社内資料関節リウマチの新しい検査抗ＣＣＰ抗体 2007年4月17日m3.com配信各種リウマトイド因子検査の比較－多くの文献のまとめ－感度特異度ＲＡＲＡテストＲＡＰＡ使用抗原：熱変性ヒトＩｇＧ測定しているＲＦ：主にＩｇＭ使用抗原：熱変性ウサギＩｇＧ測定しているＲＦ：主にＩｇＭリウマチ因子使用抗原：熱変性ヒトγグロブリン定量（ＴＩＡ）測定しているＲＦ：主にＩｇＭＩｇＧ型使用抗原：熱変性ヒトＩｇＧのＦｃリウマチ因子測定しているＲＦ：ＩｇＧ抗ガラクトース欠損ＩｇＧ抗体使用抗原：抗ガラクトース欠損ＩｇＧ測定しているＲＦ：全てのｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝｸﾗｽ早期ＲＡ６３～７５％３２～６３％５３～８２％６５～７５％３８～６６％５７～８２％６３～９０％５２～８４％６２～８７％１５～５０％０～４６％７０～９２％７１～９１％９４～１００％５０～８７％ ※早期ＲＡは発症２年以内の症例報告を集計社内資料ＲＡに特異的な抗体リウマトイド因子は診断基準掲載マーカーであるが感度・特異性に欠ける。したがってＲＡに特異的な抗体の研究が多くの研究者によって行われている。報告者抗体名備考 Nienhuis ら（1964）抗核周囲因子 anti perinuclear factor：APF 頬粘膜細胞を用いた蛍光抗体法で発見されたRA特異的抗体（抗核抗体の一種）。 Young ら（1979）抗ケラチン抗体 anti keratin antibody：AKA ラット食道を用いた蛍光抗体法で発見。 RAの58％に検出され、健常人では検出されない。 Simon ら（1993）抗フィラグリン抗体 anti filaggrin antibody ：AFA AKAの対応抗原はfilaggrinという分子であり、APFはfilaggrinの前駆体である profilaggrinである。 Schellekens ら（1998）抗シトルリン化ペプチド抗体 AKAもAPFもシトルリン化されたペプチドに対する抗体である。 Van Jaarsveld ら（1999）抗ＣＣＰ抗体（第一世代） PADIによりシトルリン化させたフィラグリンペプチドを環状化させ、反応性を向上。 Venrooij ら（2002）抗ＣＣＰ抗体（第二世代）シトルリン化するペプチドをフィラグリンに限定せず、患者血清との反応性が最も高いペプチドを選択。 PADI：peptidylarginine deiminase（蛋白質中のアルギニン残基をシトルリンに変換する酵素）抗ＣＣＰ抗体：anti cyclic citrullinated peptide antibody 社内資料抗ＣＣＰ抗体とは Anti cyclic citrullineted peptide antibody ＲＡ患者の関節滑膜にはシトルリン化された蛋白が存在している。シトルリン化とは蛋白のアルギニン残基がシトルリン化酵素（peptidylarginine deiminase：ＰＡＤＩ）の作用でシトルリンに変換される反応。ＲＡ患者血清中にはシトルリン化蛋白（抗原）に対する抗体が産生されている。抗ＣＣＰ抗体とは、シトルリン化蛋白のペプチドを環状化した抗原に対する抗体で、ＲＡに対する高い特異性と感度を有することが報告されている。ＲＡ関連遺伝子 2003年理化学研究所遺伝子多型研究センター関節リウマチ関連遺伝子研究チーム（代表：山本一彦東京大学教授）ＲＡ患者８３０例と健常人７３６例を遺伝子解析した結果、ＰＡＤＩ酵素を作る４つの遺伝子のひとつであるＰＡＤＩ４遺伝子の配列がＲＡ患者と健常人で異なることが判明。これがＲＡ発症に関係する遺伝子であると報告。ＰＡＤＩ酵素とは、蛋白質中のアルギニン残基をシトルリンに変える酵素であり、ＲＡ患者はＰＡＤＩ４遺伝子の配列違いから、ＰＡＤＩ酵素を健常人より多く持つ。社内資料ＲＡ関連遺伝子と抗ＣＣＰ抗体ＰＡＤＩ４遺伝子配列異常ＰＡＤＩ酵素を作る遺伝子のひとつであるＰＡＤＩ４遺伝子の配列が健常人と異なる。ＰＡＤＩ酵素増多ＰＡＤＩ４遺伝子の配列の違いから、ＰＡＤＩ酵素を健常人より多く持つ。シトルリン化蛋白増多シトルリン化ペプチド抗体（抗ＣＣＰ抗体）産生関節リウマチ社内資料ＰＡＤＩ酵素の作用により関節滑膜にシトルリン化蛋白が出現。シトルリン化蛋白（抗原）に対する抗体が産生。関節滑膜の炎症・増殖により骨軟骨破壊をきたす慢性多発性関節炎を発症。ＰＡＤＩ： peptidylarginine deiminase ＣＣＰ： cyclic citrullineted peptide 各種リウマトイド因子検査の比較－多くの文献のまとめ－感度特異度ＲＡＲＡテストＲＡＰＡ使用抗原：熱変性ヒトＩｇＧ測定しているＲＦ：主にＩｇＭ使用抗原：熱変性ウサギＩｇＧ測定しているＲＦ：主にＩｇＭリウマチ因子使用抗原：熱変性ヒトγグロブリン定量（ＴＩＡ）測定しているＲＦ：主にＩｇＭＩｇＧ型使用抗原：熱変性ヒトＩｇＧのＦｃリウマチ因子測定しているＲＦ：ＩｇＧ抗ガラクトース欠損ＩｇＧ抗体使用抗原：抗ガラクトース欠損ＩｇＧ抗ＣＣＰ抗体測定しているＲＦ：全てのｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝｸﾗｽ使用抗原：環状ｼﾄﾙﾘﾝ化ﾍﾟﾌﾟﾁﾄﾞ測定しているＲＦ：ＩｇＧ早期ＲＡ６３～７５％３２～６３％５３～８２％６５～７５％３８～６６％５７～８２％６３～９０％５２～８４％６２～８７％１５～５０％０～４６％７０～９２％７１～９１％６７～９３％７０～９０％９４～１００％５０～８７％８７～１００％ ※早期ＲＡは発症２年以内の症例報告を集計社内資料抗ＣＣＰ抗体の疾患別抗体価分布資料提供：株式会社医学生物学研究所 100000 10000 * * * * * * * * * 90ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ * p<0.001 75ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ中央値 1000 25ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ U/mL 10ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ 100 10 4 .5 ⇒ 1 0.01 RA 社内資料 S LE M C TD SSc S jS P M /D M 血管炎 OA その他健常者抗フィラグリン抗体研究会データ従来ＲＦの疾患別抗体価分布資料提供：株式会社医学生物学研究所 100000 * * 10000 ** * *** * * * 90ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ * p<0.001 ** p<0.01 *** p<0.05 75ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ中央値 25ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ IU/mL 10ﾊﾟｰｾﾝﾀｲﾙ 1000 100 15 ⇒ 10 RA 社内資料 S LE M C TD SSc S jS P M /D M 血管炎 OA その他抗フィラグリン抗体研究会データ RA発症供血者における抗CCP抗体の出現時期資料提供：株式会社医学生物学研究所 Predisposition Preclinical autoimmunity Clinical disease CCP2 80 (%pos) 70 60 50 40 Erosion level 30 20 10 ≤10 Initial trigger 社内資料 ±-2 0 t (years) Window of opportunity for treatment Pruijn et al 2005 抗ＣＣＰ抗体健常者測定値の分布資料提供：株式会社医学生物学研究所 160 100% 90% 140 80% 120 60% 80 50% 40% 60 30% 40 20% 20 10% 0 0% ～0.5 ～1 ～1.5 ～2 ～2.5 ～3 ～3.5 ～4 ～4.5 ～5 ～6 ～7 ～8 ～9 ～10 ～15 ～20 ～25 25～例数 100 抗C C P 抗体価　U /m L 累積頻度 70% 範囲～0.5 ～1 ～1.5 ～2 ～2.5 ～3 ～3.5 ～4 ～4.5 ～5 ～6 ～7 ～8 ～9 ～10 ～15 ～20 ～25 25～例数累積頻度 151 47.2% 143 91.9% 10 95.0% 4 96.3% 0 96.3% 1 96.6% 0 96.6% 3 97.5% 0 97.5% 0 97.5% 1 97.8% 1 98.1% 1 98.4% 1 98.8% 0 98.8% 1 99.1% 0 99.1% 1 99.4% 2 100.0% Ｎ＝320 社内資料早期関節リウマチの診断基準（案）（厚生労働科学研究費補助金免疫アレルギー疾患予防・治療研究事業） ●ＭＲＩ所見で対称性手及び指滑膜炎（１点）（必ずしも左右対称とは限らない） ●ＭＲＩ所見で下記のいずれか１つを満たす（２点） ① 骨髄浮腫 ② 骨浸蝕 ●自己抗体で下記のいずれか１つを満たす（２点） ① 抗ＣＣＰ抗体 ② ＩｇＭ－ＲＦ総計３点以上を満たすものを早期関節リウマチとする。社内資料参考文献 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, et al: Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J. Clin. Invest. 101: 273-281, 1998 Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, et al: The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum. 43: 155-163, 2000 Suzuki A, Yamada R, Chang X, et al: Functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritis. Nat. Genet. 34: 395-402, 2003 Suzuki K, Sawada T, Marukami A, et al: High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 32: 197-204, 2003 山田亮 : ペプチヂルアルギニン・デイミナーゼタイプ4 関節リウマチ関連遺伝子の同定. 自己抗体と自己免疫 2004 (医学生物学研究所, 名古屋) p39-46. 2004 三森経世 : 関節リウマチ早期診断と抗CCP抗体. リウマチ科 34(3): 244-249, 2005 江口勝美, 折口智樹 : 関節リウマチの早期診断：定義, 診断基準, 課題. リウマチ科 34(3): 237243, 2005 こちらもご参照下さい。株式会社医学生物学研究所HP http://www.mbl.co.jp/diagnostic/products/ccp.html 抗シトルリン化ペプチド抗体抗ＣＣＰ抗体（anti cyclic citrullineted peptide antibody ）検査要項検査項目 6205 5 抗シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）抗体検体量保存所要日数実施料判断料検査方法基準値血清 0.3 mL 凍結２～４日２１０点 ※５ＥＬＩＳＡ 4.5 U/mL 未満 ※５免疫学的検査判断料１４４点ア．抗シトルリン化ペプチド抗体精密測定は、区分「D014」自己抗体検査の「15」のIgG型リウマチ因子精密測定に準じて算定できる。イ．抗シトルリン化ペプチド抗体精密測定は、診療、リウマチ因子測定、画像診断等の結果から、関節リウマチと確定診断できない者に対して診断の補助として検査を行った場合に、原則として１回を限度として算定する。ただし、当該検査結果が陰性の場合においては、３月に１回に限り算定できる。なお、当該検査を２回以上算定するに当たっては、検査値を診療報酬明細書の摘要欄に記載する。ウ．抗シトルリン化ペプチド抗体精密測定、区分「D014」自己抗体検査の「15」のIgG型リウマチ因子精密測定、同区分「11」のC1q結合免疫複合体精密測定、同区分「15」のC3ｄ結合免疫複合体精密測定、同区分「14」のモノクローナルＲＦ結合免疫複合体精密測定、同区分「9」の抗ガラクトース欠損IgG 抗体精密測定及び同区分「9」のマトリックスメタロプロテイナーゼ-3（MMP-3）精密測定のうち２項目以上を併せて実施した場合には、主たるもの１つに限り算定する。社内資料