vol. 2015 年監修／東海大学医学部専門診療学系皮膚科学責任編集／高木皮膚科診療所編集／東海大学医学部専門診療学系皮膚科学三重大学大学院医学系研究科皮膚科学福岡大学医学部皮膚科学教室教　授院　長准教授准教授教　授小澤高橋馬渕山中今福明英俊智生恵一信一 32 先生先生先生先生先生 Promising Leader's Research in Psoriasis 尋常性乾癬における CD146/MCAM 陽性Th17細胞の免疫病理学的解析昭和大学医学部皮膚科学講座　小林香映先生 Special Information for Calcipotriol 尋常性乾癬治療における外用療法：系統的レビューおよびネットワーク・メタ解析 Topical therapies for the treatment of plaque psoriasis: systematic review and network meta-analyses. Samarasekera EJ, et al. : Br J Dermatol. 2013 ; 168（5）: 954-967. 高木皮膚科診療所院長　高橋英俊先生佐山浩二先生 Comments from Opinion Leader in Psoriasis Academic Meetings on Psoriasis 愛媛大学大学院医学系研究科皮膚科学教授　馬渕智生先生東海大学医学部専門診療学系皮膚科学准教授　Report Information 第29回日本乾癬学会学術大会第114回日本皮膚科学会総会第31回日本臨床皮膚科医会総会・臨床学術大会第30回日本乾癬学会学術大会 Promising Leader's Research in Psoriasis 尋常性乾癬における CD146/MCAM 陽性Th17細胞の免疫病理学的解析小林香映先生昭和大学医学部皮膚科学講座　研究の意義と位置づけ研究により得られた成果 Th17細胞はIL-17を産生するhelper T細胞で、自己免疫疾今回の検討では、乾癬患者 3 4 名の皮膚生検組織による各患や炎症性疾患の病態形成に関与している。特に乾癬では、種免疫染色（CD3、CD4、CD8、CCR6、CD1 4 6、IL-1 7、抗IL-17製剤による著明な治療効果が確認され、IL-17の強 CD6 8、CD3 1）を行った。IL-1 7 陽性細胞数および CD1 4 6 陽力な関与が示唆されている。動物実験において、Th17細胞が性細胞数は重症度と相関を示し（それぞれr=0.398、r=0.424） IL-17やIL-22を分泌することで、Stat3を介し異常な角化細胞（図１）、IL-17陽性細胞数とCD146陽性細胞数にも相関を認の増殖を導き、乾癬の特異的な病態を形成すると考えられていめた（r=0.610）（図２）。一方で、CD68陽性細胞数および毛細るが、ヒトでの病態に関しては不明な点が多い。ヒトTh17細血管数と重症度の相関は明らかではなかった。胞では特異的マーカーとしてほぼ全ての細胞にCCR6が発現し以上の結果より、Th17細胞はIL-17陽性、CD146陽性が多いている。一方、その他のマーカーとして知られているCD161 傾向にあることが示唆された。そして、末梢血フローサイトメトとCD146（MCAM）は一部の細胞が発現している 1）。リーの解析と今回の皮膚組織内の解析で同様の結果が得られた。また、乾癬患者の末梢血 effector memory CD4 陽性 T 細胞分乾癬の病態生理として、末梢血中の活性化型のCD146陽性画においてCCR6とCD1 4 6 を共発現している CD4 陽性T細胞 Th17細胞が乾癬病変部に移行し、病状を悪化させている可能がIL-1 7 産生能を最も有し、乾癬の重症度と相関性があること性が考えられる。臨床的には、活性化型の CD1 4 6 陽性 Th1 7 を見出している 2）。細胞を標的とした治療が Th1 7 関連疾患においてやはり有効そこで、本研究では乾癬患者の皮膚生検組織を用いて、乾癬のであるという結論により近づいた結果となった。重症度とTh17細胞との関連性を解析し、さらに重症度とTh17細胞誘導性樹状細胞や、毛細血管の増生との関連性も併せて検討した。ゴールまでに残された課題乾癬患者皮膚組織内のTh17細胞はIL-17陽性、CD146陽性が多い傾向にあることが示唆されたが、今後は、同一患者の末乾癬の重症度と組織中のIL-17陽性細胞および CD146陽性細胞の相関図1 （%） 18 梢血でも同様な結果を得ることができるかを検討することで、治療反応性や治療のタイミングにおいて、臨床的な意義が得られると考えられる。乾癬の重症度とIL-17陽性細胞の相関また、蛍光免疫染色を用いて各種抗体の重層染色を行うこと IL-17陽性細胞の割合 16 14 で、同一細胞において共発現しているマーカーの同定やその頻 r = 0.398 p＜0.05 12 10 度をより正確に検討できると考えており、今後の課題としたい。 1）Kamiyama T, et al. : J Dermatol. 2012 ; 39（10）: 838-842. 2）Iwamoto S, et al. : Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2014 ; 43 : 182. 8 6 4 2 0 CD146陽性細胞の割合（%） 30 5 10 15 PASIスコア 20 25 30 （%） 18 乾癬の重症度とCD146陽性細胞の相関 16 25 r = 0.424 20 p＜0.05 15 10 14 12 10 r = 0.610 8 p＜0.05 6 4 2 5 0 図 2 組織中のIL-17陽性細胞とCD146陽性細胞の相関 IL-17陽性細胞の割合 0 0 0 5 10 15 PASIスコア 20 25 30 t-test 0 5 10 15 20 CD146陽性細胞の割合 25 30（%） t-test Special Information for Calcipotriol 尋常性乾癬治療における外用療法：系統的レビューおよびネットワーク・メタ解析 Topical therapies for the treatment of plaque psoriasis: systematic review and network meta-analyses. Samarasekera EJ, et al. : Br J Dermatol. 2013 ; 168（5）: 954-967. 高木皮膚科診療所院長　乾癬は慢性炎症性皮膚疾患で、一般的に生命を脅かすことはないものの、身体的、精神的および社会的な健康状態に深刻な影響を及ぼす。近年、生物学的製剤の登場により重症患者の治療はめざましく進歩しているが、乾癬治療の基礎（基本）は、外用療法である。本論文は、慢性尋常性乾癬における外用療法に関するエビデンス（文献）を要約し、有効性、忍容性および安全性を比較し、費用対効果モデリングを提供することを目的としている。英国で認可された外用療法の無作為化試験データを抽出し（１）体幹・四肢、（２）頭皮について層別化し系統的レビューおよびメタ解析を行った。主要評価項目は、「病変消失」または「ほぼ病変消失」状態の達成度で、評価に含められた治療薬は、ビタミンDおよびビタミンD誘導体（以下、VD誘導体）、potentまたはvery potentコルチコステロイド（以下、Stまたはステロイド）、 TCF（VD誘導体＋potent Stの合剤）、またはTCA（am/pm）（TCF の有効成分を別々に適用；一方を朝に、一方を夕方に適用）、タール、ジスラノール※およびレチノイド※であった。解析は、多群間、ランダム効果ロジスティック回帰モデルを用いて実施し、パラメータはMarkov chain Monte Carlo Simulationにより推定した。体幹・四肢の乾癬48件、頭皮の乾癬17件が解析に組み入れられ（合計患者数22,028例）、乾癬重症度は中等度以上が大半であった。（１）体幹・四肢（２）頭皮の乾癬のメタ解析では、 potent St（単独使用またはVD誘導体との併用を含む）および very potent Stが各治療薬における「病変消失」または「ほぼ病変消失」状態達成の上位を占め、コールタールおよびレチノイドはプラセボと同等であった。体幹・四肢の乾癬において、異なる治療薬間の治療反応オッズを比較したところ、TCFと TCA（am/pm）間の比較を含め、ほとんどの治療薬間において有意差は認められなかった。表1 治療責任医師の評価に基づく体幹・四肢の乾癬に対する各治療法の絶対奏効率賦形剤１日１回適用（%）タザロジスラテンノール potent TCA コールビタミンステロ TCF （am/pm）タール D誘導体イド 9.70 27.30 42.80 12.20 43.50 47.90 １日2回 12.50 適用（%） − − − 54.90 54.20 62.40 65.40 70.90 67.90 − 78.20 Samarasekera EJ, et al. : Br J Dermatol. 2013 ; 168（5）: 954-967.より作表 Comments from Opinion Leader in Psoriasis また、同じ治療薬間において適用回数別での比較をしたところ、体幹・四肢の乾癬では、１日２回適用は１日１回適用より効果的である傾向が認められたが、頭皮の乾癬では投与回数の増加が有効性向上に繋がったという一貫した傾向は認められなかった（表１、２）。本メタ解析の結果によると、体幹・四肢の乾癬では、very potent St（1日２回適用）が最も効果的な治療選択肢となるが、 very potent Stは多くの皮膚科医がその局所副作用（皮膚萎縮）を懸念しており、投与中止となったSt投与患者のほとんどにおいて皮膚萎縮が発現している事実に照らしても大多数の患者の治療選択肢としては考慮できない。結論としては、potent St とVD誘導体の併用（TCF製剤として１日１回適用または各々の併用療法）が最も効果的な治療法であり、これらの適用方法の間に有意差はないことが示されたとしている。なお、Stの忍容性またはStによる皮膚萎縮についてはデータが限られており、有意差は認められなかった。本論文の結論として、Stは最大8週間継続的に使用した場合、および最大52週間間欠的に使用した場合に乾癬において非常に有効であると結ばれている。しかし、本結果を、外用療法の治療の中軸である軽度～中等度の乾癬患者に対して一般化して論じることはできない。ほとんどの試験期間が短期で真のリスクを算出するには検出力が不十分であり、また、ステロイド性萎縮の有無が主要転帰の試験は少ない。さらに、皮疹寛解の達成に重点を置き、再発率、再発時に治療を再開する最適な時期など、乾癬に関する重要転帰に関するデータは非常に限られているとして、今後の検討課題についても考察を行っている。 ※本邦未承認表2 very potent ステロイド高橋英俊先生治療責任医師の評価に基づく頭皮の乾癬に対する各治療法の絶対奏効率賦形剤コールタール多剤療法ビタミンD 誘導体 potent ステロイド TCF very potent ステロイド１日１回適用（%） 18.09 18.92 34.59 56.75 64.24 69.26 １日2回適用（%） 11.26 − 34.89 49.31 − 78.35 Samarasekera EJ, et al. : Br J Dermatol. 2013 ; 168（5）: 954-967.より作表佐山浩二先生愛媛大学大学院医学系研究科皮膚科学教授　近年さまざまな生物学的製剤を乾癬治療に用いることができるようになり、PASI clearも期待できるなど乾癬治療は激変している。しかし外用療法は乾癬治療の基本であり、この論文では尋常性乾癬患者（中等度以上）における外用療法に関するエビデンス（文献）の要約を通してその有効性、安全性を再度見直している（メタ解析）。ビタミンD 誘導体（以下、VD 誘導体）、ステロイド（以下、St）、あるいはその合剤などの有効性が比較されている。特筆すべきはやはりVD 誘導体とpotent St の合剤の効果であろう。合剤 1 回 /日の外用は、VD 誘導体とpotent St 外用薬を朝夕に塗り分けた場合、および very potent St 1 回 /日外用と有効性に差がなかった。現実的に乾癬患者さんが長期に 2 回 /日外用することは難しい場合が多く、1 回 /日外用で同等の効果が得られるのであればそれにこしたことはない。安全性に関しては有意な差はないものの、殆どの試験期間が短期であり、今後長期間の観察研究が必要である。また、医師と患者では評価に大きな差があった点も心にとめておくべきである。 Academic Meetings on Psoriasis 東海大学医学部専門診療学系皮膚科学准教授　馬渕智生先生 Report 第29回日本乾癬学会学術大会佐野栄紀先生（高知大学医学部皮膚科学講座　教授）［会場］高知市文化プラザかるぽーと　［日時］ 2014年9月19日（金）～ 20日（土）［会長］第29回日本乾癬学会学術大会が高知で開催された。高知では第21回学術大会が2006年に開催されており、前回の学会にも参加された先生も多いのではなかろうか。今大会は「乾癬、もっと深く -Psoriasis, more than skin deep-」というテーマのもと、特別講演、教育プログラムに加え、「乾癬本音トーク」と銘打たれたシンポジウムなども企画され、２日間にわたって４会場をフルに使用しての内容の濃い学会であった。 Information 第114回日本皮膚科学会総会［会場］パシフィコ横浜　神奈川県横浜市　［日時］2015年5月29日（金）～ 31日（日）［URL］http://jda114.jp/ 会　頭：和歌山県立医科大学皮膚科学教室　教授　古川福実先生事務局長：和歌山県立医科大学皮膚科学教室　准教授　山本有紀先生第31回日本臨床皮膚科医会総会・臨床学術大会［会場］オホーツク・文化交流センター（エコーセンター 2000）網走セントラルホテル　北海道網走市［日時］2015年6月20 日（土）～ 21日（日）　［URL］http://conv-s.com/jocd31/ 会　頭：網走皮膚科クリニック　院長　川嶋利瑞先生事務局長：芝木皮ふ科医院　院長　芝木晃彦先生第30回日本乾癬学会学術大会［会場］ウェスティンナゴヤキャッスル　愛知県名古屋市　［日時］2015年９月４日（金）～５日（土）［URL］http://www.cs-oto.com/jspr30/ 会　長：名古屋市立大学大学院医学研究科加齢・環境皮膚科学　教授　森田明理先生事務局長：名古屋市立大学大学院医学研究科加齢・環境皮膚科学　講師　新谷洋一先生第4回 2014年度日本乾癬学会「鳥居・帝國乾癬研究奨励賞」日本乾癬学会の審査委員会による厳正な審査の結果、下記の先生方が受賞されました。 ❶研究奨励部門１）森実真先生（岡山大学皮膚科）「乾癬病変部角化細胞で産生されるアミロイドＡ蛋白に関する解析」 ❷国外学会発表助成部門発表学会名；73rd Annual Meetings of Society for １）鈴木健晋先生（浜松医科大学皮膚科）　Investigative Dermatology ２）倉繁祐太先生（東海大学皮膚科）発表学会名；3rd Eastern Asia Dermatology Congress ❸学会発表部門基礎および臨床研究部門１）大湖健太郎先生（高知大学皮膚科）「IL-36シグナルを介した表皮細胞-樹状細胞間クロストークによる乾癬発症機序の解明」 2 ）小林香映先生（昭和大学皮膚科）「尋常性乾癬におけるCD146/MCAM陽性Th17細胞の免疫病理学的解析」症例報告部門１）三宅智子先生（姫路聖マリア病院皮膚科）「顆粒球吸着療法が奏功した疱疹状膿痂疹の炎症性サイトカインと病態の検討」 2 ）富永千春先生（兵庫医大皮膚科）「IL36RN 欠損症における高齢発症の膿胞性乾癬」 2015 年 2 月作成 GT9.5-1502P DOV TC 039A