Diapositive 1

Présentation de cas
Chantale Morin R5
Avec la collaboration de Dre Katherine Grondin
5 février 2014
Présentation cas
 Femme de 43 ans
 Enseignante
 G4P4A0
 ATCD familiaux
 Père décédé d’un lymphome à 60 ans
 Mère cancer endomètre à 64 ans
 Oncle cancer du côlon à 60 ans
 Se présente pour ménorragie
 Bx= ADK
HAT-SOB
 Tumeur de 3.5 x 2 x 0.9 cm
Diagnostic
 Adénocarcinome endométrioïde
 Grade FIGO 2/3
 Envahissement de la moitié interne
Immuno pour protéines de réparation de l’ADN
MLH 1
MSH 2
PMS2
MSH 6
Mère
 Adénocarcinome endométrioïde à 64 ans
 Tumeur: 3.7 x 1.6 cm
 Localisation: Endomètre postérieur
 Grade FIGO: 2/3
Suivi
 Immunohistochimie pour protéines de
réparation de l’ADN
 Perte de MHS6
 Mère et fille référées en génétique
 Mère et fille référées en gastro pour
colonoscopie
Lynch en gynécopathologie
Plan
 Syndrome de Lynch
 Méthodes d’analyse
 Lynch en gynécologie
 Résumé
Objectifs
 Connaître le syndrome de Lynch
 Méthode d’analyse
 Mutations les plus fréquentes
 Reconnaître les caractéristiques
histologiques du Lynch en gynécologie
Lynch
 Nommé aussi cancer colorectal non-polyposique héréditaire
(HNPCC)
 Syndrome autosomal dominant avec pénétrance incomplète
 Prédispose à de multiples cancers
 Côlon
 Endomètre
 Ovaire
 Pelvis rénal et uretère
 Estomac
 Pancréas
 Petit intestin
 Cerveau
Critères de Bethesda pour tester les tumeurs
colorectales
 CCR chez < 50 ans
 Présence de cancer synchrone ou métachrone colorectal
ou autres associés au Lynch
 CCR avec histologie de MSI-H chez < 60 ans
 CCR chez ≥1 parent 1er degré avec ATCD de cancer
associés au Lynch dont 1 chez ˂ 50 ans
 CCR chez ≥ 2 parents 1er ou 2ième degré avec ATCD de 2
cancers associés au Lynch
Importance de reconnaître les Lynchs
 Risque de néoplasie synchrone
 Risque de néoplasie métachrone
 25% à 10 ans
 50% à 15 ans
 Famille référée en génétique
Lynch
 Mutation germinale dans les gènes de
réparation de l’ADN (mismatch repair)
 4 protéines




MLH1
PMS2
MSH2
MSH6
 Formation de dimères
 MLH1-PMS2
 MSH2-MSH6
 PMS2 et MSH6 sont instables lorsque non
dimérisées
 La perte de MSH2 peut être associée à une
mutation de EPCAM
 90% causés par une mutation MLH1 MSH2
 Mutation MSH6: 7-10%
 Mutation PMS2: ˂ 5%
Lynch
 Méthode de détection
 Immunohistochimie
 Analyse d’instabilité des microsatellites
 Analyse de méthylation
 Recherche de mutation BRAF
 Analyse mutationnelle
Immunohistochimie
 Normal= marquage nucléaire
 On évalue la composante ADK et
pas hyperplasique
 Attention
 Perte de MLH1 entraîne perte de
PMS2
 Perte de MSH2 entraîne perte de
MSH6
 Pour interpréter demande clt
interne positif
 Stroma non néoplasique
 Lymphocytes
Perte de marquage MSH2
Immunohistochimie
 TEST DE DÉPISTAGE et non pas diagnostique
 Sensibilité de 92% pour détecter les mutations germinales
 Avantages
 Facile et rapide
 Diminue le nombre de spécimens à tester en biologie
moléculaire
 Limitations
 Fixation peut faire varier la positivité
 Certaines mutations peuvent exprimer la protéine
Analyse d’instabilité des microsatellites
 Microsatellites = Segment ADN ˂ 1Kbase avec répétition en
tandem
 Sujet aux erreurs lors de la réplication
 Réparé par le système « mismatch repair »
Analyse d’instabilité des microsatellites
 Analyse PCR
 5 amorces: Répétition de 2
monocucléotides et 3
dinucléotides
 BAT25, BAT26, D2S123, D5S346, et
D17S250
 Résultat
 Instabilité haute (MSI-H)
 Instabilité: ≥2/5
 Instabilité basse (MSI-L)
 Instabilité: 1/5
 Microsatellite stable (MSS)
 Instabilité: 0/5
Analyse d’instabilité des microsatellites
 Test de dépistage
 La majorité des Lynchs sont MSI-H
 La majorité des MSI-H sont sporadiques
 N’est pas utilisé en gynécologie
Étude de méthylation
 Étude effectuée pour le promoteur MLH1
 Détecte les changements épigénétiques résultant MSI-H
 Peut être utilisé avec IHC et MSI
 Pt avec MSI-H ou perte de MLH1/PMS2 en immuno et sans
méthylation de promoteur = Lynch
BRAF
 Côlon
 Mutation (V600E) dans 15%
 Rare dans les cas de Lynch
 La présence de la mutation élimine
pratiquement un Lynch
 Endomètre
 Mutation peu fréquente dans les cas
sporadiques
 Recherche de mutation pas utile
Analyse mutationnelle
 Test qui confirme le Lynch
 Requiert le consentement du patient
 Méthode longue et couteuse
Lynch en gyénco
 Mutation plus fréquente de MSH2 et MSH6
 MSH6 confère un risque ↑ pour ADK endomètre
 Mutation MSH2 est plus associée au cancer de l’ovaire
 Côlon mutation plus fréquente de MLH1 et MSH2
Importance du Lynch en gynéco
 Incidence d’ADK endométrial
= ou > celui d’ADK
colorectal
 ADK endomètre avec mutation germinale ds 1,8 à 2,1% =
ADK côlon
 Présentation initiale: > 50% des ♀ ont un cancer
gynécologique
 Considéré comme néoplasie « sentinelle » pour détection
Lynch en gynécologie
 Critères cliniques
 Âge ˂ 50 ans

Âge moyen population générale:
o Type I: 55-65 ans
o Type II: 65-75 ans
 IMC bas
 Histoire familiale
 Présence de carcinome à cellules claires ovarien synchrone
Lynch en gynécologie
 Critères morphologiques des tumeurs endométriales
 Localisation
 Isthme
o 34% des tumeurs à l’isthme = MSI
• 29% sont associées au Lynch
 Morphologie de la tumeur




Infiltrat lymphocytaire péritumoral dense
Lymphocytes infiltrants la tumeur (˃40 ly/10HPF)
Patron de croissance médullaire
Type histologique
o
o
o
o
o

ADK endométrioïde sans fond d’hyperplasie
ADK endométrioïde grade FIGO1 infiltrant > 50%
Mucineux
Avec cellules en bague à chaton
Indifférencié
Hétérogénéité tumorale
o 2 morphologies distinctes juxtaposées représentant au min 10%
• Cas sporadiques avec MSI = Endométrioïde
Infiltrat lymphocytaire péritumoral
Lymphocytes intratumoraux
Lymphocytes intratumoraux
Carcinome indifférencié
Algorithme proposé
Résumé
 Méthodes d’analyse pour Lynch
 Immuno
 Analyse d’instabilité microsatellite
 Étude de méthylation
 BRAF: Pas utile en gynéco
 Analyse des mutations:
 Test de confirmation
 Requiert le consentement
 ADK côlon + souvent mutation MLH1 et MSH2
 ADK endomètre + souvent mutation de MSH6
 ADK ovaire + souvent mutation MSH2
Résumé
 Critères histologiques à reconnaître en gynéco
 Tumeur à l’isthme
 Lymphocytes péritumoraux et infiltrants
 Type histologique
 Mucineux
 Avec cellules en bague à chaton
 Indifférencié
 Hétérogénéité tumorale
Remerciements
 Dre Katherine Grondin
 Dre Isabelle Harvey
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