Ｄ．抗体医薬近年、モノクローナル抗体の持つ特異性を利用した医薬品の開発が進んでいる。抗体医薬は標的となる抗原に対して特異的に働くためにこれまでの医薬品よりも副作用を軽減させ、かつ高い治療効果が得られることが期待されている。（１）抗体の構造抗体すなわち免疫グロブリンは，Ｂリンパ球細胞が抗原に接触して産生する糖タンパク質である．４本のポリペプチド鎖からなり，２つの同一軽鎖（L 鎖）と２つの同一重鎖（H 鎖）がジスルフィド結合しており，左右対称の Y 字型をしている．ヒトの H 鎖には構造の異なるγ鎖、μ鎖、α鎖、δ 鎖、ε鎖の 5 種類があり、この違いにより免疫グロブリンがそれぞれ IgG，IgM，IgA，IgD，IgE のクラスに分類される． IgG は，血清中抗体の 75 ∼ 80%を占め，抗原と結合する Fab 領域(Fragment antigen inding)と NK 細胞などエフェクター細胞と結合する Fc 領域(Fragment crystallizable)から構成される．Fab は L 鎖と H 鎖から構成され，それぞれ可変領域(variabele region），VL，VH と定常領域 constant region，CL，CH に分けられる．可変領域には，直接抗原と結合する変化が特に大きい超可変領域（相補性決定領域 CDR；complementarily-determining region)が，軽鎖と重鎖にそれぞれ 3 つずつ（CDR1 ∼ CDR3)が存在し，それ以外の比較的変異の少ない部分をフレームワーク領域 (framework region: FR) と呼び，L 鎖と H 鎖の可変領域に、4 つ (FR1 ∼ FR4) 存在する。（２）モノクローナル抗体の名前抗原には，複数の抗原決定基（エピトープ）があり，自然の状態で抗原に反応して産生される抗体は各々のエピトープに対する抗体やほかの抗体分子種の混合物（ポリクローナル抗体）であるのに対して，モノクローナル抗体は，単一のエピトープに対して特異的に結合する同一の抗体である．モノクローナル抗体の名前は，大きく以下の部分から成り立っている。固有名 + 標的 + 語尾（抗体の種類） ●標的抗がん抗体の場合 -co(l)- colon 疾患やターゲットにより（大腸） -ba(c)- bacterial -ma(r)- mammary (乳房) -os-(presubstem) bone -me(l)- melanoma (メラノーマ、黒色腫） -ci(r)- cardiovascular -le(s)- inflammatory lesions -li(m)- immunomodulator -vi(r)- viral -pr(o)- prostate （前立腺) -tu(m)- miscellaneous (いろいろ) -1- ●語尾マウス抗体（語尾が∼ omab） 1980 年代に臨床試験が行われたが、Fc 部分がマウス由来であるため効果が不十分であり、また投与後早期に異種抗原が形成され，アナフィラキシーや重篤なアレルギー反応が発現し，抗体の半減期も短く使用されなくなった。キメラ抗体（語尾が∼ ximab）可変領域はマウス由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換したもの。抗原と結合する可変領域はマウス由来であるが，補体やエフェクター細胞と結合する定常部（Fc 領域）を含めて全領域の 70~90 ％がヒト由来であり，アレルギー反応の低減や半減期の延長が得られた．また，Fc 領域のヒト化によりエフェクター細胞との親和性が高まった．ヒト化抗体（語尾が∼ zumab）可変領域のうち相補性決定領域がマウス由来で、その他のフレームワーク領域をヒト由来としたもの。免疫原性はキメラ抗体よりもさらに低減し，90 ％以上がヒト由来。ヒト抗体（語尾が∼ mumab） -2- （３）市販されている抗体医薬品（サイトカインあるいはその受容体に対する抗体）標的一般名（商品名） TNF IL-6 分類主な適応疾患インフリキシマブ（レミケード）キメラ抗体関節リウマチアダリムマブ（ヒュミラ）ヒト抗体トシリズマブ（アクテムラ）*1 ヒト化抗体関節リウマチ，キャッスルマン病関節リウマチ EGFR セツキシマブ（アービタックス注射液）キメラ抗体進行・再発の結腸・直腸癌 HER2 トラスツズマブ（ハーセプチン）ヒト化抗体乳癌トラスツズマブ（ハーセプチン）ヒト化抗体乳癌 VEGF ベバシズマブ（アバスチン） IgE ＊１ヒト化抗体大腸癌，非小細胞肺がんラニビズマブ（ルセンティス）*2 ヒト化抗体中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症オマリズマブ（ゾレア）ヒト化抗体気管支喘息 IL-6 受容体には膜結合型 IL-6 受容体の他に血漿中に遊離している可溶性 IL-6 受容体が存在する。血漿中に遊離している IL-6 は、可溶性 IL-6 受容体または膜結合性 IL-6 受容体に結合した後、複合体を形成し、さらに細胞表面上に発現するサイトカイン受容体の gp130 に結合してシグナルを伝えることが知られている。トシリズマブは、可溶性 IL-6 受容体や膜結合性 IL-6 受容体に結合して、遊離 IL-6 との結合を阻害することで、下流のシグナル伝達を止める働きをする。＊２ Fab 領域のみの断片。 (細胞表面抗原に対する抗体）標的 CD3 一般名（商品名）分類主な適応疾患ムロモナブ-CD3（オルソクローン OKT3）マウス抗体腎移植後の急性拒絶反応腎移植後の急性拒絶反応 CD20 イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン) マウス抗体低悪性度Ｂ細胞性リンパ腫リツキシマブ（リツキサン）キメラ抗体 B 細胞リンパ腫，B 細胞ホジキンリンパ腫 CD25 バシリキシマブ（シムレクト）キメラ抗体腎移植後の急性拒絶反応腎移植後の急性拒絶反応 CD33 ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）ヒト化抗体急性骨髄性白血病 RS ウイパリビスマブ（シナジス）ヒト化抗体新生児，乳幼児の RS ウイルス感染ルスによる下気道疾患の発症抑制 CD(cluster of differentiation 分化抗原群）分類細胞膜表面に発現する抗原を，同じ表面抗原を認識する抗体群として分類したもの。もともとは白血球の表面抗原に対する抗体の分類を目的としたものであったが、赤血球や赤血球、血管内皮細胞、線維芽細胞などの細胞表面分子に対する抗体も含まれるようになった。 -3-