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ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM
CANCEROLOGY/ONCOLOGY
SUJET DE THESE N° 18
ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015
TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Compréhension du mécanisme de production des peptides antigéniques et leur rôle dans
l’échappement immunitaires des cellules tumorales.
Clarify the mechanism of production of antigenic peptides and their role in the immune
escape strategies of different tumor cells.
L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) :
Dr. Apcher Sébastien
Pr. Zitvogel Laurence
L’Equipe d’Accueil des Doctorants
Equipe ATIP/Avenir, U1015 RÉGULATION DES FONCTIONS EFFECTRICES ANTI-TUMORALES PAR
LES CELLULES DENDRITIQUES ET LES EXOSOMES : VERS LA DÉSIGNATION
E-mail : [email protected]
Tél. : +33 1 42 11 55 59
Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire :
Pr. Laurence Zitvogel
NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
(noms, prénoms et année d’inscription en thèse)
Melanie Dubois (2010, sous la direction du Pr. Laurence Zitvogel)
Marie Vetizou, (2011, sous la direction du Pr. Laurence Zitvogel)
Romain Dallere (2012, sous la direction du Pr. Laurence Zitvogel)
Nicolas Jacquelot (2013, sous la direction du Pr. Laurence Zitvogel)
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Le développement de tumeurs primaires et de métastases résulte en partie de la mise en place de
mécanismes biologiques et moléculaires permettant aux cellules tumorales d’échapper à leur
reconnaissance par le système immunitaire. Parmi ces mécanismes, les altérations présentent dans la voie
de présentation des antigènes par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I jouent un rôle
clef dans la perturbation des interactions entre l’hôte et la tumeur1. En effet, cette voie constitue une voie
essentielle pour la reconnaissance des cellules délétères par les lymphocytes T ainsi que pour la
modulation de l’activité des cellules « natural killer ». Alors que les mécanismes de transformation et de
préparation des peptides antigéniques ont été très étudiés, peu de choses sont encore connues sur les
mécanismes qui gouvernent la production du matériel initial utilisé pour la voie endogène du CMH de
classe I. Au début, il était supposé que la source majeure des peptides antigéniques résultait de la
dégradation des protéines sénescentes dans le cytoplasme. Cependant, de nouveaux modèles basés sur
le rôle clef du processus de traduction ont été proposés. En effet, plusieurs observations comme la
présence de peptides antigéniques provenant de séquences présentes au niveau des introns de l’ARNm 2
ou la séparation spatio-temporelle entre la traduction de peptides antigéniques et de protéine ont été
décrites3. Nous avons récemment montré que la présentation antigénique est équivalente entre un peptide
exprimé de manière intronique et un peptide provenant de la traduction d’un exon et que la lecture des
ARN messagers non épissés dans le compartiment nucléaire, par des complexes ribosomaux méconnus,
donne naissance aux « pioneer translation products » (PTPs). Ces PTPs sont considérés comme étant la
source majeure de peptides antigéniques pour la présentation par la voie du CMH classe I4. Le rôle de ces
PTPs dans le développement des cancers et l’échappement immunitaire n’a pas encore été étudié. Notre
projet a pour but de caractériser et comparer la présentation des PTPs à la surface cellulaire ainsi que leur
qualité et quantité entre des cellules normales et des cellules cancéreuses, et de tester les effets de
différentes drogues anti-tumorales déjà connues sur la production et la présentation de ces PTPs. De plus,
nous avons pour objectif d’étudier la capacité des PTPs à induire une réponse immunitaire in vitro et in vivo
ainsi que leur potentiel pour le développement d’un vaccin peptidique dans le cadre d’une immunothérapie
anticancéreuse.
----------------------------------------Primary and metastatic tumors cells growth is recognized to result in part from the development of
molecular and biological mechanisms that allow tumor cells to escape immune surveillance1. Among these
mechanisms, alterations in the major histocompatibility (MHC) class I pathway plays a leading role in the
interactions between host and tumor as it is an essential process for T cells tumor-mediated killing and
natural killer modulation activity. Much is known about the mechanisms that control the processing of
antigenic peptide substrates but little is known about the mechanism that govern the production of peptide
material for the MHC class I pathway. Initially, it was assumed that degradation of senescent proteins was
the sole basis for antigenic peptide material for the endogenous pathway. As the interest in finding the
origins of these peptides grew, recent models based on several observations have proposed alternative
sources for antigenic peptide material focusing on protein translation as the critical process. Some
peptides-bound MHC class I have been described as being generated from cryptic translation such as one
found to be originated from a sequence located across an exon/intron junction in human melanoma 2.
Moreover, translation of antigenic peptides and full length proteins has been shown to be spatio-temporarily
distinct3. Recently, we have shown that peptide presentation is equivalent whether the peptide is expressed
intronically vs. exonically and that a ribosomal scanning of non-spliced mRNA in the nuclear compartment,
gives rise to pioneer translation products (PTPs)4. These PTPs are thought to be the major source of
antigenic presentation for the MHC class I pathway. To understand the role of PTPs in MHC class I
pathway deregulation in cancer, they have to be further investigated. Our project aims to characterize and
compare the different PTPs in terms of presentation at the cell surface and in terms of quality and quantity
between normal and tumor cells. When we will have an idea of the quality and quantity of PTPs presented
at the cell surface between the different cell lines we aim to test the effects of different anti-cancer drugs on
their production and presentation. Furthermore, we aim at investigating the immunogenicity of PTPs,
meaning their ability to induce an immune response in vitro and in vivo and their potential development as
peptide vaccine for cancer immunotherapy.
1.
2.
3.
4.
Kershaw, M. H., Westwood, J. a & Darcy, P. K. Gene-engineered T cells for cancer therapy. Nature reviews. Cancer 13, 525–41 (2013).
Coulie, P. G. et al. A mutated intron sequence codes for an antigenic peptide recognized by cytolytic T lymphocytes on a human
melanoma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92, 7976–80 (1995).
Apcher, S. et al. Major source of antigenic peptides for the MHC class I pathway is produced during the pioneer round of mRNA
translation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108, 11572–7 (2011).
Apcher, S. et al. Translation of pre-spliced RNAs in the nuclear compartment generates peptides for the MHC class I pathway.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110, 17951–6 (2013).
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418

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