Aktuelle Studien zum Ovarialkarzinom

Sebastian Schreiter / Springer V
Topic • Ovarialkarzinom
Zunehmend bieten antiangiogene Substanzen neue
Therapieoptionen für
Krebspatienten
best practice onkologie
2015 • 10 (2): 18-23
DOI 10.1007/s11654-015-0158-9
© Springer-Verlag 2015
Sven Mahner1, Linn Wölber1, Gunhild von Amsberg2, Felix Hilpert3, Klaus Baumann4,
Stefan Kommoss5, Nikolaus de Gregorio6, Philipp Harter7, Fabian Trillsch1
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie; Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarkstransplantation, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf, Hamburg
3 Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Kiel
4 Universitätsklinikum Gießen u. Marburg GmbH, Klinik für Gynäkologie, Gynäkologische
Endokrinologie und Onkologie, Marburg
5 Universitätsklinikum Tübingen, Frauenklinik, Tübingen
6 Universitätsklinikum Ulm, Frauenklinik, Ulm
7 Kliniken Essen-Mitte, Klinik für Gynäkologische Onkologie, Essen
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Aktuelle Studien zum
Ovarialkarzinom
Zusammenfassung
Sowohl für die Primärtherapie als auch die Rezidivsituation des Ovarialkarzinoms
wurden in den vergangenen Jahrzehnten Chemotherapeutika mit guter Wirksamkeit
zur Verbesserung der Prognose identifiziert. Zur Ergänzung der Chemotherapie
werden seit mehreren Jahren weitere interessante Therapieansätze mit zielgerichteten
Medikamenten untersucht. Nach der antiangiogenen Substanz Bevacizumab im
Dezember 2011 erfolgte nun mit dem Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Inhibitor Olaparib bereits die zweite Zulassung einer solchen zielgerichteten Substanz für die Therapie des Ovarialkarzinoms. Im folgenden Artikel sollen aktuelle Konzepte positiver
Studien mit unterschiedlichen Therapeutika zum Ovarialkarzinom vorgestellt und
diskutiert werden.
18 best practice onkologie 2 • 2015
Ovarialkarzinom • Topic
Antiangiogene Substanzen
Seit über 10 Jahren wird als Standardchemotherapie im Anschluss an die operative Therapie die Kombination von Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m 2 dreiwöchentlich für 6
Zyklen [1][2][3] empfohlen. Obwohl es aufgrund einer japanischen Phase-III-Studie aus dem Jahr 2009 zwischenzeitlich
Hinweise auf eine Wirkungsverbesserung durch ein dosisdichtes, dosisintensiviertes Therapieschema, bestehend aus Carboplatin AUC 6 an Tag 1 und Paclitaxel 80 mg/m2 an Tag 1, 8 und
15 dreiwöchentlich, gegeben hatte, konnten diese vielversprechenden Ergebnisse in einer italienischen multizentrischen
Phase-III-Studie (MITO-7) an einem kaukasischen Kollektiv
nicht bestätigt werden [4][5]. Eine Änderung des bestehenden
Therapiestandards blieb somit trotz eines günstigeren Toxizitätsprofi ls in der italienischen Studie aus.
Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren zunehmend
so genannte, zielgerichtete Substanzen („targeted therapies“)
zur Ergänzung der etablierten Chemotherapie untersucht.
Hierbei konnten die ersten relevanten Therapieerfolge in Phase-III-Studien mit Substanzen nachgewiesen werden, bei denen
die Hemmung der Angiogenese im Vordergrund steht (Tab. 1).
Bevacizumab
Mit Bevacizumab steht für die Therapie des Ovarialkarzinoms
ein monoklonaler VEGF-Antikörper zur Verfügung, der die
Bindung an den VEGF-Rezeptor blockiert und somit die Signaltransduktion der Neoangiogenese entscheidend beeinflusst.
Der klinische Einsatz dieser Substanz wurde dabei zunächst
im Rahmen der Primärtherapie untersucht, zu der mittlerweile
die Ergebnisse zweier prospektiv randomisierter Phase-III-Studien vorliegen [6][7]. Dabei zeigte sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) für die Applikation von Bevacizumab parallel zur Chemotherapie mit anschließender dreiwöchentlicher Erhaltungstherapie. In der amerikanischen GOG-218-Studie wurde dabei die Kombination
Carboplatin AUC 6 und Paclitaxel 175 mg/m2 dreiwöchentlich
mit Bevacizumab 15 mg/kg parallel zur Chemotherapie und als
dreiwöchentliche Erhaltungstherapie nach Abschluss der Chemotherapie für insgesamt 15 Monate gegenüber dem StandardArm Carboplatin AUC 6 und Paclitaxel 175 mg/m2 dreiwöchentlich untersucht [7]. Hier zeigte sich eine signifikante Verlängerung des medianen PFS für Patientinnen mit Bevacizumab-Erhaltungstherapie (14,1 vs. 10,3 Monate) bei einer Hazard-Ratio
von 0,72 (95%-Konfidenzintervall, 95%-KI: 0,63–0,82). Der in
einem dritten Arm untersuchte Einsatz von Bevacizumab während der Chemotherapie ohne Erhaltungstherapie führte mit
11,2 Monaten nur zu einer nichtsignifikanten Verlängerung des
PFS. Im Gesamtüberleben (OS, „overall survival“) fand sich mit
43,8 vs. 40,6 Monate ein nichtsignifikanter Vorteil (HR 0,87;
95%-KI: 0,74–1,03) für die Hinzunahme von Bevacizumab.
In der zweiten Studie, der AGO-OVAR-11/ICON-7-Studie,
wurde die geringere Dosis von 7,5 mg/kg Bevacizumab parallel zur Chemotherapie mit Carboplatin AUC 5 oder 6/Paclitaxel 175 mg/m2 sowie als anschließende Erhaltungstherapie
über insgesamt 12 Monate eingesetzt [6]. Auch hier konnte eine
signifi kante Verlängerung des PFS im experimentellen Arm
(19,3 Monate) im Vergleich zum Standard-Arm (16,9 Monate)
beobachtet werden – bei einer Hazard-Ratio von 0,87 (95%-KI:
0,75–0,98; p=0,019). In beiden Studien zeigten sich signifi kant
erhöhte Raten an Hypertonie des Grads ≥2 sowie an thrombo-
embolischen Ereignissen. Bezüglich gastrointestinaler Perforationen wurden jedoch keine signifi kant unterschiedlichen
Toxizitätsraten nachgewiesen [6]. Die Analyse der Lebensqualität ergab, dass die antiangiogene Therapie während der Chemotherapiephase eine gering, aber signifi kant verschlechterte
Lebensqualität hervorrief, diese in der anschließenden Erhaltungstherapie jedoch vergleichbar war [7].
Trotz bisher fehlendem Effekt auf das Gesamtüberleben wurde auf Basis der vorliegenden Daten in Deutschland im Dezember 2011 Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin und
Paclitaxel und als Erhaltungstherapie für insgesamt 15 Monate
in der Dosierung 15 mg/kg bei Patientinnen mit primärem
Ovarialkarzinom FIGO-Stadium IIIB bis IV zugelassen. Da die
Fragen der Patientenselektion, der optimalen Dosierung und
der Therapiedauer noch nicht eindeutig geklärt sind, wird von
der AGO-Studiengruppe derzeit eine Phase-III-Studie zur verlängerten Erhaltungstherapie mit Bevacizumab durchgeführt
(AGO-OVAR 17, Bevacizumab 15 mg/kg für 15 vs. 30 Monate
Gesamttherapie). Die Rekrutierungsphase dieser Studie ist beendet, und die Ergebnisse werden hoffentlich in 1–2 Jahren zur
Verfügung stehen.
Auch für die Situation des platinsensiblen Rezidivs (Rezidiv
> 6 Monate nach Abschluss der letzten platinhaltigen Chemotherapie) haben im November 2012 positive Phase-III-Daten
(OCEANS-Studie) zur Zulassung von Bevacizumab geführt. In
dieser Studie wurde die Hinzunahme von Bevacizumab 15 mg/
m2 zu der Kombination aus Carboplatin AUC 4 und Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tag 1 und 8 bis zum Progress untersucht,
was zu einer Steigerung des PFS um 4,0 Monate (12,4 Monate
vs. 8,4 Monate; HR 0,48; 95%-KI: 0,38–0,60) bei tolerabler Toxizität führte [8], obwohl sich dieser Effekt nicht auf das OS
übertragen ließ. Aktuell wird u. a. der Einsatz von Bevacizumab beim platinsensiblen Rezidiv mit alternativen Kombinationspartnern für die Chemotherapie untersucht (AGOOVAR 2.21; Phase-III-Studie zum Vergleich von Carboplatin/
Gemcitabin/Bevacizumab mit Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)/Bevacizumab).
Durch die positiven Daten einer Phase-III-Studie (AURELIA)
zum platinresistenten Rezidiv (Rezidiv <6 Monate nach Abschluss
der letzten platinhaltigen Chemotherapie) mit konsekutiver Zulassung kann Bevacizumab mittlerweile in jeder der drei Therapiesituationen eingesetzt werden. Hier wurden 361 Patientinnen
mit einem platinresistenten Rezidiv entweder zu einer Monochemotherapie mit Paclitaxel 80 mg/m2 an Tag 1, 8, 15 und 22 vierwöchentlich, Topotecan 4 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 vierwöchentlich (oder 1,25 mg/m2 an Tag 1–5 wöchentlich) oder PLD 40 mg/
m2 an Tag 1 vierwöchentlich allein oder in Kombination mit
Bevacizumab 15 mg/kg dreiwöchentlich bis zur Progression randomisiert. Von Seiten der Toxizität fanden sich keine Nebenwirkungen, die über die bereits aus der Primärtherapie bekannten
Nebenwirkungen hinausgingen. Es wurde eine Verbesserung des
medianen PFS (primäres Studienziel) von 3,4 Monaten (Chemotherapie allein) auf 6,7 Monate (Chemotherapie plus Bevacizumab) erreicht, korrespondierend zu einer HR von 0,48 (95%KI: 0,38–0,60; [9]). Zusätzlich ergab eine prospektiv geplante Auswertung der Lebensqualitätsdaten einen signifikanten Vorteil für
die Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab hinsichtlich abdominaler und gastrointestinaler Symptome, was unter
palliativen Therapieaspekten beim platinresistenten Ovarialkarzinom besonders hervorzuheben ist.
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best practice onkologie 19
Topic • Ovarialkarzinom
Tabelle 1: Studienkonzepte mit anti-angiogenen Therapieansätzen. Darstellung der wichtigsten Informationen zu abgeschlossenen
Studien mit anti-angiogenen Substanzen für die unterschiedlichen Therapiesituationen.
Studientitel Therapie(Autor)
Situation
VEGF-Inhibitor Bevacizumab
Studiendesign
n (Verh.)
Ergebnisse PFS median
Ergebnisse
OS median
GOG-218 (Burger et al., 2011)
Primär-Therapie
1873
(1:1:1)
14,3 Monate HR 0,72 (95% KI
0,63-0,82; p<0,001) vs. 11,2
Monate HR 0,91 (95% KI, 0,801.04; p=0.16) vs. 10,3 Monate
Kein Unterschied nur Patientinnen
mit postoperativem Tumorrest
AGO-OVAR-11/
ICON-7 (Perren
et al., 2011)
Primär-Therapie
Carboplatin AUC5/6 + Paclitaxel
175mg/m² q3w und Bevacizumab 15mg/kg q3w für 15 Monate vs. Carboplatin AUC5/6 +
Paclitaxel 175mg/m² q3w und
Bevacizumab 15mg/kg während
Chemotherapie vs.Carboplatin
AUC5/6 + Paclitaxel 175mg/m²
q3w
Carboplatin AUC5/6 + Paclitaxel
175mg/m² q3w + Bevacizumab
7,5mg/kg q3w für 15 Monate vs.
Carboplatin AUC5/6 + Paclitaxel
175mg/m² q3w
1528 (1:1)
19,3 Monate vs. 16,9 Monate
HR 0,87 (95% KI 0,75-0,98;
p=0,019)
484 (1:1)
12,4 Monate vs. 8,4 Monate, HR
0,48 (95% KI 0,30-0,61;
p<0,001)
Kein Unterschied auch Patientinnen
mit optimalem OPErgebnis, also makroskopischer
Tumorfreheit eingeschlossen
Kein Unterschied keine GI-Perforationen unter der Studienmedik., 2 Fälle
nach Abschluss der
Studientherapie
361 (1:1)
6,7 Monate vs. 3,4 Monate HR
0,48 (95% KI 0,38-0,60;
p<0,001)
Kein Unterschied GI-Perforation in
2,2% der Fälle
919 (1:1)
7,2 Monate vs. 5,4 Monate HR
0,66 (95% KI 0,57-0,77;
p<0,001)
Kein Unterschied Eingeschlossene
Patientinnen mit
platinfreiem Intervall <12 Monate
17,9 Monate vs. 12,3 Monate
HR 0,77 (95% KI 0,64-0,91;
p=0,002)
Daten unreif
17,3 Monate vs. 16,6 Monate
HR 0,84 (95% KI 0,72-0,98;
p=0,024)
Daten unreif
OCEANS (Agha- Platin-sensibles
janian et al.,
Rezidiv
2012)
Carboplatin AUC 4 + Gemcitabin
1000 mg/m2 d1+8 q3w und
Bevacizumab 15mg/kg q3w vs.
Carboplatin AUC 4 + Gemcitabin
1000 mg/m2 d1+8 q3w und
Placebo q3w
AURELIA (Puja- Platin-resistentes/ Standard-Monochemother. (PLD,
de-Lauraine et -refraktäres
Paclitaxel, Topotecan) + Bevacial. 2014)
Rezidiv
zumab 15mg/kg q3w vs. Standard-Monochemother. (PLD,
Paclitaxel, Topotecan) + Placebo
Bemerkungen
Tie2-Rezeptor-Antagonist Trebananib
TRINOVA-1
(Monk et al.
2014)
Rezidiviertes
Ovarialkarzinom
Paclitaxel 80mg/m² q1w +
Trebananib 15 mg/kg q1w vs.
Paclitaxel 80mg/m² q1w +
Placebo
Multikinase-Inhibitoren
AGO-OVAR 16
(du Bois et al.,
2013)*
Primär-Therapie
Pazopanib 800mg oral tgl. vs. Pla- 940 (1:1)
cebo im Anschluss an die firstline-Chemother. bis 24 Monate
AGO-OVAR 12
(du Bois et al.,
2013)*
Primär-Therapie
911 (2:1)
Carboplatin AUC5/6 + Paclitaxel
175mg/m² q3w und Nintedanib
2x200mg oral bis zu 120 Wochen
vs. Carboplatin AUC5/6 +
Paclitaxel 175mg/m² q3w
*bisher nur als Kongresspräsentation vorliegend.
Trebananib
Einen anderen Mechanismus zur Hemmung der Neoangiogenese verfolgt dagegen die Substanz Trebananib, die die Bindung der
Angiopoetine 1 und 2 an den Tie2-Rezeptor negativ beeinflusst.
Hierbei liegen für die Rezidivsituation Daten einer positiven
Phase-III-Studie vor, in der die Behandlung von Paclitaxel 80
mg/m² Körperoberfläche (KOF) wöchentlich in Kombination
mit Trebananib 15 mg/kg Körpergewicht (KG) i.v. wöchentlich
oder Placebo verglichen wurde [10]. In diese Studie wurden insgesamt 919 Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom
und einem platinfreien Intervall von <12 Monaten eingeschlossen. Es zeigte sich in der experimentellen Gruppe eine Verbesserung des medianen PFS um 2,8 Monate (7,2 vs. 5,4 Monate;
HR 0,66; 95%-KI: 0,57–0,77; <0,001; [10]). Im Vergleich zu
Bevacizumab ergab sich ein anderes Nebenwirkungsprofi l, bei
dem weniger die hypertensiven und thrombembolischen Ereignisse, sondern vornehmlich Ödeme im Vordergrund stehen.
Während eine geplante Studie zum platinsensiblen Ovarialkarzinom-Rezidiv bisher noch nicht initiiert wurde, ist eine
20 best practice onkologie 2 • 2015
reine Erhaltungstherapie nach first
line-Chemotherapie
ausgeprägte gastrointestinale
Nebenwirkungen
Studie für die Primärsituation zum Vergleich des chemotherapeutischen Standards aus Carboplatin/Paclitaxel mit einer wöchentlichen Trebananib-Therapie parallel zur Chemotherapie
und anschließend als wöchentliche i.v.-Erhaltungstherapie vs.
Placebo (AGO-OVAR 18, TRINOVA 3) rekrutiert worden und
befi ndet sich aktuell in der Nachbeobachtungsphase.
Multikinaseinhibitoren
Im Vergleich zu den bisher vorgestellten, primär extrazellulär
wirkenden antiangiogenen Substanzen beruht das Wirkprinzip der Multikinaseinhibitoren auf einer intrazellulären Blockade von verschiedenen Signaltransduktionswegen.
Pazopanib stellt dabei einen oralen Tyrosinkinaseinhibitor
mit Wirkung auf verschiedene Proteinkinasen, wie VEGFR
(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor, „vascular endothelial growth factor receptor“), PDGFR (PlättchenWachstumsfaktor, „platelet-derived growth factor receptor“)
und c-KIT, dar. Durch dieses Medikament werden sowohl antiangiogene als auch antitumorale Wirkungen erzielt, wie es
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vor allem beim Nierenzellkarzinom schon nachgewiesen wurde. In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (AGO
OVAR 16) wurde nun für die Primärtherapie des Ovarialkarzinoms die Frage der reinen antiangiogenen Erhaltungstherapie adressiert, bei der Pazopanib vs. Placebo im Anschluss an
die Erstlinien-Chemotherapie Carboplatin/Paclitaxel täglich
eingenommen wurde. Es zeigte sich eine signifi kante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS, „progressionfree survival“) um 5,6 Monate für die Patientinnen im Pazopanib-Arm (median 17,9 vs. 12,3 Monate; HR 0,77; 95%-KI: 0,64–
0,91; p=0,002; [11]). Auch wenn eine höhere Rate an Nebenwirkungen in der Pazopanib-Gruppe berücksichtigt werden muss,
liefert diese Studie weitere wichtige Erkenntnisse zur zukünftigen Optimierung der medikamentösen Therapie. Die Substanz wird zurzeit auch in einer laufenden Phase-II-Studie der
NOGGO (Nord-ostdeutsche Gesellschaft für gynäkologiche
Onkologie) für das platinresistente Rezidiv untersucht (TOPAZ: Pazopanib 400 mg/Tag oral vs. Placebo in Kombination
mit Topotecan 4 mg/m2 KOF wöchentlich).
Der ebenfalls orale, dreifache Angiokinaseinhibitor Nintedanib (BIBF 1120) mit Wirkung auf VEGFR, PDGFR und FGFR
(Fibroblasten-Wachstumsfaktor, „fibroblast growth factor receptor“) wies ebenfalls in der Primärsituation einen statistisch
signifi kanten Prognosevorteil bzgl. einen Vorteil beim PFS für
den experimentellen Arm in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (AGO-OVAR 12) auf [12]. Hierbei wurde Nintedanib 2-mal 200 mg tgl. oder Placebo parallel zur Chemotherapie mit Carboplatin AUC 5 oder 6/Paclitaxel 175 mg/m2 und
als Erhaltungstherapie für insgesamt 120 Wochen eingesetzt.
Es wurde eine Verlängerung des medianen PFS von 16,6 auf
17,3 Monate (HR 0,84; 95%-KI: 0,72–0,98; p=0,024) beobachtet – dabei war jedoch die Toxizität signifi kant erhöht mit hämatologischen und ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen (Grad ≥3: 22% vs. 2%).
Eine Zulassung dieser beiden antiangiogenen Tyrosinkinaseinhibitoren ist derzeit allerdings nicht in Aussicht.
PARP-Inhibitoren
Ein weiterer, vielversprechender onkologischer Ansatz zur Beeinflussung des Tumorwachstums ist die Therapie mit PARP (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase)-Inhibitoren (Tab. 2). Dadurch werden
die Reparaturmechanismen der Tumorzellen (homologe Rekombination) negativ beeinflusst, und somit kann das Tumorwachstum eingeschränkt werden. Insbesondere bei Patientinnen mit
nachgewiesener BRCA-1/2-Mutation hat sich eine gute Wirksamkeit beim Ovarialkarzinom gezeigt.
In einer prospektiv randomisierten Phase-II-Studie zur Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib bei Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv eines schlecht differenzierten,
serösen Ovarialkarzinoms konnte dieser Effekt bei insgesamt guter Verträglichkeit nachgewiesen werden. Für die Gesamtkohorte der 265 in die Studie eingeschlossenen Patientinnen zeigte sich
ein signifikanter Prognosevorteil bzgl. PFS für die Olaparib-Erhaltungstherapie mit 2-mal 400 mg oral von 3,6 Monaten im Vergleich zur Placebogruppe (8,4 vs. 4,8 Monate; HR 0,35; 95%-KI:
0,25–0,49; p<0,001; [13]). Dieser Effekt des PARP-Inhibitors wurde bei einer bereits im Vorfeld geplanten Subgruppenanalyse gemäß dem BRCA-Mutationsstatus umso deutlicher. Hier
verlängerte sich das PFS bei den Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation auf 11,2 Monate im Vergleich zu 4,3 Mona-
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best practice onkologie 21
Topic • Ovarialkarzinom
Aktuell
Leben nach Brustkrebs - auch eine Gewichtsfrage
Ob Brustkrebspatentinnen nach einer erfolgreichen Behandlung später an
Bluthochdruck, Herzkreislauf-Erkrankungen oder Osteoporose erkranken,
hängt entscheidend von Gewicht, Alter und Art der medikamentösen Rückfalltherapie ab. Das hat eine Studie des Bereichs Krebsepidemiologie/Klinisches Krebsregister des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE)
in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg ergeben. Für die Untersuchungen wurden die Daten von 2542
Brustkrebs-Patientinnen zwischen 50 und 74 Jahren ausgewertet, die an
der sogenannten Mammakarzinom-Risikofaktoren-Erhebung (MARIEplus)
Nachfolgestudie teilgenommen hatten. Die Patientinnen wurden über ihren Gesundheitszustand vor und nach der Diagnose Brustkrebs befragt.
Demographische Informationen, Lifestyle-Faktoren, die Art der medika-
ten bei Patientinnen mit BRCA-Wildtyp (HR 0,18; 95%-KI: 0,11–
0,31; p<0,001; [14]). Diese Ergebnisse konnten kürzlich in einer
weiteren Phase-II-Studie zum platinsensiblen Rezidiv bestätigt
werden, bei der Olaparib zunächst parallel zur Chemotherapie
und dann als Erhaltungstherapie 2-mal 400 mg tgl. mit einer Kontrollgruppe verglichen wurde [15]. Auch hier zeigte sich bereits
für die Gesamtkohorte ein signifikanter PFS-Vorteil (12,2 vs. 9,6
Monate; HR 0,51; p=0,001), der umso größer bei den BRCA-1/2Mutationsträgerinnen war (medianes PFS nicht erreicht vs. 9,7
Monate; HR 0,21; p=0,002), auch wenn kein signifikanter Überlebensvorteil erzielt wurde [15].
Aktuell befinden sich in Deutschland zwei Phase-III-Studien
zum Einsatz von PARP-Inhibitoren beim platinsensiblen Rezidiv
in der Rekrutierungs- bzw. Nachbeobachtungsphase. Zum einen
wird dabei der PARP-Inhibitor Niraparib für Patientinnen mit
schlecht differenziertem Ovarialkarzinom mit oder ohne nachgewiesene BRCA-Mutation (AGO-OVAR 2.22) eingesetzt, zum
anderen wurden Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation zur Therapie mit Olaparib in die Studie eingeschlossen
(AGO-OVAR 2.23) und nun nachbeobachtet.
mentösen Rückfallvorbeugung sowie der Bildungsstatus der Patientinnen
wurden ebenso erfasst.
Die Ergebnisse, die jetzt in der Fachzeitschrift Journal of Cancer Survivorship veröffentlicht wurden, zeigen, dass es besonders für ältere oder übergewichtige Brustkrebspatentinnen wichtig ist, ihr Gewicht zu reduzieren
und sich regelmäßig zu bewegen, denn es zeigte sich, dass Übergewicht
die Entstehung von Bluthochdruck und Untergewicht die Osteoporose begünstigt
Quelle: Obi, N. et al. (2014). Determinants of newly diagnosed comorbidities among
breast cancer survivors, Journal of Cancer Survivorship: Research und Practice DOI
10.1007/s11764-013-0338-y
Dennoch erfolgte auf Basis der überzeugenden Phase-II-Daten
bereits im Dezember 2014 die Zulassung durch die EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) für Olaparib 2-mal 400 mg als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv des
serösen Ovarialkarzinoms und nachgewiesener BRCA-1/2-Mutation. Somit wird voraussichtlich ab Sommer 2015 erstmals ein Medikament dieser Substanzklasse in Deutschland verfügbar sein.
MEK-Inhibitoren
Aufbauend auf dem zunehmenden Verständnis der Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms mit der Unterscheidung von niedrig differenzierten Karzinomen (meist serös-papilläre Histologie,
fast immer p53-Mutationen nachweisbar) und gut differenzierten Karzinomen (langsame Entstehung über Vorläuferläsionen,
häufig genetisch stabile Mutationen in ERBB2, KRAS, oder
BRAF; [16]), sind zuletzt erstmals prospektive Studien initiiert
worden, die sich ausschließlich auf gut differenzierte Karzinome
konzentrieren (Tab. 2).
Durch die beschriebenen stabilen genetischen Mutationen
kommt es im gut differenzierten Ovarialkarzinom zu einer kon-
Tabelle 2: Weitere Studienkonzepte mit zielgerichteten Substanzen. Darstellung der wichtigsten Informationen zu abgeschlossenen
Studien mit PARP-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren für die unterschiedlichen Therapiesituationen.
Studientitel Therapie(Autor)
Situation
PARP-Inhibitor Olaparib
Studiendesign
n (Verh.)
Ergebnisse PFS median
Ergebnisse
OS median
Bemerkungen
NCT00753545
Platin-sensibles
(Lederman et al. Rezidiv
2012; Lederman et al. 2014)
Olaparib 2x 400mg oral tgl.
vs. Placebo im Anschluss an die
platinhaltige Kombinationschemotherapie
265 (1:1)
Kein Unterschied Phase-II- Studie
NCT01081951
Platin-sensibles
(Oza et al. 2014) Rezidiv
Carboplatin AUC 4 + Paclitaxel
162 (1:1)
175mg/m² q3w und Olaparib 2x
200mg oral tgl., nach CTx
2x400mg tgl. vs. Carboplatin
AUC6 + Paclitaxel 175mg/m² q3w
8,4 Monate vs. 4,8 Monate
HR 0,35 (95% KI 0,25-0,49;
p<0,001)(nur Pat.mit BRCA
1/2-Mutation)11,2 Monate
vs. 4,2 Monate HR 0,18 (95% KI
0,11-0,31, p<0.001
12,2 Monate vs. 9,6 Monate
HR 0,51 (95% KI 0,34-0,77;
p=0,001) (nur Pat.mit BRCA
1/2-Mutation) medianes PFS
nicht erreicht vs. 9,7 Monate
HR 0,21 (95% KI 0,08–0,55;
p=0,002)
objektive Ansprechrate:15%,
stable disease: 65%,
medianes PFS: 11,0 Monate
medianes OS
noch nicht erreicht
Kein Unterschied Phase-II- Studie,
open-lable
MEK-Inhibitor beim gut-differenzierten Ovarialkarzinom
NCT00551070
(Farley et al.
2013)
Rezidiviertes
Ovarialkarzinom
Selumetinib 2x50mg oral tgl.
22 best practice onkologie 2 • 2015
52
Phase-II-Studie,
single arm, openlable
Ovarialkarzinom • Topic
tinuierlichen Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs, der
schließlich die Zellproliferation fördert und damit das Tumorwachstum begünstigt. Diese Tumoren wachsen zwar insgesamt
sehr langsam, sprechen jedoch äußerst schlecht auf eine Chemotherapie an. Daher wurde von Farley et al. in einer prospektiven, einarmigen Phase-II-Studie mit dem selektiven Inhibitor
der MAP-Kinasen MEK1/2 (Selumetinib) eine alternative Substanz getestet, die zu einem insgesamt ermutigenden Therapieansprechen geführt hat [17]. In einem Kollektiv von 52 Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und ausgesprochen
umfangreichen Vortherapien (mehr als die Hälfte der Patientinnen mit 3 oder mehr vorangegangenen Chemotherapien)
zeigte sich bei 15% der Patientinnen ein objektives Therapieansprechen und eine Stabilisierung der Erkrankung bei weiteren
65% [17]. Dosisreduktionen waren zwar bei 42% der Patientinnen notwendig, jedoch kann das Nebenwirkungsprofi l noch
nicht abschließend beurteilt werden, sodass weitere Studien zur
Evaluation dieser sehr interessanten Substanz notwendig sind
[18]. In Deutschland wurde daher kürzlich eine Phase-III-Studie (AGO 2.24, MILO) gestartet, in der Selumetinib im Vergleich zur Chemotherapie der Wahl des behandelnden Arztes
bei Patientinnen mit Rezidiv eines gut differenziertes Ovarialkarzinoms untersucht wird.
Fazit für die Praxis
• Zielgerichtete Substanzen stehen aktuell im Fokus der klinischen
Forschung zur Verbesserung der Therapie des Ovarialkarzinoms.
• Für verschiedene antiangiogen wirksame Substanzen ist ein Wirkungsnachweis erbracht, das Prinzip der Antiangiogenese ist
beim Ovarialkarzinom effektiv.
• Mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab wurde
erstmals eine zielgerichtete Substanz für die Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen.
• Mittlerweile konnte auch die Effektivität der PARP-Inhibitoren
bestätigt werden, mit der Zulassung von Olaparib als Erhaltungstherapie bei platinsensiblem Rezidiv von Patientinnen mit
BRCA-1/2-Mutation ist ein weiterer Schritt zur Optimierung und
Individualisierung der Therapie des Ovarialkarzinoms erfolgt.
• Zukünftige Studien werden sich vermehrt auf Patientenselektion sowie Optimierung der Tolerabilität konzentrieren, um die
Therapiesituation weiter zu verbessern.
• Der Einsatz von MEK-Inhibitoren beim gut differenzierten serösen Ovarialkarzinom kann einen weiteren Beitrag hin zu einer tumorbiologisch basierten, individualisierten Krebstherapie
liefern.
Literatur
[1] du Bois A et al (2003) A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 95:1320–1329
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Korrespondenzadresse
Priv.-Doz. Dr. med. Sven Mahner
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52, 20246 Hamburg,
Tel: +49 40 7410 52510
Fax: +49 40 7410 40070
Email: [email protected]
Interessenkonflikt
S. Mahner, L. Wölber, G. von Amsberg, F. Hilpert, K. Baumann, S.
Kommoss, N. de Gregorio, P. Harter und F. Trillsch geben an, dass
die Autoren finanzielle Förderung wissenschaftlicher Projekte
sowie klinischer Studien, Honorare für Vorträge oder
Beratungstätigkeit durch folgende Firmen erhalten haben :
AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Lilly, MEDAC
Oncology, PharmaMar, Roche, Tesaro.
2 • 2015
best practice onkologie 23

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