スライド 1 - 徳洲会グループ

徳 洲 会
免疫介入治療センターの開設
~ サイトカイン阻害療法の展開 ~
医療法人 徳洲会 顧問
八尾徳洲会総合病院 膠原病・リウマチ内科
大阪大学先端科学イノベーションセンター 客員教授
吉崎 和幸
2009年1月17日
シェラトン都ホテル大阪
免疫介入治療センター
目的
免疫機能分子(サイトカイン)、免疫担当細胞
(T細胞、B細胞)、腫瘍細胞を標的とする先進
医療を診療科の壁を越えて行う。
このことにより、包括的な治療の向上を図り、
患者の延命並びにQOLの向上を目指す。
抗サイトカイン療法
TNF- a 阻害
キメラ型
抗TNF- a抗体
ヒト
抗TNF- a 抗体
TNF- a 受容体
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
IL-1阻害
IL-6阻害
IL-1Ra
ヒト化
抗IL-6R抗体
Anakinra
MRA
IgFc
Fc
標的細胞
標的細胞
標的細胞
標的細胞
標的細胞
RA
クローン
RA
RA
RA
RA
クローン
キャッスルマン
JIA
RAに対する抗サイトカイン抗体による臨床効果
Response rate (%)
100
ACR 20
ACR 50
ACR 70
80
60
40
20
0
a-IL6R
sTNFR
a-TNF
IL1ra
8 mg/kg
monthly
25 mg/body
twice weekly
10 mg/kg
monthly
2 mg/kg
Everyday
+MTX
+MTX
IL-6 結晶構造
IL-6 結晶構造
William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997
IL-6,IL-6R and gp130複合体モデル
William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997
抗IL-6R抗体のIL-6Rへの結合によるIL-6シグナル阻害
IL-6
sIL-6R
g
p
1
3
0
g
p
1
3
0
IL-6R
g
p
1
3
0
g
p
1
3
0
マウス抗ヒトIL-6受容体
モノクローナル抗体のヒト化
マウス抗IL-6
受容体抗体
キメラ化抗IL-6
受容体抗体
ヒト化抗IL-6
受容体抗体
CDR
Mouse variable region
Mouse constant region
Humanized region
Sato K, et al. Cancer Res. 1993; 53: 851-856.
Infectious
Nonmalignancy
Bacterial
Fungal
Viral
Autoimmune cause
Noninfectious
Metabolic cause
Unknown cause
Castleman’s disease
Takatsuki’s disease
Others
T cell origin
Thymoma
Adult T cell leukemia
Lennnert T lymphoma
Immunoblastiod lymph adenopathy
B cell origin
Pre B lymphoma
Burkitt’s lymphoma
Diffuse lymphoma
Follicular lymphoma
Lymphoma
Malignancy
Rheumatoid arthritis
Sjogren syndrome
Others
B cell CLL
Hongikin’s disease
Plasmacytoma
Multiple myeloma
Hematopoietic
stem cell
Multi-lineage
blast cell colony
formation
IL-6の機能の多様性
IL-6の 機 能 の 多 様 性
differentiation
Activated
T cell
IL-6
形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常
形 質 細 胞 型 キャッスルマン 病の症 状・所 見・検査 異常
所見・症状
全身倦怠
発熱
貧血
赤褐色皮疹
間質性肺炎
(LIP)
リンパ節腫大
検査異常
血沈の異常亢進
ポリクロナール
高γグロブリン血症
(自己抗体の増加)
急性期蛋白の増加
(CRP, SAA, Fib)
肝脾腫
低アルブミン血症
AAアミロイドーシス
(腎、腸)
鉄欠乏性貧血
体重減少
血小板増多
図
HE
Pan.T
IL-6
Pan.B
IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心
IL-6の 持 続 的 産 生 はキャッスルマン 病の 病態の 中心
IL-6
IL-6
消失
消失
改善
改善
改善傾向
全身倦怠
発熱
炎症性貧血
赤褐色皮疹
間質性肺炎(LIP)
縮小
リンパ節腫大
縮小
肝脾腫
AAアミロイドーシス
(腎、腸)
体重減少
改善
増加
血沈の異常亢進
正常
ポリクロナール
正常値化
高γグロブリン
傾向
血症
(自己抗体の増加)
急性期蛋白の増加
(CRP, SAA, Fib)
低アルブミン血症
正常
正常
鉄欠乏性貧血
正常
血小板増多
正常
全身性リンパ節腫大型患者でIL-6阻害療法により多くの症状の改善、
異常検査値の正常化傾向が認められた。
ヒト化抗IL-6R抗体(MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療
全身倦怠の改善(VAS,mm)
60w
20.4
ヒ ト 化 抗 IL-6R抗 体 (MRA, ト シリ ズマム)によ る キャッスルマン 病の治 療
体重増加(低体重5例の推移)
Body weight, kg
BMI
0w
16w
60w
0w
16w
60w
2
43,9
53.3
55.2
16.1
19.6
20.3
13
15
43.0
43.6
55.0
45.2
55.0
48.0
16.4
17.5
21.0
18.1
21.0
19.2
17
28
51.6
40.8
56.3
41.7
60.1
43.8
18.5
17.1
20.1
17.5
21.7
18.4
CRP
**
0
* *
12
*
*
*
*
Hb *
* *
*
*
10
8
0
SAA
600
400
200
*
**
* *
*
*
0
12 24 36 48 60
14
(g/dL)
Patient
10
8
6
4
2
0
(mg/ml)
16w
17.7
0
*
12 24 36 48 60
4.0
(g/dL)
6w
17.4
(mg/dL)
前
29.9
検査異常の改善・正常値化
Alb
3.5
*
3.0
* *
*
*
*
*
2.5
12 24 36 48 60
0
12 24 36 48 60
Longitudinal Transverse
(mg/dL)
(μm)
300
200
100
6000
5000
4000
3000
2000
IgG
*
0
* *
*
*
*
12 24 36 48 60
week
(mg/dL)
リンパ節の縮小
200
180
160
140
120
100
Total-cholesterol
*
*
0
* *
*
*
12 24 36 48 60
week
(Nishimoto et.al. blood. 106. 2005)
0
Before After Before After
*
Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy
Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy
Castleman’s disease
Rheumatoid Arthritis
Systemic type of
Juvenile Idiopathic Arthritis
(SoJIA)
Fever
Morning stiffness
Growth disturbance
IL-6
Neural symptom
iridocyclitis
Lymph adenopathy
Pleuritis
Carditis・Myocarditis
Pericarditis
Arthritis
General fatigue
Fever
Anemia
Skin eruption
Lymphocyte proliferative
interstitial pneumonia(LIP)
Lymph node enlargement
Hepato-splenomegaly
AA amyloidosis
Skin eruption
Rheumatoid Arthritis
(関節リウマチ)
Rheumatoid Arthritis
( 関 節 リ ウマチ)
RAの症状はIL-6増加で説明できる
RAの 症 状 は IL-6増 加 で説 明できる
抗体産生の誘導
リウマチ因子の出現・増加
高ガンマグロブリン血症
IL-6
Tリンパ球の活性化
関節病変部の活性化T
Tリンパ球の増加
急性期反応の誘導
CRPの上昇
血沈の亢進
血清アルブミンの低下
アミロイドの沈着
巨核球成熟の誘導
破骨細胞の活性化
血小板の増加
骨吸収
その他の評価:ACR改善率
ACR改善率(最終観察時)
(%)
100
*
89.2
対照群
*
71.3
80
改
善
率
アクテムラ8mg/kg群
* p<0.001
60
40
*
46.5
35.2
20
14.1
5.6
0
(n=142) (n=157)
(n=142) (n=157)
(n=142) (n=157)
ACR20
ACR50
ACR70
X線評価(52週時)
X線による評価(52週時)
ベ
ー
ス
ラ
イ
ン
か
ら
の
平
均
変
化
量
8
対照群
アクテムラ8mg/kg群
6
6.12
* p<0.001
† p< 0.05
4
3.21
2
2.91
†
1.49
*
0.85
*
2.34
0
(n=143) (n=157)
Erosionスコア
(n=143)
(n=157)
JSNスコア
(n=143) (n=157)
total Sharpスコア
副作用一覧
副作用の発現頻度は、139/157例(88.5%)、540件であった。
副作用名
総コレステロール上昇
鼻咽頭炎
LDL上昇
トリグリセリド増加
ALT上昇
AST上昇
下痢
γ-GTP
好中球数減少
白血球数減少
発疹
爪囲炎
発現頻度
38.2%(60例)
29.9%(47例)
26.1%(41例)
12.7%(20例)
10.8%(17例)
8.9%(14例)
7.0%(11例)
7.0%(11例)
6.4%(10例)
6.4%(10例)
5.7%(9例)
5.7%(9例)
副作用の発現頻度
重篤な副作用
蜂巣炎
肺炎
胸膜炎
喉頭蓋炎
胃腸炎
帯状疱疹
感染
肛門周囲膿瘍
(17例・18件:10.8%)
2件(1.3%)
2件(1.3%)
2件(1.3%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
細菌性肺炎
乳癌
乳房の上皮内癌
結腸癌
心室性頻脈
胃炎
肝機能異常
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
1件(0.6%)
これらの副作用の転帰は消失/回復または軽快であった。
RAの機能障害のクラス分類
RAの 機 能 障 害 のクラ ス分 類
Class Ⅰ
(正常)
Class Ⅱ
(自用可能)
健常人と同様の機能を有し、
支障なく日常生活動作がで
きる。
単ないし複数関節の機能
障害のため若干の苦痛を
伴うが、日常生活動作は
だいたいこなすことができる。
Class Ⅲ
(要介助)
Class Ⅳ
(寝たきりまたは車椅子生活)
日常生活動作も自分の身の
まわりのことも十分にでき
ない。
自分の身のまわりのことも
ほとんどあるいはまったく
できず、寝たきりの状態か
車椅子を必要とする。
JIA Core SetによるTocilizumab効果の評価
JIA core set (%)
100
80
30%
50%
70%
60
40
20
0
24W
48W
N=11
N=11
72W
96W
120W
N=10
N=10
N=10
Shumpei Yokota, SJIA-MRA study phase2
1980’s
1980
IL-6
(BCDF, BSF-2)
受
容
体
抗
体
の
作
成
阻
害
臨
床
応
用
プ
ロ
ジ
ェ
ク
ト
(
産
学
共
同
)
ヒ
ト
化
抗
IL-6
受
容
体
解
析
抗
IL-6
IL-6
発
現
・
機
能
解
析
1993
1989
IL-6
IL-6
IL-6
プ
ロ
ジ
ェ
ク
ト
1986 1988
1990’s
受
容
体
抗
体
の
作
成
大
阪
大
学先倫
に進理
お医委
け療員
る審会
臨査
床会
検
討
IL-6プ ロ ジェ クト
2000’s
1999
2000
2002
関
節
リ
ウ
マ
チ
キ
ャ
ッ
ス
ル
マ
ン
病
全
身
型
若
年
性
特
発
性
関
節
炎
臨床試験
2005
キ
ャ
ッ
ス
ル
マ
ン
病
承
認
2008
関
節
リ
ウ
マ
チ
多
関
節
型
若
年
性
特
発
性
関
節
炎
承
認
全
身
型
若
年
性
特
発
性
関
節
炎
抗IL-6R抗体によるCRP, SAA値の正常化
(キャッスルマン病,RA,若年性関節炎)
Castleman’s disease
10
Rheumatoid Arthritis
8
CRP (mg/dL)
8
Juvenile Idiopathic Arthritis
CRP mg/dl
(Mean ±S.E.)
6
6
4
4
抗 IL-6R抗 体 に よ る CRP, SAA値 の 正 常 化
( キ ャッ スル マン病 ,RA,若 年性関 節炎)
2
2
0
0
0
12
600
24
36
48
60
0
400
400
24
36
48
100
12
24
weeks
36
48
60
15 20
25 30
35 40
SAA (mg/ml)
100
0
0
0
10
300
200
200
0
5
500
400
300
200
1
700
600
SAA mg/mL
(Mean ±S.E.)
500
SAA (mg/ml)
12
CRP (mg/dL)
7
6
5
4
3
2
1
0
0
12
24
weeks
36
48
1
5
10 15
20 25 30 35 40
weeks
若年性関節炎患者に対するIL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療
若 年 性 関 節 炎患者 に対する IL-6 阻 害治 療によ るAAア ミロ イド ーシスの治療
Before therapy
mg/ml
Serum amyloid A (SAA)
242.7
CRP
10-15 mg/ml
700 mg/day
Urinary protein
Ccr
Diarrhea, Nausea, Abdominal pain
After therapy
1M
mg/ml
3.15
0.03 mg/dl
2M
0 mg/day
66 ml/min
frequently
6M
124 ml/min
disappeared
Congo-red staining
(Duodenal biopsiy)
6M after therapy
*Okuda Y, et al. Arthritis & Rheum. 54, 2006
ヒトCRP遺伝子の発現モデル
ヒ ト CRP遺 伝 子 の発 現モデ ル
c-jun
c-fos
C/EBPb
STAT3
HNF-1
CRP gene
STAT3 RE HNF-1 RE
RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と
生体内CRP転写活性様式 (想定)
in vivo
in vitro
CRP
A. No Therapy (IL-6+IL-1)
C. Anti IL-6 Therapy (IL-1)
RAに お け る 抗 サイ トカイ ン治療によ るCRP値 と
生 体 内 CRP転 写 活 性様式 (想定 )
c-fos
C/EBPb
STAT3
STAT3
RE
c-fos
c-jun
HNF-1
HNF-1
HNF-1
RE
c-jun
CRP
gene
STAT3
RE
B. Anti TNF-a or IL-1 Therapy (IL-6)
HNF-1
RE
in vivo
CRP in vitro
gene CRP
D. Normal (-)
C/EBPb
STAT3
STAT3
RE
in vivo
in vitro
CRP
HNF-1
HNF-1
RE
CRP
gene
HNF-1
STAT3
RE
HNF-1
RE
CRP
gene
in vivo
in vitro
CRP
IL-6阻害先進治療の対象疾患(予定)
関節リウマチ
血管炎症候群
二次性アミロイド-シス
キャッスルマン病
IL-6阻 害 先 進 治 療 の対象 疾患(予 定)
MRA
JRA
Still 病
PAN
間質性肺炎(LIP)
増殖性糸球体腎炎
リンパ節腫大
炎症性腸疾患
(クローン病)
移植
腎拒絶
骨粗鬆症
AIDS
(カポジ肉腫、リンフォーマ合併)
IL-6産生腫瘍
多発性骨髄腫
腎癌
子宮頸癌
肺癌
心房粘液腫
正常
骨萎縮度 III度
grade IIa
悪液質
正常
IL-6 産生腫瘍
免疫介入治療センター
目的
免疫機能分子(サイトカイン)、免疫担当細胞
(T細胞、B細胞)、腫瘍細胞を標的とする先進
医療を診療科の壁を越えて行う。
このことにより、包括的な治療の向上を図り、
患者の延命並びにQOLの向上を目指す。
生物製剤比較一覧表
アクテムラ
投与方法
点滴(1時間)
投 与 量
8mg/kg
投与間隔
月1回
レミケード
点滴(2時間)
4mg
2ケ月に1回
エンブレル
ヒューミラ
皮下注
皮下注
25mg
40mg
週2回
2週に1回
(但し初回、2週間後、6W)
投与場所
費
用
入院(1泊2日)
7~9万/月
入院(1泊2日)
7~9万/月
外来
7~9万/月
外来
7~9万/月
生 物 製 剤 比 較一覧 表
有 効 性
+++(緩)
+(早)
安 全 性
++
+
メソトレキセート
不要
要
薬
IL-6阻害
効
開 発 国
製薬会社
市販後調査
対象疾患
++(中)
+
どちらでも可
TNF-α阻害
TNF-α阻害
イギリス
アメリカ
中外
田辺三菱
武田・ワイズ
+
済
日本(大阪大学)
関節リウマチ
関節リウマチ
若年性関節炎
クローン病
キャッスルマン病
ベーチェット病
済
関節リウマチ
+(中)
+
どちらでも可
TNF-α阻害
ヨーロッパ
エーザイ・アボット
+
関節リウマチ
使用薬剤と対象疾患
TNF-α阻害薬
レミケード
エンブレル
(2008.6.現在)
IL-6阻害薬
ヒューミラ
アクテムラ
B細胞減少薬
リツキサン
腫瘍細胞
ハーセプチン
インフリキシマブ
エタネルセプト
アダリムマブ
トシリズマブ
リツキシマブ
トラスツズマブ
キメラ型抗TNF-α抗体
Fc結合TNF-α受容体
ヒト抗TNF-α抗体
ヒト化抗IL-6受容体抗体
キメラ型抗CD2O抗体
ヒト化抗HER2抗体
使用薬剤と対象疾患
関節リウマチ
B細胞性
若年性関節炎
若年性関節炎
非ホジキンリンパ腫
(単多関節型)
(全身型、多関節型)
AAアミロイドーシス
AAアミロイドーシス
関節リウマチ
(RA合併)
クローン病
ベーチェット病
(眼症)
関節リウマチ
関節リウマチ
(RA合併)
キャッスルマン病
乳癌
リ 固
ン 型
パ 癌
腫
免疫介入治療センター
( Immunological Intervention Therapy )
八 尾 本 室
センター長
副センター長
診 療 部
病
診 療 協 力 部
ト 患 別 治ド
疾
療部
ク
ロ
ー
ン
ベ J
ー I
チ A
ェ
ッ
ア リ
ミ ウ
ロ
イ マ
チ
管 理 事 務 部
部
看
護
部
C 検
R 査
C 部
部
サ 薬 作
ン 剤 業
プ 部 療
ル
法
保
部
管
デ
ー
タ
解
析
部
デ 病 病 医
ー 歴 診 事
タ 部 連 課
管
携
理
部
部
免疫介入治療センター
セ ン タ ー 長
吉 崎
副 セ
ン タ ー 長
原 田
診 療
部
葛 西
診 療
協 力 部
免 疫 介 入 治 療セン ター 八 尾 病院 スタッ フ一覧 表
看
護 部
八尾病院
スタッフ一覧表
伊 藤
薬 剤 部
大 里、 中 野(坂 野)
CRC
浜
理
学 療 法 部
野 村
管 理 ・ 事 務 部 ・ 病 診 連 携 部
診 療
田
酒 匂(濱 田)、 今 村
担 当 医
膠
原 病 ・ リ
ウ マ チ
炎
症 性 陽 疾
小
児 関 節 炎
キ
ャ ッ ス ル
総
合 診 療
葛
救
急 治 療
葛 西、 山 階
患
北 西、 吉 崎
浅
野、 長 谷
神 原
マ ン 病
吉 崎
西
川 義、
山 階
患者診療の導線
(
病 地
診 域
連 )
携
直
接
来
院
紹
介
一
般
外
来
受
診
院
内
紹
介
セ
ン
タ
ー
外
来 検
受 査
診
治
療
方
針
の
決
定
治
療
選
択
管イ
ン
フ
ォ
ー
ム
ド
コ
ン
セ
ン
ト
、
同
意
書
取
得
保
登
録
・
サ
ン
プ
ル
取
得
保
管
セ
ン
タ
ー
外
来
治
療
入
院
治
療
(
一
泊
二
日
)
セ
セ
ン
ン
タ
タ
ー
ー
外
外
来 検 来
受 査 治
診 、 療
サ
ン
プ
ル 入
取 院
得 治
療
(
一
泊
保 二
管 日
0.5~2カ月毎繰り返す
)
免疫介入治療センター
スタッフ
ベッド
ベッド
ベッド
(1)
(2)
(3)
点滴
点滴
点滴
医
1.2
看
1~3
薬
1
皮下注
椅子
(2)
CRC
1
リハ
1
問診
握力
運動機能
体重
皮下脂肪 等
検
1
看
受付
CRC
看
皮下注
椅子
(1)
検
カルテ準備
看
問診
効果判定
CRC
評価
リハ
採血
処置
注射準備
看
点滴
患者診療の導線2
レミケード(1/2M)
診察準備
診察補助
説
明
同
意
診
察
(1)
医者 1
看
薬
診
察
(2)
CRC
医者 2
カンファレンスルーム(医、看、薬、CRC、リハ、検)
治療評価判定
アクテムラ(1/2W~1/M)
◎ベッドの稼働率
皮下注 エンブレル(2/W)
ヒューミラ(1/2W)
治療方針決定
診察1 主に RA、JIA
臨床研究検討
診察2 主に クローン病
患者・スタッフアンケート
治療改善ミーチング
センター運営会議
キャッスルマン病
ベーチェット病
新病院 予定図面
新病院 予定図面
免疫介入治療センターの活動概要
エンブレル
皮
下
注
ヒューミラ
外来ベッド
医
師
看
護
師
C
R
C
-
病 薬 検 入
診 剤 査 退
連 師 係 院
携
(
I 係
L
6
測
定
含
)
(
)
センター外来治療
患
者
へ
の
還
元
アクテムラ
レミケード
入院ベッド
医
師
看
護
師
血
清
登
録
・
デ
ー
核タ
酸管
理
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冷
凍
保
管
病棟入院治療
点
滴
サ
ン
プ
ル
(
C
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C
デ
ー
タ
解
析
発
表
・
医
療
の
質
的
向
上
・
研
修
医
の
確
保等
膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制
大学病院、地域中核病院
(専門講座、専門診療科)
一般病院
一般病院
(専門診療科)
一般診療所
専門診療所
専門診療所
一般診療所
膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制
大学病院、地域中核病院
(専門講座、専門診療科)
八尾徳洲会総合病院
一般病院
一般病院
(専門診療科)
一般診療所
専門診療所
専門診療所
一般診療所
徳洲会免疫介入治療センター
本
室
八尾徳洲会総合病院
発
計
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(
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療
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施
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分
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タ
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分
室
分
宇治徳洲会病院
神戸徳洲会病院
医
療
実
施
医
療
実
施
デ
ー
タ
管
理
救
急
対
応
デ
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理
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急
対
応
室
分
A 徳洲会病院
医
療
実
施
デ
ー
タ
管
理
救
急
対
応
室
B 徳洲会病院
医
療
実
施
デ
ー
タ
管
理
救
急
対
応
」
IL-6値はいくら
だったかな?
よし、
IL-6阻害治療を
やろう!
サ イ トカ イン 異常疾 患と先 進医療