________________________________________________________________________ MASTER des SCIENCES et DE LA SANTE Mention INFECTIOLOGIE IMVI SPÉCIALITÉ IMMUNOLOGIE Renvoyer à Mme LARA [email protected] 2 pages maximum A renvoyer pour le 10 juin 2014 Proposition de Stage M2 Année Universitaire 2014 - 2015 1. Equipe d’Accueil de Master (EAM) : affiliation administrative (CNRS, INSERM…) et numéro de l’Unité : Institut Necker-Enfants Malades (INEM) – INSERM U1151 Nom du Responsable du Laboratoire : Xavier Nassif Nom du Responsable de l’Équipe : Lucienne Chatenoud & Maria Leite de Moraes Nom de l’équipe d’accueil : Immunorégulation et Immunopathologie (équipe 7) Adresse : Hôpital Necker, Bâtiment Hamburger, 5ème étage, porte 507 Responsable de l’encadrement : Sylvaine You Tél ; Fax et E-mail: Tel 01 44 49 53 69, Fax 01 71 19 70 64, e-mail : [email protected] 2. Parcours ! Immunologie _ Immunologie approfondie x Physiopathologie de la réponse immune 3. Thème du stage, titre et Description du sujet (1 page maximum) : La transplantation d’organe est la seule possibilité thérapeutique pour toute une série de pathologies qui conduisent à l’épuisement fonctionnel d’organes vitaux. Le succès de la transplantation est associé à la possibilité de contrôler la réaction immunitaire inexorable qui s’installe vis-à-vis des alloantigènes du greffon et qui conduit, en l’absence de traitement efficace, au rejet. Les approches thérapeutiques actuelles reposent sur la prise continue d'immunosuppresseurs permettant de contrôler les réponses immunitaires indésirables mais au prix de sévères effets secondaires (toxicité, infections, tumeurs). Nos travaux expérimentaux, dans le contexte de l’allogreffe de coeurs ou d’îlots pancréatiques, montrent que l’utilisation anticorps monoclonaux anti-CD3, dans une fenêtre thérapeutique précise, constitue une stratégie prometteuse pour l’obtention d’une survie à long terme des greffons, basée sur l’induction une tolérance immunitaire spécifique de l’antigène. Cette tolérance repose sur une déplétion préférentielle des lymphocytes T alloréactifs activés, conduisant à une inhibition des réponses T CD8+ anti-donneur, et sur un rôle-clé des cellules T régulatrices T CD4+Foxp3+ (Tregs) capables de transférer la tolérance in vivo. Afin de confirmer ces résultats et d’analyser plus en détail les effets tolérogènes des anticorps anti-CD3 en transplantation, nous avons étendu ce protocole d’induction de tolérance à la greffe de peau. Nous travaillons dans un contexte d’antigènes mineurs ou la peau de souris C57BL/6 male est greffée chez un receveur C57BL/6 femelle. Nous avons déterminé la fenêtre thérapeutique de traitements afin d’obtenir une survie à long terme du greffon. A l’aide de pentamères de CMH de classe 1 porteurs des peptides HY, nous avons initié l’étude des lymphocytes T CD8+ spécifiques des antigènes mâles et démontré leur présence chez les receveurs tolérants. Il s’agit maintenant d’analyser plus en détail leur phénotype, leurs fonctions et leurs capacités migratoires en réponse au traitement par anticorps anti-CD3 et ainsi déterminer leur rôle dans l’induction et le maintien de la tolérance permettant une survie à long terme des greffes de peau. 4. Composition de l’ Équipe d’Accueil Nombre de scientifiques : Enseignants Chercheurs : Techniciens et Ingénieurs : Postdoctorants : Total : .....10... .....6.... .....1.... .......... dont HDR : ....5..... Total HDR : .....5..... Nombre d’Étudiants : Master 2 1° année de thèse : 2° année de thèse : 3° année de thèse : 4° année de thèse : Total Doctorants : …1… .......... ....1..... .......... .......... ....1..... 5. Publications (5 parmi les plus significatives, au cours des quatre dernières années). 1. Goto R., S. You, M. Zaitsu, L. Chatenoud and K. Wood. Delayed anti-CD3 therapy results in depletion of alloreactive T cells and the dominance of Fopx3+CD4+ graft infiltrating cells. Am. J. Transpl. 2013, 13(7): 1655-1664. 2. You S., J. Zuber, C. Kuhn, M. Baas, F. Valette, V. Sauvaget, S. Sarnacki, B. Sawitzki, J.F. Bach, H.D. Volk, and L. Chatenoud. Induction of allograft tolerance by monoclonal CD3 antibodies: a matter of timing. Am. J. Transpl. 2012. 2012, 12(11): 2909-2919 3. Kuhn, C. S. You, F. Valette, G. Hale, P. van Endert, J.F. Bach, H. Waldmann and L. Chatenoud. Human CD3 transgenic mice : preclinical testing of antibodies promoting immune tolerance. Sci Transl Med. 2011, 3(68): 68ra10 4. Grinberg-Bleyer, Y., A. Baeyens, S. You, G. Fourcade, S. Gregoire, R. Elhage, N. Cagnard, W. Carpentier, A. Boissonnas, S. Amigorena, Q. Tang, J. Bluestone, L. Chatenoud, D. Klatzmann, B. L. Salomon and E. Piaggio. IL-2 reverses established type one diabetes by a local effect on pancreatic regulatory T cells. J Exp Med. 2010, 207(9): 1871-1878. 5. Keymeulen, B., M. Walter, C. Mathieu, L. Kaufman, F. Gorus, R. Hilbrands, E. Vandemeulebroucke, U. Van de Velde, L. Crenier, C. De Block, S. Candon, H. Waldmann, A.G. Ziegler, L. Chatenoud, and D. Pipeleers. Four-year metabolic outcome of a randomised controlled CD3-antibody trial in recent-onset type 1 diabetic patients depends on their age and baseline residual beta cell mass. Diabetologia 2010, 53:614-623. Appartenance à L’Ecole Doctorale "B3MI !GC2ID "B2T " PPATH " Autre : ………