日本標準商品分類番号 8 7 2 4 9 9 総合製品情報概要 薬価基準収載 10mg for Injection 劇薬、処方箋医薬品（注意 ̶ 医師等の処方箋により使用すること） 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 悪性腫瘍のある患者（本剤が細胞増殖作用を有するため。） は じ め に 成長ホルモンが骨や軟骨組織に働いて、ヒトや動物の成長を促す 事は古くから知られており、1950年代には既にヒトから抽出した成 長ホルモンが下垂体小人症に使用され始めている。成長ホルモンは 主として肝において内因性ソマトメジンCの産生を促進し、その内 因性ソマトメジンCが軟骨組織、繊維芽細胞等に働いて成長促 進作用を示すと言われている。事実、下垂体小人症患者の血中ソマ トメジンC 値は低値を示し、成長ホルモン投与により上昇すると言 われており、ソマトメジンCによる下垂体小人症治療での身長・体 重増加等の成長促進作用が明らかにされている。 また、ソマトメジンCはインスリン様活性を有し、脂肪組織や筋 肉組織でグルコース代謝回転を促進し、血糖低下作用を示すところ からIGF−1（insulin−like growth factor−1）とも呼ばれている。 ソマゾン［一般的名称：メカセルミン（遺伝子組換え）］は藤沢薬品 （現アステラス製薬）において、組換えDNA技術を応用して製造 されたポリペプチドであり、ヒト内因性ソマトメジンCと同一の構 造を有し、薬理試験でその細胞増殖作用、正常ならびに下垂体摘除 ラットでの成長促進作用、血糖降下作用が確認されている。 ソマゾンが独自の受容体を介する事から、適切な代替療法をもた ない成長ホルモン抵抗性の小人症やインスリン受容体異常症の治療 薬として開発された。 発見の経緯 1957 年 by Salmon, Daughaday 成長ホルモンの作用は直接的なものでなく、 血清中に存在する媒介物質による事を報告 ソマトメジンC 1983 by Klapper et al 同じ物質である事を証明 1963 年 by Froesch et al ヒト血清中にインスリン抗体によって抑制され ないインスリン様の代謝作用を示す物質が ある事を報告 IGF−1 1 特 性 ①ヒト内因性ソマトメジンC（IGF-1） と同一の構造を有し、組換え DNA技術を応用し製造されたポリペプチドです。 （1ページ） ②オーファンドラッグです。 ③ソマトメジンC受容体を介してグルコースの輸送が促進され、血糖 降下作用を示します。 （11∼12ページ） ④ヒト軟骨細胞の合成を促進し、成長促進作用を示します。 （11∼12ページ） ⑤承認時までの臨床試験及び市販後調査において ○インスリン受容体異常症 承認時までの臨床試験及び市販後調査において、副作用（臨床 検査値異常を含む）は、単回投与時35例中8例（22.9%）に認めら れ、治療投与時34例中19例（55.9%）に認められた。 ○成長ホルモン抵抗性小人症 承認時までの臨床試験及び市販後調査において、副作用（臨床 検査値異常を含む）は、単回投与時23例中8例（34.8%）に認めら れ、治療投与時23例中16例（69.6%）に認められた。 （再審査結果通知：2009年3月：8∼9ページ） 2 「禁忌を含む使用上の注意」の改訂につきましては十分ご留意ください。 Drug Imformation 薬価基準収載 貯 法：遮光して5℃以下に保存 使用期限：ケース等に表示 10mg for Injection ○下記疾患における高血糖、高インスリン血症、黒色表 悪性腫瘍のある患者［本剤が細胞増殖作用 を有するため。］ 皮腫、多毛の改善 インスリン受容体異常症A型、 インスリン受容体異常症 B型、脂肪萎縮性糖尿病、妖精症、 ラブソン・メンデン ■組成・性状 ホール症候群 1.組成 ○下記疾患における成長障害の改善 ソマゾン注射用10mgは、1バイアル中にメカセルミン 成 長ホルモン抵 抗 性の成 長ホルモン単 独 欠 損 症 （遺伝子組換え）10mgを含有する。 Type 1A、 ラロン型小人症 本剤には溶解液として、 日本薬局方生理食塩液2mLを ■用法・用量 添付している。 2.製剤の性状 ○下記疾患における高血糖、高インスリン血症、黒色表 本剤は白色の塊であり、 用時溶解して用いる凍結乾燥注射 皮腫、多毛の改善 用製剤である。 本剤1バイアルに添付の溶解液1mLを加えて インスリン受容体異常症A型、 インスリン受容体異常症 溶かしたときのpH及び浸透圧比は下表のとおりである。 溶解液 生理食塩液 B型、脂肪萎縮性糖尿病、妖精症、 ラブソン・メンデン ホール症候群 浸透圧比＊ 約1 pH 1.8∼3.8 通常、1回0.1∼0.4mg/kgを1日1∼2回食前皮下に注射 する。1日1回投与のときは朝食前に、1日2回投与のとき ＊生理食塩液に対する比 は朝食前と夕食前に投与する。 ■有効成分に関する理化学的知見 ○下記疾患における成長障害の改善 一般名：メカセルミン （遺伝子組換え） 成 長ホルモン抵 抗 性の成 長ホルモン単 独 欠 損 症 Mecasermin（Genetical Recombination） （JAN） （WHO recommended INN：Mecasermin） Type 1A、 ラロン型小人症 通常、1回0.05∼0.2mg/kgを1日1∼2回食前皮下に 注射する。1日1回投与のときは朝食前に、1日2回投与の 化学構造： S 1 注意̶ 医師等の処方箋により使用すること ■効能・効果 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 濃度 10mg/mL 劇薬、処方箋医薬品 S 10 ときは朝食前と夕食前に投与する。 Gly-Pro-Glu-Thr-Leu-Cys-Gly-Ala-Glu-Leu-Val-Asp-Ala-Leu-Gln-Phe- Val-Cys20 投与量は原則として低用量より開始し、症状及び検査所見 に応じて投与量、投与回数を上記の範囲内で適宜増減 30 Gly-Asp-Arg-Gly-Phe-Tyr- Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly- Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-ArgS S する。注射に際しては、本剤1バイアルに添付の日本薬局方 50 40 Arg-Ala-Pro-Gln-Thr-Gly- Ⅰle- Val-Asp-Glu-Cys-Cys-Phe-Arg-Ser-Cys-Asp-LeuS 60 生理食塩液1mLを加えて溶解する。 70 Arg-Arg-Leu-Glu-Met-Tyr-Cys-Ala-Pro-Leu-Lys-Pro-Ala-Lys-Ser-Ala S 分 子 式：C 331 H 512 N 94 O 101 S 7 分 子 量：7648.74 分配係数：8.4×10−4（1-オクタノール／水系） 3 2.重要な基本的注意 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 （1）SD系ラットに本剤を53週間投与した動物実験にお 本剤の血糖低下作用はほぼ用量依存的であるが、血 いて腺癌を含む乳腺腫瘍が発生したとの報告が 漿蛋白結合に非線形性（血漿蛋白結合率が血中 あるので、本剤の適用にあたっては患者における ソマトメジンC濃度に依存して変化する） が認められるた 本剤の有益性が危険性を上回ると判断される場 め、本剤の適用にあたっては、以下の基準を目安に投 合にのみ投与すること。 与量、投与回数の適宜増減を行う。 （2）過敏症等の反応を予測するため、使用に際しては 1.インスリン受容体異常症： 十分な問診を行うとともに、 あらかじめ本剤によるプ 治 療 開 始に先 立ち、症 例ごとに本 剤 の 低 用 量 リック試験を行うことが望ましい。 （0.1mg/kg） から順次適当量を朝食前に単回皮下 （3）低血糖を起こすことがあるので、注意すること。 ま 投与し、投与後の血糖値、血中インスリン値、血中ソ た、低血糖に関する注意について、患者及びその マトメジンC濃度等の検査値の推移及び随伴症状 家族に十分徹底させ、患者自らも対処できるように の観察に基づき、治療用量、1日投与回数を設定す 十分指導すること。 る。治療投与への移行後は、 それらの項目及び臨 （4）連続投与した場合、本剤に対する抗体が生じるこ 床症状（成長促進作用から考えられる臨床所見を とがある。抗体の産生により効果の減弱がみられる 含む）の定期的観察を行い、投与量、投与回数を 場合には、投与を中止すること。 適宜増減する。 （5） インスリン受容体異常症に用いる場合は、急を要す 2.成長ホルモン抵抗性小人症： る場合以外は、 あらかじめ糖尿病治療の基本であ 治 療 開 始に先 立ち、症 例ごとに本 剤 の 低 用 量 る食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を （0.05mg/kg） から順次適当量を朝食前に単回皮 考慮すること。 下投与し、投与2∼4時間後の血中ソマトメジンC濃 3.相互作用 度が同年代の生理的レベルの上限を著しく越えず、 併用注意（ 併用に注意すること） また随伴症状を認めない投与量を治療用量とする。1 薬剤名等 日投与回数は、 単回投与後の血中ソマトメジンC濃度 の持続時間から設定する。治療投与への移行後は、 臨床症状・ 措置方法 機序・ 危険因子 糖質コルチコイド 本剤の成長促進 機序はあきらかで ヒドロコルチゾン 作用が抑制され はないが、糖質コ プレドニゾロン等 るおそれがある。 ルチコイドの投与 ただし、本剤に関 は小 児の発 育を する症例報告は 抑 制 する 。し た がって、本剤の成 ない。 長促進作用につ いても糖質コルチ コイド投与により抑 制される可 能 性 が考えられる。 血中ソマトメジンC濃度及び血糖値を含む各種臨床 所見の定期的観察を行い、投与量、投与回数を適 宜増減する。 ■使用上の注意 1.慎重投与（ 次の患者には慎重に投与すること） （1）次に掲げる低血糖を起こしやすい患者又は状態 1）重篤な肝又は腎機能障害 2）下垂体機能不全又は副腎機能不全 3）下痢、 嘔吐等の胃腸障害 4）飢餓状態、 不規則な食事摂取 5）激しい筋肉運動 6）過度のアルコール摂取者 7）高齢者（「高齢者への投与」の項参照） （2）低血糖を起こすと事故につながるおそれがある患者 （高所作業、 自動車の運転等の作業に従事している 患者等） 4 4.副作用 ○インスリン受容体異常症 承認時までの臨床試験及び市販後調査において、副作 用（臨床検査値異常を含む） は、単回投与時35例中8例 （22.9％） に認められ、 治療投与時34例中19例（55.9％） に 認められた。 ○ 成長ホルモン抵抗性小人症 5.高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、用 量に留意し、定期的に検査を行うなど慎重に投与す ること。 6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上 の有 益 性が危 険 性を上回ると判 断される場 合にの み投与すること。 ［ 妊娠中の投与に関する安全性は確 立していない。］ 承認時までの臨床試験及び市販後調査において、副作 用（臨床検査値異常を含む） は、単回投与時23例中8例 （34.8％） に認められ、 治療投与時23例中16例（69.6％） に 認められた。 （再審査結果通知：2009年3月） 7.小児等への投与 低出生体重児、新生児に対する安全性は確立してい ない。 （ 使用経験がない。） 8.適用上の注意 頻度不明 低血糖 注1） 低 血 糖 症 状（ 脱 力感、高 度の空 腹 感、 発汗、心悸亢進、振戦、頭痛、知覚異常、 不安、興奮、眠気、神経過敏、集中力低 下、精神障害、意識障害、痙攣等） 過敏症 嘔気、蒼白、蕁麻疹 臓器腫大 下 垂 体 腫 大、扁 桃 腫 大、顎 下 腺 腫 大、 脾臓腫大、腎腫大、卵巣腫大等 循環器 肥大型心筋症の増悪 生殖器 多嚢胞性卵巣 （1）投与経路：本剤の適用は皮下注射に限る。 （2）調製方法：用時、添付の日本薬局方生理食塩液 1mLを加えた後、静かに円を描くように回して溶解 すること （激しく振盪しないこと）。溶解後はできるだ け速やかに使用すること。 （3）投与部位：皮下注射にあたっては、注射部位を上 腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく移動 し、同一部位に短期間内に繰返し注射しないこと。 （4） アンプルカット時（添付の溶解液）： ガラス微小片 の混入を避けるため、 エタノール綿等で清拭すること が望ましい。 適用部位障害 注射部位の発赤、 腫脹、 疼痛、 硬結、 熱感 その他 糖尿病性網膜症の発症・悪化 注2）、浮腫、 めまい、気分不良、 トリグリセリド上昇、 リ ンパ球数減少 注1）徐々に進行する低血糖では精神障害、意識障害等が主である場合 があるので注意すること。 注2）定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場 合には、 投与を中止し適切な処置を行うこと。 ◆DIは2015年4月 （第8版）現在の製品添付文書に準じて作成しました。 〈参 考〉 血中ソマトメジンC濃度の正常値（ng/mL）注） 年齢 女 男 n 平均 正常範囲＊ n 平均 正常範囲＊ 0 12 36.1±20.1 13.8∼94.2 9 37.9±23.9 13.2∼108.8 1∼2 24 56.0±38.1 18.4∼170.9 16 48.2±37.0 14.3∼162.3 3∼4 17 65.5±29.8 28.9∼148.2 12 53.6±18.7 27.9∼102.7 5∼6 12 56.5±39.9 18.0∼177.5 13 68.3±36.2 27.2∼171.8 67.1±52.6 19.6∼230.0 7∼8 17 105.8±44.4 49.3∼226.7 17 9∼10 22 119.2±72.3 42.8∼332.0 21 102.7±23.4 66.1∼159.6 11∼12 17 159.0±100.0 55.5∼455.4 22 126.9±57.6 56.2∼286.7 13∼14 9 166.5±56.9 87.8∼315.5 8 174.1±35.6 117.0∼259.2 15∼16 5 160.0±56.3 83.0∼308.2 5 156.6±128.2 44.0∼556.7 ≧17 35 134.0±35.9 80.2∼223.8 32 117.5±26.5 75.9∼181.9 合計 170 ＊Log変換後の平均±2SD 155 宮地幸隆ほか：ホルモンと臨床 45（9）901, 1997より引用 注）弊社の標準品を用いてELISA法により測定されたもの。標準品が異なる場合、測定値が高くなることがある。 5 「禁忌を含む使用上の注意」等につきましては、３∼５ページをご参照ください。 相互作用とその解説 相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 糖質コルチコイド 本剤の成長促進作用が抑制される 機 序はあきらかではないが 、糖 質コルチ ヒドロコルチゾン おそれがある。ただし、本剤に関する コイドの投与は小児の発育を抑制する。 プレドニゾロン等 症例報告はない。 したがって、本剤の成長促進作用について も糖質コルチコイド投与により抑制される 可能性が考えられる。 ●相互作用についての解説 糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン等のステロイド製剤）では、小児に投与した場合発育抑制 があらわれるおそれがあることが知られており、各成長ホルモン製剤の使用上の注意にも記載されている。 実 際に併 用されたデータはないが、成 長ホルモン製 剤において相 互 作 用として記 載されていることから、 ソマゾンでも相互作用があり得ると考えて記載した。 臨床成績 1 インスリン受容体異常症 インスリン受容体異常症患者における成績 インスリン受容体異常症12例を対象にした国内臨床試験において、血糖値、糖化蛋白及び血中インス リン値等の改善がみられ、臨床的にも、黒色表皮腫、多毛及び皮膚弾性欠如等の他覚所見の改善が また、 イギリスにおけるラブソン・メンデンホール症候群1例に対するソマゾン投与にお 認められた1,2,3）。 いても、血糖値、血中インスリン値の低下及びケトン体産生の抑制が認められている4,5）。 インスリン受容体異常症における単回投与試験のまとめ 疾患名 例数 （延べ投与 回数） 投与量 mg/kg 血糖低下率（%） 平均±S.D. （最小∼最大） 血中インスリン低下率（%） 平均±S.D. （最小∼最大） インスリン受容体 異常症A型 7（ 16） 0.1∼0.5 33.2±14.1 （12.6∼55.0） 57.6±14.2 （35.7∼81.8） インスリン受容体 異常症B型 1（ 2） 0.05∼0.1 ̶ （64.7∼69.8） ̶※ （62.5∼63.6） 脂肪萎縮性糖尿病 2（ 6） 0.1∼0.4 38.0±10.4 （23.2∼48.3） 58.8±16.2 （34.3∼78.5） 妖精症 1（ 2） 0.1∼0.2 ̶ （31.0∼34.1） ̶ （89.1∼90.7） ラブソン・メンデン ホール症候群 1（ 1） 0.1 ̶ （35.1） ̶ （55.3） 計 12（ 27） 0.05∼0.5 36.8±14.8 （12.6∼69.8） 60.8±16.2 （31.3∼90.7） （承認時集計） ※ C−ペプチド測定 注）本剤の承認された用法・用量は「通常、1回0.1∼0.4mg/kgを1日1∼2回食前皮下に注射する。1日1回投与のときは朝食前に、1 日2回投与のときは朝食前と夕食前に投与する。」である。 6 インスリン受容体異常症における連続投与試験成績のまとめ 疾患名 インスリン受容体 異常症A型 例数 4 1日投与量 全般 （mg/kg） 改善度 ※ ×投与期間（日） 0.2∼0.5 ×44∼472 4/4 インスリン受容体 異常症B型 血糖値 症状・所見の改善 血中 黒色 インスリン値 表皮腫 4/4 多毛 2/3 3/4 1/3 連続投与未実施 脂肪萎縮性糖尿病 2 0.4∼0.8 ×45∼158 2/2 2/2 測定なし 1/2 0/1 妖精症 2 0.2∼0.8 ×493∼625 2/2 ̶※※ 2/2 2/2 2/2 ラブソン・メンデン ホール症候群 1 0.48×4 （持続点滴静注） 1/1 1/1 1/1 計 9 0.2∼0.8 ×4∼625 9/9 7/7 5/6 観察なし 症状なし 6/8 3/6 （承認時集計） ※ 中等度改善以上／効果判定例 ※※ 投与前より正常及び頻回授乳のため効果判定削除各1例 注）本剤の承認された用法・用量は「通常、1回0.1∼0.4mg/kgを1日1∼2回食前皮下に注射する。1日1回投与のときは朝食前に、 1日2回投与のときは朝食前と夕食前に投与する。」である。 2 成長ホルモン抵抗性小人症 成長ホルモン抵抗性小人症における成績 成長ホルモン抵抗性小人症3例を対象にした国内臨床試験において、成長ホルモン単独欠損症 Type 1Aの1例では、成長ホルモンによる治療時の成長率が6.4cm/年であったのが、 ソマゾン治療後 8.2cm/年となり、 ラロン型小人症の1例では治療前の成長率3.2cm/年が治療後5.4cm/年といずれも また、 イスラエルにおけるラロン型小人症5例に対するソマゾン投与においても、治 改善が認められた 6）。 療前2.8∼5.8cm/年であった成長率が治療後8.8∼13.6cm/年となり、治療前に比べて1.5倍∼4.9倍 （平均3.0倍） の改善が認められている7）。 7 副作用および臨床検査値異常 ＜インスリン受容体異常症＞ 単回投与 治療投与 35 8 16 22.9 34 19 78 55.9 単回投与 治療投与 （承認時+使用成績調査）（承認時+使用成績調査） 調査症例数 副作用発現症例数 副作用発現件数 副作用発現症例数 （症例） （症例） （件） （％） ※ 副作用等の種類 （MedDRA PT） 感染症および寄生虫症 唾液腺炎 良性、 悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 肝腺腫 血液およびリンパ系障害 再生不良性貧血 好酸球増加症 白血球減少症 赤血球増加症 免疫系障害 後天性低γグロブリン血症 アナフィラキシー様反応 代謝および栄養障害 低血糖症 神経系障害 浮動性めまい 感覚減退 意識消失 振戦 頭痛 眼障害 糖尿病性網膜症 眼瞼浮腫 網膜症 心臓障害 肥大型心筋症 動悸 血管障害 潮紅 蒼白 呼吸器、 胸郭および縦隔障害 アレルギー性鼻炎 あくび 胃腸障害 腹痛 切迫排便 悪心 顎下腺腫大 肝胆道系障害 肝機能異常 肝障害 皮膚および皮下組織障害 冷汗 多汗症 そう痒症 発疹 蕁麻疹 全身性蕁麻疹 多汗 単回投与 治療投与 （承認時+使用成績調査）（承認時+使用成績調査） （承認時+使用成績調査）（承認時+使用成績調査） 副作用等の種類別発現症例（件数） ※ 副作用等の種類 （MedDRA PT） 副作用等の種類別発現症例（件数） 筋骨格系および結合組織障害 0 1 関節腫張 0 1 腎および尿路障害 0 3 血尿 0 1 腎腫大 0 2 生殖系および乳房障害 0 2 卵巣嚢胞 0 1 卵巣腫大 0 1 多嚢胞性卵巣 0 1 全身障害および投与局所様態 2 11 異常感 0 2 倦怠感 0 1 注射部位皮膚炎 0 1 注射部位紅斑 2 2 注射部位硬結 1 0 注射部位腫瘤 0 1 注射部位疼痛 0 3 注射部位熱感 1 1 注射部位腫脹 0 1 末梢性浮腫 0 5 臨床検査 1 10 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 3 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 2 血中ブドウ糖減少 0 1 血中プロラクチン増加 0 1 血中テストステロン増加 0 1 血中トリグリセリド増加 0 1 腎クレアチニン・クリアランス増加 0 1 好酸球数増加 0 3 尿中ブドウ糖陽性 1 0 リンパ球数増加 0 1 単球数増加 0 1 好中球数増加 0 1 脳核磁気共鳴画像異常 0 1 血小板数減少 0 1 総蛋白減少 0 1 白血球数増加 0 1 血小板数増加 0 1 尿中蛋白陽性 0 1 血中アルカリホスファターゼ増加 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 2 2 1 1 1 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 3 1 0 0 0 1 0 1 1 1 1 1 4 1 1 1 1 1 1 0 2 2 2 1 1 1 1 0 3 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 1 0 3 1 1 1 1 2 1 1 3 1 1 1 1 1 1 0 ※MedDRA PT：ICH国際医薬用語集 基本語 再審査期間：1994年10月5日から2004年10月4日 8 ＜成長ホルモン抵抗性小人症＞ 単回投与 治療投与 23 8 13 34.8 23 16 44 69.6 単回投与 治療投与 （承認時+使用成績調査）（承認時+使用成績調査） 調査症例数 副作用発現症例数 副作用発現件数 副作用発現症例数 （症例） （症例） （件） （％） 単回投与 （承認時+使用成績調査）（承認時+使用成績調査） ※ 副作用等の種類 （MedDRA PT） 感染症および寄生虫症 肺炎 血液およびリンパ系障害 貧血 内分泌障害 下垂体肥大 代謝および栄養障害 低血糖症 食欲亢進 神経系障害 浮動性めまい 体位性めまい 感覚減退 振戦 心臓障害 頻脈 血管障害 蒼白 呼吸器、 胸郭および縦隔障害 アデノイド肥大 喘息 咳嗽 喘鳴 扁桃肥大 胃腸障害 便秘 麻痺性イレウス 悪心 皮膚および皮下組織障害 発疹 筋骨格系および結合組織障害 側弯症 全身障害および投与局所様態 異常感 注射部位疼痛 注射部位腫脹 ※ 副作用等の種類 （MedDRA PT） 臨床検査 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 好塩基球数増加 血中コレステロール増加 血中ブドウ糖減少 血中成長ホルモン増加 血中インスリン減少 血中トリグリセリド増加 好酸球数増加 尿中ブドウ糖陽性 グリコヘモグロビン増加 リンパ球数減少 単球数増加 好中球数増加 白血球数増加 血中アルカリホスファターゼ増加 副作用等の種類別発現症例（件数） 0 0 1 1 0 0 3 3 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 2 1 1 0 治療投与 （承認時+使用成績調査）（承認時+使用成績調査） 1 1 1 1 1 1 2 1 1 3 1 1 1 1 0 0 1 1 2 1 1 0 0 1 2 1 1 1 0 0 1 1 5 1 4 1 副作用等の種類別発現症例（件数） ※MedDRA PT：ICH国際医薬用語集 基本語 再審査期間：1994年10月5日から2004年10月4日 9 2 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 12 1 1 2 0 0 1 3 2 1 1 3 1 1 2 2 薬物動態 臨床試験で確認された血中濃度 1 健康成人 ① 単回投与 健康成人の内因性ソマトメジン C（IGF-Ⅰ）濃度はほぼ一定で、173 ∼ 197ng/mL の変動を示したが、健康 成人 5 例に 0.06mg/kg 及び 0.12mg/kg を空腹時に単回皮下投与したとき、投与後 3 ∼ 4 時間目に最高 血漿中濃度（それぞれ約400及び 480ng/mL）に達した 8）。 （ng/mL） ソマゾン の投与 昼食 軽食 夕食 600 500 Mean±S.E. 血 漿 400 中 濃 300 度 200 100 0 0 2 4 6 8 10 12 時 間 （ｈ） 24 ソマゾンを健康成人に単回皮下投与したときの血漿中 IGF-I 濃度 ソマゾンを健康成人に皮下投与時の薬物動態パラメータ 投与量（mg/kg） Cmax（ng/mL） tmax（h） AUC0−24ｈ （ng・h/mL） t1/2（h） 0.06 231±20 （415±57） 2.8±0.8 3240±473 16.8±8.4 （40.3±15.7） 0.12 328±49 （497±59） 3.6±0.5 4759±1053 11.3±4.1 （24.0±6.2） （Mean±S.D.、n=5） 薬物動態パラメータは各投与時間の測定値から投与前値を差し引いて求めた 。 （ ）内の値は各投与時間の測定値そのものから求めたもの 。 10 ② 連続投与 健康成人 6 例に 0.1mg/kg を朝食後 30 分に 1日 1 回 7 日間反復皮下投与した場合、投与 2日目に定常状態 に達し、最終投与後 24 時間でほぼ投与前値に達した 9）。 （ng/mL） 1000 900 800 700 600 ソマゾン投与群 （n=6） プラセボ群 （n=3） 500 血 漿 400 中 濃 300 度 200 100 01234 6 12 第1日 24 012 4 第4日 時 間 01234 6 12 第7日 ソマゾンを健康成人に反復皮下投与時の平均血漿中 IGF-Ⅰ濃度 11 24 30 36 48（hr） 1 インスリン受容体異常症患者 10） 2 ① 単回投与 インスリン受容体異常症患者 13 例に 0.1 ∼ 0.4mg/kg を単回皮下投与した場合、投与後 3 時間目にそれ ぞれ 346±131ng/mL（投与前値：147±106ng/mL）、409±230ng/mL（同：168±99ng/mL）、 923±830ng/mL（同：218±159ng/mL）と用量に応じた最高血漿中濃度が得られた。その後濃度は徐々に 減少したが、24 時間値は 0.2 及び 0.4mg/kg 投与で前値より高かった。 （ng/mL） 1000 0.1mg/kg（n=13） 0.2mg/kg（n= 9） 0.3mg/kg（n= 3） 0.4mg/kg（n= 5） 900 800 Mean±S.D. 700 血 漿 中 濃 度 600 500 400 300 200 100 0 0 6 12 18 時 間 24（h） ソマゾンをインスリン受容体異常症患者に単回皮下投与時の血漿中 IGF-Ⅰ濃度 ② 連続投与 インスリン受容体異常症患者に 0.1 ∼ 0.25mg/kg を 1 日 2 回反復皮下投与した場合、投与 7 日目までに 定常状態に達した。 ソマゾンをインスリン受容体異常症患者に 0.1 ∼ 0.25mg/kg を 1 日 2 回反復皮下投与時の血漿中ソマトメジン C（IGF-Ⅰ）濃度（ng/mL） 1日投与量 （mg/kg×回） 投与前、投与後1、3、5時間後の血漿中濃度 第1日目 第7又は8日目 第13又は14日目 0h 1h 3h 5h 0h 1h 3h 5h 0h 1h 3h 5h 137 354 267 275 314 500 498 374 317 525 556 460 17 63 147 32 70 154 244 188 73 290 258 173 49 264 301 272 176 500 458 310 183 533 543 365 0.2×2 93 245 264 246 182 359 303 277 405 515 547 624 0.25×2 293 665 701 648 592 839 799 832 486 759 663 724 0.1×2 0.16×2 12 1 成長ホルモン抵抗性小人症 11） 3 ① 単回投与 成長ホルモン抵抗性小人症患者に 0.05 ∼ 0.2mg/kg を単回皮下投与したときの血漿中濃度は以下のと おりであった。 ソマゾンを成長ホルモン抵抗性小人症に単回皮下投与時の 血漿中ソマトメジン C（IGF-Ⅰ）濃度（ng/mL） 年 齢 性 男 15 女 7 女 9 診断名 投与量 mg/kg 成長ホルモン単独 欠損症 Type 1A 0.05 0.08 0.12 0.15 0.2 成長ホルモン単独 欠損症 Type 1A 0.05 0.1 0.2 ラロン型小人症 0.05 0.075 0.1 0.125 0.15 投与後時間 直前 3h 6h 12h 24h 8 5 12 18 106 166 699 183 285 63 100 124 136 216 20 32 52 76 77 7 9 16 18 6 6 6 83 85 195 47 43 108 14 13 25 6 4 6 ≦4 ≦4 ≦4 ≦4 ≦4 72 122 151 205 195 ② 連続投与 成長ホルモン抵抗性小人症患者に 0.15mg/kg を 1 日 1 ∼ 2 回反復投与した場合、以下の通り速やかに 定常状態に達した。 ソマゾンを成長ホルモン抵抗性小人症に反復皮下投与時の 血漿中ソマトメジン C（IGF-Ⅰ）濃度（ng/mL） 患者No 1日投与量 mg/kg 反復投与時の投与後3時間の血漿中濃度 （ ）内は投与日数 1 0.15×2 221 183 195 200 312 315 344 259 271 （8） （16） （22） （29） （58） （85） （111）（136）（171） 2 0.15×1 211 182 284 224 49 194 （1） （19） （36） （61） （97） （132） 患者1：成長ホルモン単独欠損症 Type 1A 患者2：ラロン型小人症 13 薬効・薬理 ソマゾンの作用機序 1 インスリン様作用 正常及びインスリン受容体異常症におけるソマゾンの作用機序（図1） インスリン ソマトメジン C ソマトメジンC 受容体 インスリン 受容体 ソマゾン インスリン インスリン 受容体 （異常） 糖代謝活性 ソマトメジンC 受容体 糖代謝活性 b）インスリン受容体異常症 ：主作用経路 ：弱い作用経路 ：作用発現可能経路 a）正常 血糖低下作用（糖代謝活性）を有するホルモンとしてインスリン及びソマトメジン C があり、各々に個有の 受容体が存在することが知られている。正常状態における血糖の調節は主としてインスリンによりインス リン受容体を介して行われ、ソマトメジン C の関与は極めて小さいと考えられる（図 1-a）。 一方、 （図 1-b）に示す様にインスリン受容体異常症においては、インスリンは、血糖調節作用を発揮出来ず、 糖尿病の発症がみられる。 従来、ソマトメジン C のインスリン様作用はインスリン受容体を介するものと考えられていたが 12）、最近 ソマトメジン C 受容体を介する血糖調節作用が示唆され 13）、またインスリンおよびソマトメジン C 受容体 以後のシグナル伝達が共通の蛋白を介して行われることが報告されている 14）。 したがって、ソマゾンはインスリン受容体異常症に対する治療薬として用い得ると考えられた。 2 成長促進作用 正常及び成長ホルモン抵抗性小人症におけるソマゾンの作用機序（図2） 単独欠損症 Ty p e 1A ラロン 型 小 人 症 下垂体から分泌される成長ホルモン （GH）は、主と 下垂体 して肝 臓のG H 受 容 体を介してソマトメジンCを産 成 長ホルモン （成長ホルモン） 生し、このソマトメジンC が 標 的 臓 器（ 骨 及び 軟 成長ホルモン 骨 ）に働き成 長 促 進 作 用を示 すという、いわゆる 成長ホルモン投与 “ソマトメジン仮説”15）が提出された。 （ 図2-a） とこ GH受容体 GH抗体 GH受容体 （−） ろが、GH単独欠損症（Type 1A）ではGH投与に 肝臓 よりGH抗体が出現することで、 またラロン型小人症 ではGH受容体の欠 損のために、それぞれ G H 受 容 体との結 合が障 害され、 ソマトメジンCが産 生さ れなくなり、小人症となる。 （ソマトメジンC ） （ソマトメジンC ） ソマゾン投与 骨 軟骨 したがって、本疾患に対してはソマトメジンCを補充 するソマゾンの 投 与 が 唯 一 の 治 療 法と考えられ 骨 軟骨 a）正常 b）成長ホルモン抵抗性小人症 14 た。 非臨床成績 1 グルコース輸送促進作用及び血糖低下作用 （1） ラットの肝、脂肪及び筋肉細胞で、細胞内へのグルコース輸送を促進し 16, 病ラットの血糖を低下させる 19, 17, 18）、正常及び糖尿 20）。 （2）インスリンに対して抵抗性を示すインスリン受容体異常症患者の培養皮膚線維芽細胞においても、 正常なグルコース輸送促進作用を示す 21）。 2 成長促進作用 （1） ヒト軟骨細胞及びウサギ肋軟骨細胞のDNA及びプロテオグリカンの合成を促進し、22, 23）マウス 骨芽細胞様株化細胞のコラーゲン合成及びアルカリホスファターゼ活性を亢進させる24）。 （2）下垂体摘除ラットにおいて体重及び骨長増加等の成長促進作用を示す25）。 3 そ の 他 遺伝性肥満ob/obマウスにおいて、成長ホルモンでみられるような耐糖能の低下を示さず、 むしろ耐 糖能を改善させる26）。 15 取扱い上の注意 貯 法：遮光して5℃以下に保存 使用期限：ケース等に表示 規制区分：劇薬、処方箋医薬品（注意−医師等の処方箋により使用すること） 包装 1 0 m g ：1バイアル （日本薬局方生理食塩液2mL添付） 関連情報 承 認 番 号 ：20600AMZ01434 承 認 年 月 日 ：1994年10月 5 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 ：1994年12月 2 日 販 売 開 始 年 月 日 ：1995年 2 月 2 日 再審査期間（満了年月日）：10年（2004年10月 4 日） 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 製造販売元 株式会社オーファンパシフィック 東京都品川区五反田7-10-4 16 主要文献 1）Kuzuya, H. et al.：Diabetes 42（5）696, 1993［SOM00177］ 2）岡村 緑ほか：社内資料（DIR940047） 3）梶本佳孝ほか：社内資料（DIR940046） 4）Quin, J. D. et al.：New Eng. J. Med. 323（20）1425, 1990［SOM00006］ 5）Quin, J. D. et al.：Diabetic Medicine 11（6）590, 1994［SOM00353］ 6）松尾宣武ほか：薬理と治療 20（5）2027, 1992［SOM00007］ 7）Laron, Z. et al.：Lancet 339 1258, 1992［SOM00133］ 8）高野 加寿恵ほか：薬理と治療 18（3）1211, 1990［ SOM00004］ 9）高野 加寿恵ほか：薬理と治療 18（5）2039, 1990［ SOM00005］ 10）田中由夫ほか：社内資料（DIR940042） 11）田中由夫ほか：社内資料（DIR940043） 12）King, G. K. et al.：J. Clin. Invest., 66, 130-140, 1980［SOM00378］ 13）Steele-Perkins, G. et al.：J. Biol. Chem., 263, 11486-11492, 1988［SOM00375］ 14）Kadowaki, T. et al.：J. Biol. Chem., 262, 7342-7350, 1987［SOM00374］ 15）Salmon, Jr., W.D. & Daughaday, W.H.,：J. Lab. Clin. Med., 49, 825-836, 1957［SOM00373］ 16）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940048） 17）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940049） 18）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940050） 19）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940051） 20）米田嘉重郎ほか：社内資料（DIR940052） 21）今村武史ほか：社内資料（DIR940053） 22）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940054） 23）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940055） 24）高倉昭治ほか：社内資料（DIR940056） 25）浅田 孝ほか：社内資料（DIR940057） 26）関 二郎ほか：社内資料（DIR940058） 文献請求先 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。 株式会社オーファンパシフィック DIセンター 〒141-0031 東京都品川区五反田7-10-4 TEL 0120-889-009 受付時間 9:00∼17:30（土・日・祝日・年末年始を除く） 17 2015年 4月作成 SOM120101ky
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