徳 洲 会 免疫介入治療センターの開設 ~ サイトカイン阻害療法の展開 ~ 医療法人 徳洲会 顧問 八尾徳洲会総合病院 膠原病・リウマチ内科 大阪大学先端科学イノベーションセンター 客員教授 吉崎 和幸 2009年1月17日 シェラトン都ホテル大阪 免疫介入治療センター 目的 免疫機能分子(サイトカイン)、免疫担当細胞 (T細胞、B細胞)、腫瘍細胞を標的とする先進 医療を診療科の壁を越えて行う。 このことにより、包括的な治療の向上を図り、 患者の延命並びにQOLの向上を目指す。 抗サイトカイン療法 TNF- a 阻害 キメラ型 抗TNF- a抗体 ヒト 抗TNF- a 抗体 TNF- a 受容体 Infliximab Adalimumab Etanercept IL-1阻害 IL-6阻害 IL-1Ra ヒト化 抗IL-6R抗体 Anakinra MRA IgFc Fc 標的細胞 標的細胞 標的細胞 標的細胞 標的細胞 RA クローン RA RA RA RA クローン キャッスルマン JIA RAに対する抗サイトカイン抗体による臨床効果 Response rate (%) 100 ACR 20 ACR 50 ACR 70 80 60 40 20 0 a-IL6R sTNFR a-TNF IL1ra 8 mg/kg monthly 25 mg/body twice weekly 10 mg/kg monthly 2 mg/kg Everyday +MTX +MTX IL-6 結晶構造 IL-6 結晶構造 William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997 IL-6,IL-6R and gp130複合体モデル William Somers,et al. The EMBO Journal, 16, 1997 抗IL-6R抗体のIL-6Rへの結合によるIL-6シグナル阻害 IL-6 sIL-6R g p 1 3 0 g p 1 3 0 IL-6R g p 1 3 0 g p 1 3 0 マウス抗ヒトIL-6受容体 モノクローナル抗体のヒト化 マウス抗IL-6 受容体抗体 キメラ化抗IL-6 受容体抗体 ヒト化抗IL-6 受容体抗体 CDR Mouse variable region Mouse constant region Humanized region Sato K, et al. Cancer Res. 1993; 53: 851-856. Infectious Nonmalignancy Bacterial Fungal Viral Autoimmune cause Noninfectious Metabolic cause Unknown cause Castleman’s disease Takatsuki’s disease Others T cell origin Thymoma Adult T cell leukemia Lennnert T lymphoma Immunoblastiod lymph adenopathy B cell origin Pre B lymphoma Burkitt’s lymphoma Diffuse lymphoma Follicular lymphoma Lymphoma Malignancy Rheumatoid arthritis Sjogren syndrome Others B cell CLL Hongikin’s disease Plasmacytoma Multiple myeloma Hematopoietic stem cell Multi-lineage blast cell colony formation IL-6の機能の多様性 IL-6の 機 能 の 多 様 性 differentiation Activated T cell IL-6 形質細胞型キャッスルマン病の症状・所見・検査異常 形 質 細 胞 型 キャッスルマン 病の症 状・所 見・検査 異常 所見・症状 全身倦怠 発熱 貧血 赤褐色皮疹 間質性肺炎 (LIP) リンパ節腫大 検査異常 血沈の異常亢進 ポリクロナール 高γグロブリン血症 (自己抗体の増加) 急性期蛋白の増加 (CRP, SAA, Fib) 肝脾腫 低アルブミン血症 AAアミロイドーシス (腎、腸) 鉄欠乏性貧血 体重減少 血小板増多 図 HE Pan.T IL-6 Pan.B IL-6の持続的産生はキャッスルマン病の病態の中心 IL-6の 持 続 的 産 生 はキャッスルマン 病の 病態の 中心 IL-6 IL-6 消失 消失 改善 改善 改善傾向 全身倦怠 発熱 炎症性貧血 赤褐色皮疹 間質性肺炎(LIP) 縮小 リンパ節腫大 縮小 肝脾腫 AAアミロイドーシス (腎、腸) 体重減少 改善 増加 血沈の異常亢進 正常 ポリクロナール 正常値化 高γグロブリン 傾向 血症 (自己抗体の増加) 急性期蛋白の増加 (CRP, SAA, Fib) 低アルブミン血症 正常 正常 鉄欠乏性貧血 正常 血小板増多 正常 全身性リンパ節腫大型患者でIL-6阻害療法により多くの症状の改善、 異常検査値の正常化傾向が認められた。 ヒト化抗IL-6R抗体(MRA, トシリズマム)によるキャッスルマン病の治療 全身倦怠の改善(VAS,mm) 60w 20.4 ヒ ト 化 抗 IL-6R抗 体 (MRA, ト シリ ズマム)によ る キャッスルマン 病の治 療 体重増加(低体重5例の推移) Body weight, kg BMI 0w 16w 60w 0w 16w 60w 2 43,9 53.3 55.2 16.1 19.6 20.3 13 15 43.0 43.6 55.0 45.2 55.0 48.0 16.4 17.5 21.0 18.1 21.0 19.2 17 28 51.6 40.8 56.3 41.7 60.1 43.8 18.5 17.1 20.1 17.5 21.7 18.4 CRP ** 0 * * 12 * * * * Hb * * * * * 10 8 0 SAA 600 400 200 * ** * * * * 0 12 24 36 48 60 14 (g/dL) Patient 10 8 6 4 2 0 (mg/ml) 16w 17.7 0 * 12 24 36 48 60 4.0 (g/dL) 6w 17.4 (mg/dL) 前 29.9 検査異常の改善・正常値化 Alb 3.5 * 3.0 * * * * * * 2.5 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Longitudinal Transverse (mg/dL) (μm) 300 200 100 6000 5000 4000 3000 2000 IgG * 0 * * * * * 12 24 36 48 60 week (mg/dL) リンパ節の縮小 200 180 160 140 120 100 Total-cholesterol * * 0 * * * * 12 24 36 48 60 week (Nishimoto et.al. blood. 106. 2005) 0 Before After Before After * Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy Targeted Chronic inflammatory diseases by IL-6 blocking therapy Castleman’s disease Rheumatoid Arthritis Systemic type of Juvenile Idiopathic Arthritis (SoJIA) Fever Morning stiffness Growth disturbance IL-6 Neural symptom iridocyclitis Lymph adenopathy Pleuritis Carditis・Myocarditis Pericarditis Arthritis General fatigue Fever Anemia Skin eruption Lymphocyte proliferative interstitial pneumonia(LIP) Lymph node enlargement Hepato-splenomegaly AA amyloidosis Skin eruption Rheumatoid Arthritis (関節リウマチ) Rheumatoid Arthritis ( 関 節 リ ウマチ) RAの症状はIL-6増加で説明できる RAの 症 状 は IL-6増 加 で説 明できる 抗体産生の誘導 リウマチ因子の出現・増加 高ガンマグロブリン血症 IL-6 Tリンパ球の活性化 関節病変部の活性化T Tリンパ球の増加 急性期反応の誘導 CRPの上昇 血沈の亢進 血清アルブミンの低下 アミロイドの沈着 巨核球成熟の誘導 破骨細胞の活性化 血小板の増加 骨吸収 その他の評価:ACR改善率 ACR改善率(最終観察時) (%) 100 * 89.2 対照群 * 71.3 80 改 善 率 アクテムラ8mg/kg群 * p<0.001 60 40 * 46.5 35.2 20 14.1 5.6 0 (n=142) (n=157) (n=142) (n=157) (n=142) (n=157) ACR20 ACR50 ACR70 X線評価(52週時) X線による評価(52週時) ベ ー ス ラ イ ン か ら の 平 均 変 化 量 8 対照群 アクテムラ8mg/kg群 6 6.12 * p<0.001 † p< 0.05 4 3.21 2 2.91 † 1.49 * 0.85 * 2.34 0 (n=143) (n=157) Erosionスコア (n=143) (n=157) JSNスコア (n=143) (n=157) total Sharpスコア 副作用一覧 副作用の発現頻度は、139/157例(88.5%)、540件であった。 副作用名 総コレステロール上昇 鼻咽頭炎 LDL上昇 トリグリセリド増加 ALT上昇 AST上昇 下痢 γ-GTP 好中球数減少 白血球数減少 発疹 爪囲炎 発現頻度 38.2%(60例) 29.9%(47例) 26.1%(41例) 12.7%(20例) 10.8%(17例) 8.9%(14例) 7.0%(11例) 7.0%(11例) 6.4%(10例) 6.4%(10例) 5.7%(9例) 5.7%(9例) 副作用の発現頻度 重篤な副作用 蜂巣炎 肺炎 胸膜炎 喉頭蓋炎 胃腸炎 帯状疱疹 感染 肛門周囲膿瘍 (17例・18件:10.8%) 2件(1.3%) 2件(1.3%) 2件(1.3%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 細菌性肺炎 乳癌 乳房の上皮内癌 結腸癌 心室性頻脈 胃炎 肝機能異常 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) 1件(0.6%) これらの副作用の転帰は消失/回復または軽快であった。 RAの機能障害のクラス分類 RAの 機 能 障 害 のクラ ス分 類 Class Ⅰ (正常) Class Ⅱ (自用可能) 健常人と同様の機能を有し、 支障なく日常生活動作がで きる。 単ないし複数関節の機能 障害のため若干の苦痛を 伴うが、日常生活動作は だいたいこなすことができる。 Class Ⅲ (要介助) Class Ⅳ (寝たきりまたは車椅子生活) 日常生活動作も自分の身の まわりのことも十分にでき ない。 自分の身のまわりのことも ほとんどあるいはまったく できず、寝たきりの状態か 車椅子を必要とする。 JIA Core SetによるTocilizumab効果の評価 JIA core set (%) 100 80 30% 50% 70% 60 40 20 0 24W 48W N=11 N=11 72W 96W 120W N=10 N=10 N=10 Shumpei Yokota, SJIA-MRA study phase2 1980’s 1980 IL-6 (BCDF, BSF-2) 受 容 体 抗 体 の 作 成 阻 害 臨 床 応 用 プ ロ ジ ェ ク ト ( 産 学 共 同 ) ヒ ト 化 抗 IL-6 受 容 体 解 析 抗 IL-6 IL-6 発 現 ・ 機 能 解 析 1993 1989 IL-6 IL-6 IL-6 プ ロ ジ ェ ク ト 1986 1988 1990’s 受 容 体 抗 体 の 作 成 大 阪 大 学先倫 に進理 お医委 け療員 る審会 臨査 床会 検 討 IL-6プ ロ ジェ クト 2000’s 1999 2000 2002 関 節 リ ウ マ チ キ ャ ッ ス ル マ ン 病 全 身 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 臨床試験 2005 キ ャ ッ ス ル マ ン 病 承 認 2008 関 節 リ ウ マ チ 多 関 節 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 承 認 全 身 型 若 年 性 特 発 性 関 節 炎 抗IL-6R抗体によるCRP, SAA値の正常化 (キャッスルマン病,RA,若年性関節炎) Castleman’s disease 10 Rheumatoid Arthritis 8 CRP (mg/dL) 8 Juvenile Idiopathic Arthritis CRP mg/dl (Mean ±S.E.) 6 6 4 4 抗 IL-6R抗 体 に よ る CRP, SAA値 の 正 常 化 ( キ ャッ スル マン病 ,RA,若 年性関 節炎) 2 2 0 0 0 12 600 24 36 48 60 0 400 400 24 36 48 100 12 24 weeks 36 48 60 15 20 25 30 35 40 SAA (mg/ml) 100 0 0 0 10 300 200 200 0 5 500 400 300 200 1 700 600 SAA mg/mL (Mean ±S.E.) 500 SAA (mg/ml) 12 CRP (mg/dL) 7 6 5 4 3 2 1 0 0 12 24 weeks 36 48 1 5 10 15 20 25 30 35 40 weeks 若年性関節炎患者に対するIL-6 阻害治療によるAAアミロイドーシスの治療 若 年 性 関 節 炎患者 に対する IL-6 阻 害治 療によ るAAア ミロ イド ーシスの治療 Before therapy mg/ml Serum amyloid A (SAA) 242.7 CRP 10-15 mg/ml 700 mg/day Urinary protein Ccr Diarrhea, Nausea, Abdominal pain After therapy 1M mg/ml 3.15 0.03 mg/dl 2M 0 mg/day 66 ml/min frequently 6M 124 ml/min disappeared Congo-red staining (Duodenal biopsiy) 6M after therapy *Okuda Y, et al. Arthritis & Rheum. 54, 2006 ヒトCRP遺伝子の発現モデル ヒ ト CRP遺 伝 子 の発 現モデ ル c-jun c-fos C/EBPb STAT3 HNF-1 CRP gene STAT3 RE HNF-1 RE RAにおける抗サイトカイン治療によるCRP値と 生体内CRP転写活性様式 (想定) in vivo in vitro CRP A. No Therapy (IL-6+IL-1) C. Anti IL-6 Therapy (IL-1) RAに お け る 抗 サイ トカイ ン治療によ るCRP値 と 生 体 内 CRP転 写 活 性様式 (想定 ) c-fos C/EBPb STAT3 STAT3 RE c-fos c-jun HNF-1 HNF-1 HNF-1 RE c-jun CRP gene STAT3 RE B. Anti TNF-a or IL-1 Therapy (IL-6) HNF-1 RE in vivo CRP in vitro gene CRP D. Normal (-) C/EBPb STAT3 STAT3 RE in vivo in vitro CRP HNF-1 HNF-1 RE CRP gene HNF-1 STAT3 RE HNF-1 RE CRP gene in vivo in vitro CRP IL-6阻害先進治療の対象疾患(予定) 関節リウマチ 血管炎症候群 二次性アミロイド-シス キャッスルマン病 IL-6阻 害 先 進 治 療 の対象 疾患(予 定) MRA JRA Still 病 PAN 間質性肺炎(LIP) 増殖性糸球体腎炎 リンパ節腫大 炎症性腸疾患 (クローン病) 移植 腎拒絶 骨粗鬆症 AIDS (カポジ肉腫、リンフォーマ合併) IL-6産生腫瘍 多発性骨髄腫 腎癌 子宮頸癌 肺癌 心房粘液腫 正常 骨萎縮度 III度 grade IIa 悪液質 正常 IL-6 産生腫瘍 免疫介入治療センター 目的 免疫機能分子(サイトカイン)、免疫担当細胞 (T細胞、B細胞)、腫瘍細胞を標的とする先進 医療を診療科の壁を越えて行う。 このことにより、包括的な治療の向上を図り、 患者の延命並びにQOLの向上を目指す。 生物製剤比較一覧表 アクテムラ 投与方法 点滴(1時間) 投 与 量 8mg/kg 投与間隔 月1回 レミケード 点滴(2時間) 4mg 2ケ月に1回 エンブレル ヒューミラ 皮下注 皮下注 25mg 40mg 週2回 2週に1回 (但し初回、2週間後、6W) 投与場所 費 用 入院(1泊2日) 7~9万/月 入院(1泊2日) 7~9万/月 外来 7~9万/月 外来 7~9万/月 生 物 製 剤 比 較一覧 表 有 効 性 +++(緩) +(早) 安 全 性 ++ + メソトレキセート 不要 要 薬 IL-6阻害 効 開 発 国 製薬会社 市販後調査 対象疾患 ++(中) + どちらでも可 TNF-α阻害 TNF-α阻害 イギリス アメリカ 中外 田辺三菱 武田・ワイズ + 済 日本(大阪大学) 関節リウマチ 関節リウマチ 若年性関節炎 クローン病 キャッスルマン病 ベーチェット病 済 関節リウマチ +(中) + どちらでも可 TNF-α阻害 ヨーロッパ エーザイ・アボット + 関節リウマチ 使用薬剤と対象疾患 TNF-α阻害薬 レミケード エンブレル (2008.6.現在) IL-6阻害薬 ヒューミラ アクテムラ B細胞減少薬 リツキサン 腫瘍細胞 ハーセプチン インフリキシマブ エタネルセプト アダリムマブ トシリズマブ リツキシマブ トラスツズマブ キメラ型抗TNF-α抗体 Fc結合TNF-α受容体 ヒト抗TNF-α抗体 ヒト化抗IL-6受容体抗体 キメラ型抗CD2O抗体 ヒト化抗HER2抗体 使用薬剤と対象疾患 関節リウマチ B細胞性 若年性関節炎 若年性関節炎 非ホジキンリンパ腫 (単多関節型) (全身型、多関節型) AAアミロイドーシス AAアミロイドーシス 関節リウマチ (RA合併) クローン病 ベーチェット病 (眼症) 関節リウマチ 関節リウマチ (RA合併) キャッスルマン病 乳癌 リ 固 ン 型 パ 癌 腫 免疫介入治療センター ( Immunological Intervention Therapy ) 八 尾 本 室 センター長 副センター長 診 療 部 病 診 療 協 力 部 ト 患 別 治ド 疾 療部 ク ロ ー ン ベ J ー I チ A ェ ッ ア リ ミ ウ ロ イ マ チ 管 理 事 務 部 部 看 護 部 C 検 R 査 C 部 部 サ 薬 作 ン 剤 業 プ 部 療 ル 法 保 部 管 デ ー タ 解 析 部 デ 病 病 医 ー 歴 診 事 タ 部 連 課 管 携 理 部 部 免疫介入治療センター セ ン タ ー 長 吉 崎 副 セ ン タ ー 長 原 田 診 療 部 葛 西 診 療 協 力 部 免 疫 介 入 治 療セン ター 八 尾 病院 スタッ フ一覧 表 看 護 部 八尾病院 スタッフ一覧表 伊 藤 薬 剤 部 大 里、 中 野(坂 野) CRC 浜 理 学 療 法 部 野 村 管 理 ・ 事 務 部 ・ 病 診 連 携 部 診 療 田 酒 匂(濱 田)、 今 村 担 当 医 膠 原 病 ・ リ ウ マ チ 炎 症 性 陽 疾 小 児 関 節 炎 キ ャ ッ ス ル 総 合 診 療 葛 救 急 治 療 葛 西、 山 階 患 北 西、 吉 崎 浅 野、 長 谷 神 原 マ ン 病 吉 崎 西 川 義、 山 階 患者診療の導線 ( 病 地 診 域 連 ) 携 直 接 来 院 紹 介 一 般 外 来 受 診 院 内 紹 介 セ ン タ ー 外 来 検 受 査 診 治 療 方 針 の 決 定 治 療 選 択 管イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン ト 、 同 意 書 取 得 保 登 録 ・ サ ン プ ル 取 得 保 管 セ ン タ ー 外 来 治 療 入 院 治 療 ( 一 泊 二 日 ) セ セ ン ン タ タ ー ー 外 外 来 検 来 受 査 治 診 、 療 サ ン プ ル 入 取 院 得 治 療 ( 一 泊 保 二 管 日 0.5~2カ月毎繰り返す ) 免疫介入治療センター スタッフ ベッド ベッド ベッド (1) (2) (3) 点滴 点滴 点滴 医 1.2 看 1~3 薬 1 皮下注 椅子 (2) CRC 1 リハ 1 問診 握力 運動機能 体重 皮下脂肪 等 検 1 看 受付 CRC 看 皮下注 椅子 (1) 検 カルテ準備 看 問診 効果判定 CRC 評価 リハ 採血 処置 注射準備 看 点滴 患者診療の導線2 レミケード(1/2M) 診察準備 診察補助 説 明 同 意 診 察 (1) 医者 1 看 薬 診 察 (2) CRC 医者 2 カンファレンスルーム(医、看、薬、CRC、リハ、検) 治療評価判定 アクテムラ(1/2W~1/M) ◎ベッドの稼働率 皮下注 エンブレル(2/W) ヒューミラ(1/2W) 治療方針決定 診察1 主に RA、JIA 臨床研究検討 診察2 主に クローン病 患者・スタッフアンケート 治療改善ミーチング センター運営会議 キャッスルマン病 ベーチェット病 新病院 予定図面 新病院 予定図面 免疫介入治療センターの活動概要 エンブレル 皮 下 注 ヒューミラ 外来ベッド 医 師 看 護 師 C R C - 病 薬 検 入 診 剤 査 退 連 師 係 院 携 ( I 係 L 6 測 定 含 ) ( ) センター外来治療 患 者 へ の 還 元 アクテムラ レミケード 入院ベッド 医 師 看 護 師 血 清 登 録 ・ デ ー 核タ 酸管 理 ) 冷 凍 保 管 病棟入院治療 点 滴 サ ン プ ル ( C R C デ ー タ 解 析 発 表 ・ 医 療 の 質 的 向 上 ・ 研 修 医 の 確 保等 膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制 大学病院、地域中核病院 (専門講座、専門診療科) 一般病院 一般病院 (専門診療科) 一般診療所 専門診療所 専門診療所 一般診療所 膠原病・リウマチ疾患における地域医療体制 大学病院、地域中核病院 (専門講座、専門診療科) 八尾徳洲会総合病院 一般病院 一般病院 (専門診療科) 一般診療所 専門診療所 専門診療所 一般診療所 徳洲会免疫介入治療センター 本 室 八尾徳洲会総合病院 発 計 開 ( 画 医 療 担 当 実 施 ) 分 デ員 応 ー 評 救 タ 管 価 急 理 解 委 対 析 室 分 室 分 宇治徳洲会病院 神戸徳洲会病院 医 療 実 施 医 療 実 施 デ ー タ 管 理 救 急 対 応 デ ー タ 管 理 救 急 対 応 室 分 A 徳洲会病院 医 療 実 施 デ ー タ 管 理 救 急 対 応 室 B 徳洲会病院 医 療 実 施 デ ー タ 管 理 救 急 対 応 」 IL-6値はいくら だったかな? よし、 IL-6阻害治療を やろう! サ イ トカ イン 異常疾 患と先 進医療
© Copyright 2024 ExpyDoc