44 日呼吸会誌 49（1），2011． ●症例縦隔原発混合性胚細胞腫瘍の 1 症例靖１）北口聡一２）大江美紀３）前田裕行５）土井正男５）桑原正雄６）堀益土井美帆子４）要旨：縦隔原発胚細胞腫瘍は 5 年生存率約 50％と予後不良な疾患である．今回我々は，縦隔原発の混合性胚細胞腫瘍に対し，bleomycin，etoposide，cisplatin 併用療法（BEP 療法）が奏効した 1 症例を経験した．症例は胸痛を主訴に受診した 18 歳男性で，胸部 CT で前縦隔に腫瘤を認め，AFP 高値を呈していた．CT ガイド下腫瘍生検で未熟奇形腫様の病理所見を認め，18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography （FDG-PET）画像などの臨床所見とあわせて縦隔原発混合性胚細胞腫瘍と診断した．BEP 療法を 4 コース施行した後に残存腫瘍摘出術を行い，腫瘍内に生存細胞の残存を認めず complete response（CR）を確認した．現在，術後 9 カ月，無再発で経過中である．キーワード：胚細胞腫瘍，非セミノーマ，ブレオマイシン，エトポシド，シスプラチン Germ cell tumor，Non-seminoma，Bleomycin，Etoposide，Cisplatin 緒言紹介された．初診時身体所見：身長 171cm，体重 58kg，体温 36.9℃，性腺外胚細胞腫瘍は全胚細胞腫瘍の約 2∼5％を占血圧 106! 66mmHg，脈拍 60 回! 分，整．頸部リンパ節め１），そのうち縦隔原発の非セミノーマで AFP，LDH，の腫張はなく，呼吸音，心音ともに異常なし．女性化乳 β-HCG などの腫瘍マーカーが高値を呈する例は予後不房を認めず，両側精巣の腫大や圧痛も見られなかった．良とされている２）．今回我々は，縦隔原発の混合性胚細初診時検査所見：著明な AFP 高値を認めたが，その胞腫瘍に対し，BEP 療法が奏効した 1 症例を経験したので報告する．他の血液検査は正常であった（Table 1）．胸部単純 X 線写真：右肺門部に径 6cm の腫瘤影を認症例めた（Fig. 1a）．胸部造影 CT：前縦隔の胸腺右側に接して 7.5×6.2cm 患者：18 歳，男性．の腫瘤を認めた．周囲との境界は明瞭で，腫瘤内の辺縁主訴：胸痛．部には不均一な造影効果が見られたが，中心部には造影既往歴・家族歴：特記事項なし．効果を認めなかった（Fig. 2a）．現病歴：約 2 年前より時に右前胸部痛を自覚していた FDG-PET：前縦隔の腫瘤に一致して max standard が，受診 3 日前から深呼吸や右側臥位で痛みが増悪する uptake value（SUV max）11.2 の FDG の集積を認めた．ようになり某医院を受診した．胸部単純 X 線写真で右精巣を含む他臓器には FDG の有意な集積を認めなかっ肺門部に腫瘤影を指摘され，縦隔腫瘍を疑われて当科をた（Fig. 1b）．臨床経過：年齢，発生部位および AFP 高値などの臨〒734―8551 広島県広島市南区霞 1 丁目 2―3 1）広島大学大学院分子内科学〒730―8518 広島県広島市中区基町 7―33 2）広島市立広島市民病院呼吸器内科〒241―0815 神奈川県横浜市旭区中尾 1 丁目 1―2 3）神奈川県立がんセンター呼吸器内科〒734―8530 広島県広島市南区宇品神田 1 丁目 5―54 4）県立広島病院臨床腫瘍科 5）同呼吸器内科・リウマチ科 6）同院長（受付日平成 22 年 7 月 26 日）床的特徴から性腺外胚細胞腫瘍を疑い，入院後 CT ガイド下腫瘍生検を行った．生検で得られた組織は大半が壊死組織であったが（Fig. 3a），一部には未熟な軟骨様組織が見られた（Fig. 3b）．標本内に生存細胞がほとんど見られず病理診断は困難であったが，未熟軟骨様組織から未熟奇形腫成分の存在が示唆されたこと，AFP 高値であり卵黄囊腫の混在も疑われたことなどから，縦隔原発混合性胚細胞腫瘍と診断した．診断後ただちに BEP 療法を開始し，cisplatin 20mg! 2 body）day1∼5，etoposide 100mg! m2（167 m （33mg! 縦隔原発混合性胚細胞腫瘍の 1 症例 45 Table 1 Laboratory findings on the first examination Hematology WBC 6,000/mm3 Neut. 72.0% Lym. 15.3% Mono. 9.1% Eos. 3.1% Bas. 0.5% RBC 483×104/mm3 Hb 14.4 g/dL PLT 33.1×104/mm3 Biochemistry AST 23 ALT 24 LDH 285 ALP 231 BUN 14.5 Cre 0.9 Na 140 K 4.7 Cl 101 Fig. 1 (a) A plain chest radiograph on his first visit to our hospital shows a tumor, 6 cm in diameter, in the hilum of the right lung. (b) FDG-PET imaging indicates intense FDG uptake in the mediastinal tumor (SUVmax 11.2), without any other abnormal FDG uptake. Fig. 2 (a) Contrast-enhanced chest CT on first examination shows an anterior mediastinal tumor with patchy enhanced lesions in the peripheral area. (b) After 4 cycles of chemotherapy, the tumor had decreased and the enhanced lesions had disappeared. IU/L IU/L IU/L IU/L mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L mEq/L Tumor markers AFP 67,150 ng/mL β-HCG ＜0.1 ng/mL sIL-2R 349 IU/L Fig. 3 (a) A specimen from the needle biopsy consisted mainly of necrotizing tissue. (b) Immature cartilage-like tissue was partially observed within the necrotizing tissue. Fig. 4 The cut surface of the resected tumor was light gray and light yellow which microscopically consisted of necrotizing tissue with focal hemorrhage. 46 日呼吸会誌 49（1），2011． Table 2 Definition of the Germ Cell Consensus Classification Good prognosis Non-seminoma Seminoma Testis/retroperitoneal primary AND No non-pulmonary visceral metastases AND All of AFP＜1000 ng/mL, hCG＜5000 IU/L, and LDH ＜1.5×upper limit of normal Any primary site AND No non-pulmonary visceral metastases AND Normal AFP, any hCG, any LDH 90% of seminomas 5 year PFS 82% 5 year Survival 86% 56% of non-seminomas 5 year PFS 89% 5 year Survival 92% Intermediate prognosis Non-seminoma Seminoma Testis/retroperitoneal primary AND No non-pulmonary visceral metastases AND Any of 1000＜AFP＜10000 ng/mL or 5000＜hCG＜ 50000 IU/L or 1.5＜LDH＜10×upper limit of normal Any primary site AND Non-pulmonary visceral metastases AND Normal AFP, any hCG, any LDH 10% of seminomas 5 year PFS 67% 5 year Survival 72% 28% of non-seminomas 5 year PFS 75% 5 year Survival 80% Poor prognosis Non-seminoma Seminoma Mediastinal primary OR Non-pulmonary visceral metastases OR Any of AFP＞10000 ng/mL or hCG＞50000IU/L or LDH＞10×upper limit of normal No patients classified as this category 16% of non-seminomas 5 year PFS 41% 5 year Survival 48% (J Clin Oncol, 1997 Vol 15: 594―603) mg! body）day1∼5，bleomycin 30mg! body day2，9，機能の回復を待って，4 コース目終了 12 日後に残存腫 16 を 3 週間ごとに計 4 コース投与した．経過中の有害瘍摘出術を行った．事象は，Common Terminology Criteria for Adverse 手術所見：胸骨を縦切開し前縦隔に到達すると，腫瘍 Events（CTCAE）v3.0 による Grade 4 の好中球減少，は上大静脈から右房の右側に脂肪織に包まれて存在し Grade 2 の Hb 減少および血小板減少， Grade 2 の悪心，た．胸壁との癒着はなかったが，心膜および右肺中・上食欲不振，耳鳴および感覚神経障害をそれぞれ認めたが，葉との癒着が見られたためこれらの一部を合併切除し顆粒球コロニー刺激因子を併用するなどして dose た． in- tensity を保った治療を継続することが可能であった．病理所見：摘出検体の大きさは 10×8×5cm で，割面 AFP 値は 2 コース終了後に 236ng! ml，4 コース終了後は肉眼的に灰白色および淡黄色調のまだらな充実性組織に 18ng! ml となり，その 1 週間後には 16ng! ml まで低であり，一部に出血も認めた（Fig. 4）．顕微鏡的には腫下した．胸部造影 CT 上，腫瘍径は 4.9×4.5cm まで縮瘍内部はすべて壊死組織で占められ，生存細胞は認めな小し，内部の造影効果はほぼ消失した（Fig. 2b）．骨髄かった．縦隔原発混合性胚細胞腫瘍の 1 症例術後経過：術後 1 カ月目に AFP は正常化し，9 カ月経過後も再発を認めていない．考 47 当する場合の 5 年生存率は 100％，2 項目のみ該当する場合は 83％，1 項目以下の場合は 51％であったと述べている７）．これに基づいて EGCCCG のガイドラインで察も，完全切除例で切除標本に占める成熟奇形腫を除いた１）胚細胞腫瘍の約 2∼5％は性腺外に発生する．その起生存細胞の割合が 10％未満の場合には経過観察を推奨源は胚形成期の尿生殖隆線に沿った胚細胞の迷入によるしている４）５）．本症例においても，完全切除が行われ切除とする説が有力であり３），縦隔，後腹膜，仙骨尾骨部，標本に生存細胞を認めなかったことから，追加治療は行頭蓋内など体の中心線上に発生する．臨床的には奇形腫，わなかった．セミノーマ，非セミノーマに大別されることが多く，奇不良な予後が予測される縦隔原発混合性胚細胞腫瘍に形腫のうちの成熟奇形腫のみが良性と考えられている．対しても，dose intensity を保ちつつ BEP 療法を 4 コー非セミノーマは絨毛癌，卵黄囊腫瘍，胎児性癌およびこス行うことで根治切除が可能となった 1 症例を経験しれらの成分が混在する混合性胚細胞腫瘍からなり，本症た．BEP 療法は予後不良な胚細胞腫瘍に対しても有効例では未熟奇形腫と卵黄囊腫瘍の少なくとも二成分の混な治療法であり，dose intensity を保って治療を完遂す在が示唆されたことから，混合性胚細胞腫瘍と診断した．ることが重要と考えられた． International Germ Cell Cancer Collaborative Group 引用文献（IGCCCG）は，悪性胚細胞腫瘍を，セミノーマと非セミノーマのそれぞれについて予測される予後により， good，intermediate，poor の 3 群に分類している（Table ２） 2）．この分類によると，縦隔原発または AFP が高値であることは各々単独で poor prognosis 群の条件を満たし，本症例はこれに該当した．一方，European Germ Cell Cancer Consensus Group（EGCCCG）は IGCCCG の分類に基づいて各群ごとに異なる治療方針を示しており，good prognosis 群に対しては BEP 療法 3 コースま 1）Collins DH, Pugh RC. Classification and frequency of testicular tumors. Br J Urol 1964 ; 36 : 1―11. 2）International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International germ cell consensus classification : A prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 594―603. 3）Willis RA. The borderland of embryology and pathology. Bull N Y Acad Med 1950 ; 26 : 440―460. たは etoposide，cisplatin 併用療法（EP 療法）4 コース 4）Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European con- が，intermediate! poor prognosis 群に対しては BEP 療 sensus conference on diagnosis and treatment of 法 4 コースがそれぞれ推奨されている４）５）．これに従って germ cell cancer : a report of the second meeting of 本症例でも BEP 療法を 4 コース行った結果，根治切除 the European Germ Cell Cancer Consensus group が可能となった． (EGCCCG) : part I. Eur Urol 2008 ; 53 : 478―496. 従来は，化学療法終了後に病変が残存し腫瘍マーカー 5）Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European con- が正常化しない場合は，救援化学療法の適応とされてき sensus conference on diagnosis and treatment of た．しかし，化学療法後腫瘍マーカー高値の症例で無治 germ cell cancer : a report of the second meeting of 療経過観察をしたところ約半数の患者で腫瘍マーカーが the European Germ Cell Cancer Consensus group 正常化したとの報告もあり６），EGCCCG のガイドラインでは，腫瘍マーカーが正常化しなくても 4∼12 週の経過観察中に上昇を認めなければ手術を推奨している４）５）．本症例の AFP 値は化学療法終了時に正常化していなかったが，その後も低下傾向が続いたため，救援化学療法は行わず残存腫瘍を摘出した． (EGCCCG) : part II. Eur Urol 2008 ; 53 : 497―513. 6）Zon RT, Nichols C, Einhorn LH. Management strategies and outcomes of germ cell tumor patients with very high human chorionic gonadotropin levels. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 1294―1297. 7）Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for dissemi- Fizazi らは，化学療法後に外科的切除を行った胚細胞 nated nonseminomatous germ cell tumors : prognos- 腫瘍 238 例の検討で，①完全切除，②生存細胞が全体の tic factors and role of postsurgery chemotherapy― 10％未満，③ IGCCCG の good prognosis 群であること， results from an international study group. J Clin On- の 3 項目が各々独立した予後因子であり，3 項目とも該 col 2001 ; 19 : 2647―2657. 48 日呼吸会誌 49（1），2011． Abstract A case of germ-cell tumor of the mediastinum Yasushi Horimasu１）, Soichi Kitaguchi２）, Miki Ohe３）, Mihoko Doi４）, Hiroyuki Maeda５）, Masao Doi５）and Masao Kuwabara６） 1） Department of Molecular and Internal Medicine, Graduate School of Biomedical Science, Hiroshima University 2） Department of Respiratory Medicine, Hiroshima City Hospital 3） Department of Respiratory Medicine, Thoracic Oncology Group, Kanagawa Cancer Center 4） Department of Clinical Oncology, Hiroshima Prefectural Hospital 5） Department of Respirology and Rheumatology, Hiroshima Prefectural Hospital 6） The director of Hiroshima Prefectural Hospital An 18-year-old man complaining of chest pain was admitted to our hospital. Contrast-enhanced chest computed tomography (CT) showed an anterior mediastinal tumor with patchy enhanced lesions in the peripheral and poorly-enhanced central areas. His serum alpha fetoprotein (AFP) level was high. FDG-PET imaging indicated intense FDG uptake in the mediastinal tumor (SUVmax was 11.2), but no other abnormal FDG uptake, including in his testes, was detected. CT-guided needle biopsy revealed necrotizing tissue, including immature cartilage-like tissue. Based on these clinical features, we diagnosed mixed-type germ cell tumor originating from the mediastinum. Bleomycin, etoposide and cisplatin combination chemotherapy was administered every 3 weeks, for 4 cycles. His serum AFP level declined during the treatment course, and the mediastinal tumor decreased in size. After 4 cycles of chemotherapy, the residual tumor was resected completely and no viable cells were detected in the resected tumor. Tumor recurrence has not been detected for more than 9 months after surgery without adjuvant chemotherapy at the time of writing.