段階で診断されます3。aRCCの進行に関わる主な2つの分子経路は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）経路とVEGFR経路で、「アフィニトール」はmTOR経路を阻害します2,5,8。aRCCの主な治療目標は、腫瘍の増殖を可能な限り阻害することです2。 RECORD-3多施設共同ランダム化第II相試験の全生存期間（OS）を含む、その他の RECORD臨床試験プログラムのデータについてもASCOで発表されました。これは、471 名のaRCC患者さんを対象に、エベロリムスでファーストライン治療を行い、その後にスニチニブを投与した場合と、スニチニブでファーストライン治療を行った後にエベロリムスを投与した場合を比較したものです。スニチニブ-エベロリムス投与群のOS中央値は 29.5カ月で、エベロリムス-スニチニブ投与群のOS中央値は22.4カ月でした［ハザード比（HR）1.09、95％CI：0.87～1.37）］。この7カ月間のOSの差は、統計学的に有意ではありませんでした。さらに、ファーストライン治療時とセカンドライン治療時を合算したPFS （cPFS）の中央値は、エベロリムス-スニチニブ群で21.7カ月、スニチニブ-エベロリムス群で22.2カ月でした（HR：1.2、95％CI：0.91～1.59）。エベロリムスおよびスニチニブの安全性プロファイルは、過去に報告されたものと一致していました。ファーストライン治療時にエベロリムスおよびスニチニブで高頻度に報告された有害事象は、それぞれ口内炎（53％および58％）、疲労（47％および53％）、下痢（40％および58％）でした。セカンドライン治療時にエベロリムスとスニチニブで高頻度に報告された有害事象は、それぞれ疲労（35％および38％）、口内炎（32％および28％）、貧血（32％および14％）でした9。 RECORD臨床試験プログラムについて RECORD（REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily）臨床試験プログラムは、aRCC患者さんの治療薬としての「アフィニトール」を評価する大規模研究プログラムです。 RECORD-4試験は、VEGFR阻害薬またはサイトカインによる前治療後に進行した転移性明細胞型RCC患者さんを対象に、セカンドライン治療薬としてのエベロリムスを評価する多施設共同、非盲検、単群第II相臨床試験です。患者さんは、固形がん治療効果判定基準（RECIST）1.0により判定した疾患の進行まで、毎日エベロリムス10mgの投与を受けました。主要評価項目はPFSでした。副次評価項目はOSと安全性で、OSの結果はまだ明らかになっていません1。 RECORD-3試験は、進行性または転移性のRCC患者さん（明細胞型85.4％と非明細胞型 14.6％）を対象に、エベロリムスによる治療後のスニチニブの投与と、スニチニブによる治療後のエベロリムスの投与の有効性を比較した、ランダム化、多施設共同、非盲検第II 相臨床試験です。本試験ではPFS中央値の非劣性を証明するという主要評価項目を達成することはできませんでした。副次評価項目は、ファーストライン治療時とセカンドライン治療時を合算した無増悪生存期間（cPFS）、OSおよび安全性でした8,9。「アフィニトール®」（エベロリムス）について「アフィニトール」は、血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬による治療中または治療後に疾患が進行した転移性腎細胞がん治療薬として米国やEUなど115カ国以上で承認されている他、欧米を含む95カ国以上で膵原発の局所進行、転移性または切除不能の進行性神経内分泌腫瘍治療薬として承認されています。 2/6 「アフィニトール」は、EUでは、エキセメスタンとの併用において、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤による治療後に再発もしくは進行した、症候性内臓転移のない閉経後HR 陽性/HER2陰性進行性乳がん患者さんの治療薬として承認されています。米国では、「アフィニトール」は、エキセメスタンとの併用において、レトロゾールまたはアナストロゾールによる前治療が奏効しなくなった、閉経後HR陽性/HER2陰性進行性乳がんの治療薬として承認されています。日本では、「アフィニトール」は、根治切除不能または転移性の腎細胞癌に対する治療薬として2010年4月より販売されており、2011年12月に膵神経内分泌腫瘍の治療薬、2012 年11月に結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫および上衣下巨細胞性星細胞腫の治療薬、また2014年3月17日に手術不能または再発乳癌の治療薬として効能追加を取得しました。この他、現在、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、消化管または肺原発の進行性神経内分泌腫瘍、結節性硬化症に伴うてんかんを対象とした第III相の国際共同治験に参加しています。エベロリムスは、「アフィニトール」またはVotubia®、「サーティカン®」、Zortress®などの製品名で、がん以外の領域でも治療薬として承認されており、また薬剤溶出性ステントの用途に関する独占的販売権がアボットに、サブライセンスがボストン・サイエンティフィックに供与されています。適応症は国によって異なり、すべての適応症がすべての国で承認されているわけではありません。承認されている適応症以外では、エベロリムスの安全性と有効性のプロファイルは確立されていません。臨床試験の結果は不確実であるため、エベロリムスが世界のどこかの国でさらなる適応症の治療薬として効能追加されるという保証はありません。重要な安全性情報「アフィニトール」/Votubiaは、肺・呼吸器障害、感染症（敗血症を含む）、腎不全など、死亡の可能性のある重篤な副作用を引き起こすことがあります。ACE阻害剤を服用している患者さんでは血管性浮腫のリスクが高まることがあります。よく見られる副作用には、口腔内潰瘍および口内痛があります。「アフィニトール」/Votubiaは、血球数、腎・肝機能、血糖・コレステロール・トリグリセリド値に影響を及ぼすことがあります。「アフィニトール」/Votubiaは、妊娠中の女性に重大な害を及ぼすことがあります。「アフィニトール」/Votubiaを服用中または服用終了後8週間以内で、妊娠の可能性がある女性は、効果の高い方法で避妊することが推奨されます。また、「アフィニトール」/Votubiaを服用中の女性は授乳を避けてください。「アフィニトール」/Votubiaの服用によって、男性および女性の妊孕性に影響が出ることが考えられます。最もよく見られる副作用（発現率10％以上）は、口腔内潰瘍、発疹、脱力感・疲労、下痢、無月経、感染症（上気道感染、のどの痛み、鼻水、副鼻腔炎、肺炎を含む）吐き気、食欲減退、赤血球減少、コレステロール値の上昇、味覚異常、にきび、月経異常、肺組織の炎症、血糖値の上昇、体重減少、掻痒感、四肢または他の部位のむくみ、鼻出血、頭痛です。最もよく見られるグレード3～4の副作用（発現率2％以上）は、口腔内潰瘍、無月経、赤血球減少、感染症（肺炎を含む）、血糖値の上昇、脱力感・疲労、白血球減少、肺組織の炎症、下痢、突発的な出血やあざです。また、B型肝炎ウィルスの再活性化および肺と脚における血栓の症例、ニューモシスチス・イロベチー肺炎（PJP）が報告されています。血液学的および生化学的な検査値異常も観察されています。「ヴォトリエント®」について「ヴォトリエント（一般名：パゾパニブ塩酸塩）」は経口投与する、VEGF 受容体（1、2 および 3）、PDGF 受容体（α および β）および幹細胞受容体（c-KIT）に対するマルチターゲットのチロシンキナーゼ阻害剤です。 3/6 米国においては、「ヴォトリエント」は進行性腎細胞がん（RCC）の患者さんおよび過去に化学療法を受けた進行性軟部肉腫（STS）の患者さんの治療薬として承認されています。欧州連合では、「ヴォトリエント」は進行性 RCC のファーストライン治療薬として、また過去にサイトカイン療法を受けた後の治療薬としての使用が承認されています。「ヴォトリエント」はまた、過去に化学療法が行われた転移性、あるいはネオアジュバント療法後 12 カ月以内に進行が認められた、特定のサブタイプの進行性 STS の成人患者さんの治療薬としても承認されています。脂肪 STS または消化管間質腫瘍の患者さんの治療に関しては、有効性と安全性はまだ証明されていません。日本では、悪性軟部腫瘍の効能・効果にて 2012 年 9 月に厚生労働省より製造販売承認を取得し、2012 年 11 月より販売されています。また 2014 年 3 月 17 日に根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対する効能・効果で厚生労働省より適応追加の承認を取得しています。「ヴォトリエント」は 2015 年 3 月 2 日、グラクソ・スミスクライン社のがん事業の移管により、ノバルティスファーマに譲渡されました。「ヴォトリエント」に関する重要な安全性情報「ヴォトリエント」は、死亡を含む重篤な肝臓障害を引き起こすことがあります。「ヴォトリエント」による治療前および治療中は、血液検査を実施して患者さんの肝臓の状態をモニターすることが必要です。肝臓障害の徴候と症状について、患者さんを指導する必要があります。「ヴォトリエント」の減量あるいは投与を中止する場合もあります。シンバスタチンを併用する場合には、注意と慎重なモニタリングが必要です。「ヴォトリエント」が不整脈、頻脈または失神を引き起こしうることを、患者さんに伝えておくことが必要です。「ヴォトリエント」は、心臓のポンプ機能が十分に働かず息切れを起こしたり、心不全を引き起こすことがあります。「ヴォトリエント」によって心臓発作や脳卒中が起こり、死亡することもあります。心不全の徴候のモニタリングおよび電解質の補正が推奨されます。心臓疾患の既往歴がある患者さんに対しては、それを担当の医療従事者に伝えることを指導し、また患者さんに心臓発作や脳卒中に関連する徴候と症状を知らせておくことが必要です。「ヴォトリエント」によって、特に下肢において血栓が形成され、それが肺まで移動する可能性があります。これは生命を脅かし、死に至る可能性があります。下肢または肺に血栓が生じた場合の徴候と症状を患者さんに伝えておく必要があります。「ヴォトリエント」服用中には他の血栓性疾患、例えば血小板減少性紫斑病（TTP）および溶血性尿毒症症候群（HUS）も含めた血栓性微小血管症（TMA）が発現し、脳や腎臓のような臓器が冒されることがあります。「ヴォトリエント」は重篤で死に至りうる、出血性障害を引き起こす可能性があります。患者さんに対し、「ヴォトリエント」服用以前の出血性障害の既往歴を担当の医療従事者に伝えること、また異常な出血、あざ、または治癒しない創傷があれば担当の医療従事者に速やかに報告することを指導しなければなりません。「ヴォトリエント」は死に至りうる、胃腸壁の断裂または尖孔を引き起こすことがあります。また、消化管の2つの部分の異常な連結、消化管瘻が形成されることもあります。患者さんに対し、胃腸出血の徴候または症状が出た場合には、担当の医療従事者に連絡するよう指導する必要があります。可逆性後白質脳症症候群（RPLS）は「ヴォトリエント」の服用中に発現し、死に至りうる病態です。 RPLSに関連した徴候や症状があれば担当の医療従事者に速やかに連絡するよう、患者さんを指導する必要があります。「ヴォトリエント」は急激で高度の血圧の上昇も含めた、生命を脅かす高血圧を引き起こすことがあります。このような血圧の上昇は、通常は治療開始後数カ月以内に発現します。「ヴォトリエント」を開始する前に患者さんの血圧を十分にコントロールされた状態にす 4/6 ること、また「ヴォトリエント」開始後1週間以内ならびに投与中は頻繁に血圧を確認し、高血圧の危険性を示すエビデンスが得られた場合には投与を中止しなければなりません。医療従事者は、血圧の高度上昇の徴候と症状を患者さんに知らせておく必要があります。「ヴォトリエント」は甲状腺障害を引き起こすことがあります。「ヴォトリエント」は創傷治癒に影響を及ぼす可能性があるため、患者さんは最近受けた、または予定されている外科手術があれば、それを担当の医療従事者に伝えなければなりません。「ヴォトリエント」は尿蛋白の過剰を招くことがあります。「ヴォトリエント」の使用によって重篤な感染症が発現し、死亡することがあります。患者さんに感染症の徴候と症状を伝えておくことが必要です。「ヴォトリエント」をいくつかの他の抗がん剤と併用した際、毒性の上昇、ひいては死に至ったケースもあります。患者さんは自分が使用しているすべての薬剤、特に抗がん剤を、担当の医療従事者に知らせなければなりません。「ヴォトリエント」は先天異常を引き起こしうるため、患者さんに対して「ヴォトリエント」服用中は妊娠しないこと、また妊娠した場合は速やかに担当の医療従事者に知らせることを指導する必要があります。「ヴォトリエント」によって気胸または肺虚脱が発現することがあります。空気が肺と胸壁の間の空間に溜まり、息切れが生じることがあります。「ヴォトリエント」を服用した患者さんにもっとも多く認められる副作用には以下のものが含まれます：食欲減退、頭痛、下痢、徐脈、高血圧、腹痛、悪心または嘔吐、毛髪変色、肝酵素増加、筋力低下および疲労。進行STS患者さんにおいて多く認められる他の副作用には以下のものが含まれます：体重減少、浮動性めまい、味覚異常、咳嗽、呼吸困難、口腔内痛、脱毛、発疹、皮膚変色、筋痛または骨痛、胸痛およびむくみ。「ヴォトリエント」の効果に影響を及ぼすことがあるため、「ヴォトリエント」による治療中はグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースを摂取してはいけません。「ヴォトリエント」に関する完全版のPrescribing Information（医療専門家向け添付文書）をご覧ください。免責事項本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリスクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解下さい。なお、詳細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けておりますForm20-Fをご参照下さい。ノバルティスについてノバルティスは、ヘルスケアにおける世界的リーダーです。革新的な新薬、アイケア（眼科用医療機器、コンタクトレンズなど）、高品質かつ安価なジェネリック医薬品など、幅広い分野の製品を提供しています。ノバルティスグループ全体の 2014 年の売上高は 580 億米ドル、研究開発費は 99 億米ドル（減損・償却費用を除くと 96 億米ドル）でした。スイス･バーゼル市に本拠を置くノバルティスは、約 120,000 人の社員を擁しており、世界 150 カ国以上で製品が使われています。詳細はホームページをご覧ください。 http://www.novartis.com/ 5/6 参考資料 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Motzer, et al. A multicenter, phase II trial of second-line everolimus (EVE) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Clinical Society of Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 2015, Chicago, USA. American Cancer Society. Kidney Cancer (Adult) – Renal Cell Carcinoma. Available at http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003107-pdf.pdf. Accessed May 2015. National Cancer Institute. Seer Stat Fact Sheets: Kidney and Renal Pelvis Cancer. Available at http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html. Accessed May 2015. Motzer, et al. Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 1996; 335: 865-875. National Cancer Institute. “Inhibiting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway.” Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/targetedtherapies/breastcancer_htmlcourse/page6# c. Accessed May 2015. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Available at http://globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_population.aspx. Accessed May 2015. Siegel, R et al. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin. 2014;64:9–29. Motzer et al. Phase II Randomized Trial Comparing Sequential First-Line Everolimus and Second-Line Sunitinib Versus First-Line Sunitinib and Second-Line Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2015; 32: 1-5. Knox, et al. Final overall survival analysis for the RECORD-3 study of first-line everolimus followed by sunitinib versus first-line sunitinib followed by everolimus in metastatic RCC (mRCC). American Clinical Society of Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 2015, Chicago, USA. 以上 * ** *** **** ***** スニチニブ（スーテント®）は、ファイザー社の登録商標です。ソラフェニブ（ネクサバール®）は、バイエル社の登録商標です。ベバシズマブ（アバスチン®）は、ジェネンテック社の登録商標です。 tivozanibはアヴェオ社によって開発された治験薬です。アキシチニブ（インライタ）は、ファイザー社の登録商標です。 6/6