徳洲会免疫介入治療センターの開設～サイトカイン阻害療法の展開～医療法人徳洲会顧問八尾徳洲会総合病院膠原病・リウマチ内科大阪大学先端科学イノベーションセンター客員教授吉崎和幸 2009年1月17日シェラトン都ホテル大阪免疫介入治療センター目的免疫機能分子（サイトカイン）、免疫担当細胞（T細胞、B細胞）、腫瘍細胞を標的とする先進医療を診療科の壁を越えて行う。このことにより、包括的な治療の向上を図り、患者の延命並びにQOLの向上を目指す。抗サイトカイン療法 TNF- a 阻害キメラ型抗TNF- a抗体ヒト抗TNF- a 抗体 TNF- a 受容体 Infliximab Adalimumab Etanercept IL-1阻害 IL-6阻害 IL-1Ra ヒト化抗IL-6R抗体 Anakinra MRA IgFc Fc 標的細胞標的細胞標的細胞標的細胞標的細胞 RA クローン RA RA RA RA クローンキャッスルマン JIA RAに対する抗サイトカイン抗体による臨床効果 Response rate (%) 100 ACR 20 ACR 50 ACR 70 80 60 40 20 0 a-IL6R sTNFR a-TNF IL1ra 8 mg/kg monthly 25 mg/body twice weekly 10 mg/kg monthly 2 mg/kg Everyday +MTX +MTX IL-6 結晶構造 IL-6 結晶構造 William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997 IL-6,IL-6R and gp130複合体モデル William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997 抗IL-6R抗体のIL-6Rへの結合によるIL-6シグナル阻害 IL-6 sIL-6R g p 1 3 0 g p 1 3 0 IL-6R g p 1 3 0 g p 1 3 0 マウス抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体のヒト化マウス抗IL-6 受容体抗体キメラ化抗IL-6 受容体抗体ヒト化抗IL-6 受容体抗体 CDR Mouse variable region Mouse constant region Humanized region Sato K, et al. Cancer Res. 1993; 53: 851-856. Infectious Nonmalignancy Bacterial Fungal Viral Autoimmune cause Noninfectious Metabolic cause Unknown cause Castleman’s disease Takatsuki’s disease Others T cell origin Thymoma Adult T cell leukemia Lennnert T lymphoma Immunoblastiod lymph adenopathy B cell origin Pre B lymphoma Burkitt’s lymphoma Diffuse lymphoma Follicular lymphoma Lymphoma Malignancy Rheumatoid arthritis Sjogren syndrome Others B cell CLL Hongikin’s disease Plasmacytoma Multiple myeloma Hematopoietic stem cell Multi-lineage blast cell colony formation IL-6の機能の多様性 IL-6の機能の多様性 differentiation Activated T cell IL-6 形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常所見・症状 全身倦怠 発熱 貧血 赤褐色皮疹 間質性肺炎（LIP） リンパ節腫大検査異常 血沈の異常亢進 ポリクロナール高γグロブリン血症（自己抗体の増加） 急性期蛋白の増加（CRP, SAA, Fib） 肝脾腫 低アルブミン血症 AAアミロイドーシス（腎、腸） 鉄欠乏性貧血 体重減少 血小板増多図 HE Pan.T IL-6 Pan.B IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心 IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心 IL-6 IL-6 消失消失改善改善改善傾向 全身倦怠 発熱 炎症性貧血 赤褐色皮疹 間質性肺炎（LIP）縮小 リンパ節腫大縮小 肝脾腫 AAアミロイドーシス（腎、腸） 体重減少改善増加 血沈の異常亢進正常 ポリクロナール正常値化高γグロブリン傾向血症（自己抗体の増加） 急性期蛋白の増加（CRP, SAA, Fib） 低アルブミン血症正常正常 鉄欠乏性貧血正常 血小板増多正常全身性リンパ節腫大型患者でIL-6阻害療法により多くの症状の改善、異常検査値の正常化傾向が認められた。ヒト化抗IL-6R抗体(MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療全身倦怠の改善(VAS,mm) 60w 20.4 ヒト化抗 IL-6R抗体 (MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療体重増加（低体重5例の推移) Body weight, kg BMI 0w 16w 60w 0w 16w 60w 2 43,9 53.3 55.2 16.1 19.6 20.3 13 15 43.0 43.6 55.0 45.2 55.0 48.0 16.4 17.5 21.0 18.1 21.0 19.2 17 28 51.6 40.8 56.3 41.7 60.1 43.8 18.5 17.1 20.1 17.5 21.7 18.4 CRP ＊＊ 0 ＊＊ 12 ＊＊＊＊ Hb ＊＊＊＊＊ 10 8 0 SAA 600 400 200 ＊＊＊＊＊＊＊ 0 12 24 36 48 60 14 (g/dL) Patient 10 8 6 4 2 0 (mg/ml) 16w 17.7 0 ＊ 12 24 36 48 60 4.0 (g/dL) 6w 17.4 (mg/dL) 前 29.9 検査異常の改善・正常値化 Alb 3.5 ＊ 3.0 ＊＊＊＊＊＊ 2.5 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Longitudinal Transverse (mg/dL) (μm) 300 200 100 6000 5000 4000 3000 2000 IgG ＊ 0 ＊＊＊＊＊ 12 24 36 48 60 week (mg/dL) リンパ節の縮小 200 180 160 140 120 100 Total-cholesterol ＊＊ 0 ＊＊＊＊ 12 24 36 48 60 week (Nishimoto et.al. blood. 106. 2005) 0 Before After Before After ＊ Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy Castleman’s disease Rheumatoid Arthritis Systemic type of Juvenile Idiopathic Arthritis (SoJIA) Fever Morning stiffness Growth disturbance IL-6 Neural symptom iridocyclitis Lymph adenopathy Pleuritis Carditis・Myocarditis Pericarditis Arthritis General fatigue Fever Anemia Skin eruption Lymphocyte proliferative interstitial pneumonia（LIP） Lymph node enlargement Hepato-splenomegaly AA amyloidosis Skin eruption Rheumatoid Arthritis （関節リウマチ） Rheumatoid Arthritis （関節リウマチ） RAの症状はIL-6増加で説明できる RAの症状は IL-6増加で説明できる抗体産生の誘導リウマチ因子の出現・増加高ガンマグロブリン血症 IL-6 Tリンパ球の活性化関節病変部の活性化T Tリンパ球の増加急性期反応の誘導 CRPの上昇血沈の亢進血清アルブミンの低下アミロイドの沈着巨核球成熟の誘導破骨細胞の活性化血小板の増加骨吸収その他の評価：ＡＣＲ改善率 ACR改善率（最終観察時）（％） 100 * 89.2 対照群 * 71.3 80 改善率アクテムラ8mg/kg群 * p＜0.001 60 40 * 46.5 35.2 20 14.1 5.6 0 （n=142）（n=157）（n=142）（n=157）（n=142）（n=157） ACR20 ACR50 ACR70 Ｘ線評価（52週時） X線による評価（52週時）ベースラインからの平均変化量 8 対照群アクテムラ8mg/kg群 6 6.12 * p＜0.001 † p＜ 0.05 4 3.21 2 2.91 † 1.49 ＊ 0.85 ＊ 2.34 0 （n=143）（n=157） Erosionスコア（n=143）（n=157） JSNスコア（n=143）（n=157） total Sharpスコア副作用一覧副作用の発現頻度は、139/157例（88.5％）、540件であった。副作用名総コレステロール上昇鼻咽頭炎 LDL上昇トリグリセリド増加 ALT上昇 AST上昇下痢 γ-GTP 好中球数減少白血球数減少発疹爪囲炎発現頻度 38.2%（60例） 29.9%（47例） 26.1%（41例） 12.7%（20例） 10.8%（17例） 8.9%（14例） 7.0%（11例） 7.0%（11例） 6.4%（10例） 6.4%（10例） 5.7%（9例） 5.7%（9例）副作用の発現頻度重篤な副作用蜂巣炎肺炎胸膜炎喉頭蓋炎胃腸炎帯状疱疹感染肛門周囲膿瘍（17例・18件：10.8％） 2件（1.3％） 2件（1.3％） 2件（1.3％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％）細菌性肺炎乳癌乳房の上皮内癌結腸癌心室性頻脈胃炎肝機能異常 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％） 1件（0.6％）これらの副作用の転帰は消失/回復または軽快であった。 RAの機能障害のクラス分類 RAの機能障害のクラス分類 Class Ⅰ （正常） Class Ⅱ （自用可能）健常人と同様の機能を有し、支障なく日常生活動作ができる。単ないし複数関節の機能障害のため若干の苦痛を伴うが、日常生活動作はだいたいこなすことができる。 Class Ⅲ （要介助） Class Ⅳ （寝たきりまたは車椅子生活）日常生活動作も自分の身のまわりのことも十分にできない。自分の身のまわりのこともほとんどあるいはまったくできず、寝たきりの状態か車椅子を必要とする。 JIA Core SetによるTocilizumab効果の評価 JIA core set (%) 100 80 30% 50% 70% 60 40 20 0 24W 48W N=11 N=11 72W 96W 120W N=10 N=10 N=10 Shumpei Yokota, SJIA-MRA study phase2 1980’s 1980 IL-6 (BCDF, BSF-2) 受容体抗体の作成阻害臨床応用プロジェクト（産学共同）ヒト化抗 IL-6 受容体解析抗 IL-6 IL-6 発現・機能解析 1993 1989 IL-6 IL-6 IL-6 プロジェクト 1986 1988 1990’s 受容体抗体の作成大阪大学先倫に進理お医委け療員る審会臨査床会検討 IL-6プロジェクト 2000’s 1999 2000 2002 関節リウマチキャッスルマン病全身型若年性特発性関節炎臨床試験 2005 キャッスルマン病承認 2008 関節リウマチ多関節型若年性特発性関節炎承認全身型若年性特発性関節炎抗IL-6R抗体によるCRP, SAA値の正常化（キャッスルマン病，RA，若年性関節炎） Castleman’s disease 10 Rheumatoid Arthritis 8 CRP (mg/dL) 8 Juvenile Idiopathic Arthritis CRP mg/dl (Mean ±S.E.) 6 6 4 4 抗 IL-6R抗体による CRP, SAA値の正常化（キャッスルマン病，RA，若年性関節炎） 2 2 0 0 0 12 600 24 36 48 60 0 400 400 24 36 48 100 12 24 weeks 36 48 60 15 20 25 30 35 40 SAA (mg/ml) 100 0 0 0 10 300 200 200 0 5 500 400 300 200 1 700 600 SAA mg/mL (Mean ±S.E.) 500 SAA (mg/ml) 12 CRP (mg/dL) 7 6 5 4 3 2 1 0 0 12 24 weeks 36 48 1 5 10 15 20 25 30 35 40 weeks 若年性関節炎患者に対するIL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療若年性関節炎患者に対する IL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療 Before therapy mg/ml Serum amyloid A (SAA) 242.7 CRP 10-15 mg/ml 700 mg/day Urinary protein Ccr Diarrhea, Nausea, Abdominal pain After therapy 1M mg/ml 3.15 0.03 mg/dl 2M 0 mg/day 66 ml/min frequently 6M 124 ml/min disappeared Congo-red staining (Duodenal biopsiy) 6M after therapy ＊Okuda Y, et al. Arthritis & Rheum. 54, 2006 ヒトCRP遺伝子の発現モデルヒト CRP遺伝子の発現モデル c-jun c-fos C/EBPb STAT3 HNF-1 CRP gene STAT3 RE HNF-1 RE RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と生体内CRP転写活性様式 (想定) in vivo in vitro CRP A. No Therapy (IL-6+IL-1) C. Anti IL-6 Therapy (IL-1) RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と生体内 CRP転写活性様式 (想定 ) c-fos C/EBPb STAT3 STAT3 RE c-fos c-jun HNF-1 HNF-1 HNF-1 RE c-jun CRP gene STAT3 RE B. Anti TNF-a or IL-1 Therapy (IL-6) HNF-1 RE in vivo CRP in vitro gene CRP D. Normal (－) C/EBPb STAT3 STAT3 RE in vivo in vitro CRP HNF-1 HNF-1 RE CRP gene HNF-1 STAT3 RE HNF-1 RE CRP gene in vivo in vitro CRP IL-6阻害先進治療の対象疾患（予定）関節リウマチ血管炎症候群二次性アミロイド－シスキャッスルマン病 IL-6阻害先進治療の対象疾患（予定） MRA JRA Still 病 PAN 間質性肺炎(LIP) 増殖性糸球体腎炎リンパ節腫大炎症性腸疾患（クローン病）移植腎拒絶骨粗鬆症 AIDS （カポジ肉腫、リンフォーマ合併） IL-6産生腫瘍多発性骨髄腫腎癌子宮頸癌肺癌心房粘液腫正常骨萎縮度 III度 grade IIa 悪液質正常 IL-6 産生腫瘍免疫介入治療センター目的免疫機能分子（サイトカイン）、免疫担当細胞（T細胞、B細胞）、腫瘍細胞を標的とする先進医療を診療科の壁を越えて行う。このことにより、包括的な治療の向上を図り、患者の延命並びにQOLの向上を目指す。生物製剤比較一覧表アクテムラ投与方法点滴（1時間）投与量 8mg/kg 投与間隔月1回レミケード点滴（2時間） 4mg 2ケ月に1回エンブレルヒューミラ皮下注皮下注 25mg 40mg 週2回 2週に1回（但し初回、2週間後、6W) 投与場所費用入院(1泊2日） 7～9万/月入院(1泊2日） 7～9万/月外来 7～9万/月外来 7～9万/月生物製剤比較一覧表有効性 +++(緩) +（早）安全性 ++ + ﾒｿﾄﾚｷｾｰﾄ不要要薬 IL-6阻害効開発国製薬会社市販後調査対象疾患 ++(中) + どちらでも可 TNF-α阻害 TNF-α阻害イギリスアメリカ中外田辺三菱武田・ワイズ + 済日本(大阪大学) 関節リウマチ関節リウマチ若年性関節炎クローン病ｷｬｯｽﾙﾏﾝ病ベーチェット病済関節リウマチ +(中) + どちらでも可 TNF-α阻害ヨーロッパエーザイ・アボット + 関節リウマチ使用薬剤と対象疾患 TNF-α阻害薬レミケードエンブレル (2008.6.現在） IL-6阻害薬ヒューミラアクテムラ B細胞減少薬リツキサン腫瘍細胞ハーセプチンインフリキシマブエタネルセプトアダリムマブトシリズマブリツキシマブトラスツズマブキメラ型抗TNF-α抗体 Fc結合TNF-α受容体ヒト抗TNF-α抗体ヒト化抗IL-6受容体抗体キメラ型抗CD2O抗体ヒト化抗HER2抗体使用薬剤と対象疾患関節リウマチ B細胞性若年性関節炎若年性関節炎非ホジキンリンパ腫（単多関節型）（全身型、多関節型） AAアミロイドーシス AAアミロイドーシス関節リウマチ（RA合併）クローン病ベーチェット病（眼症）関節リウマチ関節リウマチ（RA合併）キャッスルマン病乳癌リ固ン型パ癌腫免疫介入治療センター ( Immunological Intervention Therapy ) 八尾本室センター長副センター長診療部病診療協力部ト患別治ド疾療部クローンベＪーＩチＡェッアリミウロイマチ管理事務部部看護部Ｃ検Ｒ査Ｃ部部サ薬作ン剤業プ部療ル法保部管データ解析部デ病病医ー歴診事タ部連課管携理部部免疫介入治療センターセンター長吉崎副センター長原田診療部葛西診療協力部免疫介入治療センター八尾病院スタッフ一覧表看護部八尾病院スタッフ一覧表伊藤薬剤部大里、中野（坂野） CRC 浜理学療法部野村管理・事務部・病診連携部診療田酒匂（濱田）、今村担当医膠原病・リウマチ炎症性陽疾小児関節炎キャッスル総合診療葛救急治療葛西、山階患北西、吉崎浅野、長谷神原マン病吉崎西川義、山階患者診療の導線（病地診域連）携直接来院紹介一般外来受診院内紹介センター外来検受査診治療方針の決定治療選択管インフォームドコンセント、同意書取得保登録・サンプル取得保管センター外来治療入院治療（一泊二日）セセンンタターー外外来検来受査治診、療サンプル入取院得治療（一泊保二管日 0.5～2ｶ月毎繰り返す）免疫介入治療センタースタッフベッドベッドベッド（1）（2）（3）点滴点滴点滴医 1.2 看 1～3 薬 1 皮下注椅子（2） CRC 1 ﾘﾊ 1 問診握力運動機能体重皮下脂肪等検 1 看受付 CRC 看皮下注椅子（1）検カルテ準備看問診効果判定 CRC 評価ﾘﾊ採血処置注射準備看点滴患者診療の導線2 レミケード（1/2M）診察準備診察補助説明同意診察 (1) 医者 1 看薬診察 (2) CRC 医者 2 カンファレンスルーム(医、看、薬、CRC、リハ、検) 治療評価判定アクテムラ（1/2W～1/M） ◎ベッドの稼働率皮下注エンブレル（2/W）ヒューミラ（1/2W) 治療方針決定診察1 主に RA、JIA 臨床研究検討診察2 主にクローン病患者・スタッフアンケート治療改善ミーチングセンター運営会議キャッスルマン病ベーチェット病新病院予定図面新病院予定図面免疫介入治療センターの活動概要エンブレル皮下注ヒューミラ外来ベッド医師看護師ＣＲＣ - 病薬検入診剤査退連師係院携（Ｉ係Ｌ６測定含） ( ) センター外来治療患者への還元アクテムラレミケード入院ベッド医師看護師血清登録・デー核タ酸管理）冷凍保管病棟入院治療点滴サンプル（ＣＲＣデータ解析発表・医療の質的向上・研修医の確保等膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制大学病院、地域中核病院（専門講座、専門診療科）一般病院一般病院（専門診療科）一般診療所専門診療所専門診療所一般診療所膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制大学病院、地域中核病院（専門講座、専門診療科）八尾徳洲会総合病院一般病院一般病院（専門診療科）一般診療所専門診療所専門診療所一般診療所徳洲会免疫介入治療センター本室八尾徳洲会総合病院発計開 ( 画医療担当実施 ) 分デ員応ー評救タ管価急理解委対析室分室分宇治徳洲会病院神戸徳洲会病院医療実施医療実施データ管理救急対応データ管理救急対応室分 A 徳洲会病院医療実施データ管理救急対応室 B 徳洲会病院医療実施データ管理救急対応」 IL-6値はいくらだったかな？よし、 IL-6阻害治療をやろう！サイトカイン異常疾患と先進医療