HEPATITES VIRALES Dr Isabelle PERBOST Virologie Clinique CHU Nice (L’Archet 1) [email protected] HEPATITES: problème de Santé Publique • Maladie cosmopolite, • mais les pays en voie de développement sont les plus touchés • 1 personne sur 3 (2 milliards de personne)s sur la planète a été exposée à un ou aux 2 virus (VHB ou VHC) • 1 personne sur 12 (500 millions de personnes) a une hépatite virale chronique • et la grande majorité n’a pas d’accès aux soins…. • Ces 2 fléaux tuent plus d’un million de personnes chaque année • Et pourtant il existe – Des préventions efficaces: en particulier un vaccin pour le VHB – Des traitements efficaces quoique couteux GENERALITES: le foie ROLES DU FOIE: ORGANE VITAL!!! • Métabolisme • Glucides: mise en réserve/libération • Lipides (TG, cholestérol) • Protéines (Albumine, gamma globulines, facteurs de coagulation….) • Détoxication = filtre (foie éponge) • Synthèse de la bile • Rôle d’excrétion des toxiques • Rôle dans la digestion des lipides GENERALITES: Unité fonctionnelle À tout moment le foie contient environ 10% du sang de votre organisme et il y pompe environ 2016 litres par jour soit 1,4 litre à la minute. GENERALITES: Unité fonctionnelle GENERALITES • Hépatite= processus inflammatoire du foie • Multiples origines: – Infectieuses: • Virales ++++ • Mais aussi bactéries, parasites…. – Toxiques • Champignons • Alcool • Médicaments – Auto-immunes – Surcharges – ……… GENERALITES • Les différents virus donnant des hépatites • Herpès Virus : – CMV, – EBV, – Herpès simplex) • Adénovirus • Dengue • Cocksakie • Virus hépatotropes: – VHA, – VHB, – VHC, – VHD, VHE, .... GENERALITES GENERALITES: Histoires naturelles HEPATITE FULMINANTE HEPATITE AIGUE GUERISON INFECTION CHRONIQUE (élimination du virus) HEPATITE CHRONIQUE activité variable COMPLICATIONS MORT GENERALITES: Hépatite chronique…. que devient le foie? Foie normal GENERALITES: Hépatite chronique…. que devient le foie? L’inflammation La nécrose GENERALITES: Hépatite chronique…. que devient le foie? La fibrose GENERALITES: Hépatite chronique…. que devient le foie? • Cancer du foie = Hépatocarcinome GENERALITES: CONSEQUENCES • Stagnation de la bile – ictère • Insuffisance hépatique: – Perte de la synthèse ex: facteurs de coagulation↓ hématomes – Détoxification insuffisante encéphalopathie hépatique • Hypertension portale – – – – – – Varices œsophagiennes risque hémorragique Gastrite d’hypertension portale Circulation collatérale abdominale Splénomégalie Ascite Œdème des membres inf • Cancer du foie GENERALITES: CONSEQUENCES GENERALITES: CONSEQUENCES GENERALITES: CONSEQUENCES GENERALITES: Les éléments biologiques • Cytolyse = destruction hépatocytes – ↑ ASAT – ↑ ALAT • Cholestase (intrahépatique)= stagnation de la bile – ↑ Bilirubine (conjuguée) ictère – ↑ Phosphatases alcalines – ↑ Gamma GT • Insuffisance hépatique – ↓ facteurs de coagulation synthétisés par le foie ↓ TP – ↓ cholestérol – ↓Albumine GENERALITES: imagerie • Echographie • Scanner • IRM GENERALITES: comment évaluer la Gravité histologique de l’hépatite chronique ? • Stades métavir – A = inflammation + nécrose: A0 A1 A2 A3 – F = Fibrose: F0 F1 F2 F3 F4 Cirrhose – Ex: • A1 F2 • A3 F4 GENERALITES: Comment evaluer la gravité histologique de l’hépatite chronique? • Ponction biopsie du foie = PBH Foie Normal Hépatite minime Hépatite sévère Cirrhose GENERALITES: Comment évaluer la gravité histologique de l’hépatite chronique • Tests sang: exemple du fibrotest* GENERALITES: Comment évaluer la gravité histologique de l’hépatite chronique? • Elastométrie (ex: Fibroscan*) F1F2 F0F1 2 7,1 F2 8,7 F3 9,5 F3F4 12,5 F4 14,5 75 kPa HEPATITE A (VHA) HEPATITE A : VIROLOGIE • Virus à ARN • Virus non enveloppé • Résistant dans le milieu extérieur: – 4 heures sur les mains – Dans eau du robinet ou de piscine en dépit du chlore HEPATITE A: EPIDEMIOLOGIE • Dans le monde: HEPATITE A: EPIDEMIOLOGIE En France: -Exemple: Epidémie d’hépatite A liée à la consommation de tomates séchées importées de Turquie , France, novembre 2009-février 2010 Répartition géographique des cas par département de résidence - 1500 cas sont déclarés chaque année, dans le cadre du dispositif de déclaration obligatoire mis en place en 2005. HEPATITE A: EPIDEMIOLOGIE Transmission Indirecte = péril fécal Directe = interhumaine (mains: soignants, familles homosexuels) Réservoir = malade Multiplication foie Passage digestif Selles Sécrétion dans la bile HEPATITE A: Histoire naturelle HEPATITE A FULMINANTE Rare: 0.1 à 0.3% décès 0.01% HEPATITE A AIGUE GUERISON (élimination du virus) HEPATITE A: CLINIQUE • Hépatite symptomatique: (surtout adultes) – Incubation 2 à 4 semaines – Phase prodromique: • Signes infectieux: fièvre, courbatures, asthénie • Signes digestifs: nausées, vomissements, douleurs abdominales • asthénie – Phase ictérique – Guérison • Hépatite asymptomatique: 70% des enfants HEPATITE A: DIAGNOSTIC HEPATITE A: TRAITEMENT • • • • Pas de traitement spécifique Pas de régime particulier Eviter les produits hépato toxiques (alcool) Eviter le paracétamol (↗ risque d’hépatite sévère voire fulminante) • De façon générale, éviter tout traitement médicamenteux qui ne serait pas indispensable • Surveillance biologique, surtout si personne à risque hépatique HEPATITE A: PREVENTION • Hygiène +++++++++++++ – Mains – Selles – Ustensiles cuisine/toilette • Vaccin (IgG négatifs) – Inactivé – J0 + rappel de M6 à M12 – Persistance anticorps 10 ans . 20 ans? Pas de dose de rappel – Ig G VHA témoins d’immunité HEPATITE C (VHC) HEPATITE C: Virologie • • • • • Enveloppe Capside icosaédrique ARN simple brin type ARN messager 6 génotypes: 1, 2, 3…. 6 Des sous types: a, b, … HEPATITE C: VIROLOGIE HEPATITE C: EPIDEMIOLOGIE • 170 Mo de personnes = 3 % de la population mondialeont rencontré le VHC (OMS) • 3 à 4 Mo infectées chaque année (OMS) HEPATITE C: EPIDEMIOLOGIE • Plus élevée dans le sud de l’Europe • En France:500 à 650 000 personnes infectées (1%) • Plus fréquent dans certaines populations à risque: – 60 % environ chez les toxicomanes IV – 25- 30 % chez les sujets infectés par le VIH 25 à 30 000 co-infections VHCVIH – 25 % chez les détenus • 2600 décès en 2001 HEPATITE C: Histoire naturelle HEPATITE C FULMINANTE HEPATITE C AIGUE (Symptomatique ou pas) GUERISON 45% INFECTION CHRONIQUE 55% (élimination du virus) HEPATITE C CHRONIQUE activité variable COMPLICATIONS MORT HEPATITE C: TRANSMISSION • CONTAMINATION: – Transfusions sanguines avant 1992: Risque «résiduel» estimé en France à 1 pour 12 500 000 dons, soit 1 don infecté tous les 4 ans – Injections: • « médicales »: pays en voie de développement • Hémodialyse • toxicomanie intraveineuse: seringues, pailles,…. – Gestes médicaux invasifs: chirurgie, fibroscopie, … HEPATITE C: TRANSMISSION – Tatouages, acupuncture, body-piercing, rasage,… – Mère-enfant: 6% 12% quand VIH associé – Sexuelle: • Hétérosexuelle 1% à 3% • Homosexuelle surtout • Risque augmenté quand VIH associé – Intrafamiliale inexpliquées : 10% HEPATITE C: CLINIQUE • Pendant la phase aigue: – Souvent asymptomatique – Si symptomatique, quasi même aspect que l’hépatite A aigue • Pendant la phase chronique – Asthénie +++: 1er signe – Manifestation d’hépatite: ictère, hépatalgie – Manifestations extra hépatiques: arthralgies… – Attention: les bilans hépatiques peuvent être normaux (cytolyse fluctuante) HEPATITE C: DEPISTAGE • 1ère phase: Dépistage du contact avec le VHC = Sérologie Hépatite C Absence d’anticorps = jamais rencontré le virus VHC Présence d’anticorps = a déjà rencontré le virus VHC • 2ème phase: Dépistage de la chronicité de l’hépatite = persistance du virus dans la durée= ARN VHC = Virémie VHC HEPATITE C: DEPISTAGE Hépatite C guérie Hépatite C chronique = ARN VHC présent audelà de 6 mois HEPATITE C: DEPISTAGE Hépatites B et C 10 raisons de se faire dépister 1. J’ai été transfusé avant 1992 2. J’ai essayé des drogues par sniff ou injections même une fois 3. J’ai été hospitalisé ou opéré il y a plus de 10 ans 4. Ma mère est porteuse du virus B ou C 5. Mon partenaire est porteur du virus B ou C 6. Un membre de ma famille est porteur du virus B 7. J’ai eu de l’acupuncture ou de la mésothérapie 8. Je me suis fait un piercing ou un tatouage 9. J’ai été incarcéré à un moment de ma vie 10. J’ai vécu dans un pays d’Asie, d’Afrique ou du MoyenOrient Si vous répondez OUI au moins une fois, parlez-en à votre médecin traitant et faites vous dépister Le test de dépistage est remboursé par la sécurité sociale, il est gratuit dans les Centres de Dépistage Anonyme et gratuit (CDAG) www.hepatite06.org HEPATITE C: APPRECIATION DE LA GRAVITE F2 HEPATITE C: TRAITEMENT BITHERAPIE • Interferon pegylé injectable 1 fois par semaine: – Pegasys 180 mcg – Viraféron peg • Ribavirine: Cp en 2 prises par jour, en fonction du poids et du type de virus Anti protéases VHC 1ère (génotype 1) PEG INTERFERON + RIBA + ANTI PROTEASES VHC INCIVO* = TELAPREVIR VICTRELIS* = BOCEPREVIR • 2 cp/8h • Avec un repas ou un en cas gras • 4 gélules/8h • Avec un repas Télaprévir chez les naifs de traitement VHC génotype 1 PEG INF + RIBA PEG INF + RIBA + INHIBITEUR PROTEASE VHC HEPATITE C: VIROLOGIE LES BUVIR Sofosbuvir LES ASVIR Daclatasvir Ledipasvir LES « PREVIR » Bocéprevir Telaprevir Siméprévir Asunaprévir NOUVEAUX TRAITEMENTS: AVANTAGES • Efficacité +++: 80 à 100% de RVS • Génotypes cibles de + en+ larges: exemples les prévir: génotype 1 (1ère générations) pangénotypiques : les buscvir • 1 prise par jour • Durée de traitement souvent raccourcie (12 à 24 semaines) • Peu d’effets secondaires • Vont être assembles en combos moins de cp • Possibilité de schémas sans Interféron, voire sans ribavirine • MAIS : Résistances possibles, parfois croisées HEPATITE C: TRAITEMENT EFFETS SECONDAIRES SURVEILLANCE RAPPROCHEE (Rôle +++ de l’IDE) traitements de « soutien » diminution des doses arrêt traitement VHC • Syndrome pseudogrippal paracétamol • Anémie EPO • Leuco neutropénie Facteurs de croissance des GB • Syndrome dépressif suivi psy (pré, per post traitement • Hypothyroïdie • Fatigue • Perte d’apétit, amaigrissement • Myalgies, arthralgies…. • Nodules aux points d’injection • Prurit anal (telaprévir) • Dysgueusie • ………. HEPATITE C: TRAITEMENT HEPATITE C: TRAITEMENT • Succès – Succès = ARN négatif 6 mois après la fin du traitement = Disparition du virus – Etat hépatique au moins stabilisé, voire amélioré mais persistance d’un suivi échographique à vie – Chez les patients monoinfectés: 60% (90 pour le génotype 2-3) – Chez les patients coinfectés: 30 à 40% (60% pour génotype 2-3) • Echec: – Non répondeurs – Rechuteurs précoce ou tardifs – Echappeurs Différents types d’échec HEPATITE B (VHB) HEPATITE B: Virologie • Virus à ADN HEPATITE B: VIROLOGIE La production quotidienne du VHB est de l’ordre de 1011 particules, comparée à 109 pour le VIH ou le VHC. HEPATITE B EPIDEMIOLOGIE • 300 Millions de porteurs dans le monde • Environ 1 million de mort/an • Le passage à la chronicité est d’autant plus élevé que l’infection survient à un âge précoce quand forte endémie, infection dans la petite enfance 70% de passage à la chronicité HEPATITE B EPIDEMIOLOGIE Nombre de nouveaux cas d’hépatites aiguës par an : 500 Nombre de porteurs chroniques : 300.000 HEPATITE B: TRANSMISSION • Sang – ayant eu une expérience même brève de toxicomanie IV ou nasale – Transfusés avant 1992 – actes médicaux invasifs avant 1996 – tatouage, un piercing, – acupuncture ou de la mésothérapie sans matériel à usage unique – personnes hémodialysées – AES Risques de transmission après exposition percutanée VIH : 0,3 % VHC: 3 % VHB : 30 % HEPATITE B: TRANSMISSION • Sexuel – Partenaire d’un patient Ag Hbs + – Partenaires multiples – MST • Maternofoetal ++++: enfants nés de mères porteuses du VHB (risque de 90% d’hépatite chronique en l’absence de sérovaccination chez l’enfant) HEPATITE B: TRANSMISSION • Populations à risque (forte prévalence) – incarcérées ou ayant été incarcérées – originaires de pays de forte endémie (Afrique, Asie, Moyen Orient, Amérique du Sud) – infectées par le VHC ou le VIH – membres de l’entourage familial d’un porteur du VHB (conjoint, enfants, frères et sœurs, parents) – personnel de santé – personnes hémodialysées – enfants vivant en institution HEPATITE B: Histoire naturelle HEPATITE B FULMINANTE HEPATITE B AIGUE INFECTION CHRONIQUE GUERISON (élimination du virus) PORTAGE ASYMPTOMATIQUE HEPATITE B CHRONIQUE activité variable COMPLICATIONS MORT HEPATITE B: Histoire naturelle HEPATITE B: CLINIQUE • Cf hépatite C HEPATITE B: DIAGNOSTIC Hépatite B aigüe qui évolue vers la guérison clinique (90%) Système HBs = infection clinique/portage Ag HBs anti HBs Système HBc = contact viral Anti HBc total Ig M Système HBe = réplication virale Ag HBe Anti HBe DNA VHB = Réplication virale SYMPTOMES ALAT Ag HBs DNA VHB Anti HBc totaux Anti HBc IgM Ac Anti HBs Ag HBe Ac Anti HBe M2 phase 1 infection M6 phase 2 guérison récente années phase 3 immunisation phase 4 immunisation ancienne Hépatite B aigüe qui évolue vers la chronicité (phase précoce) DNA VHB >10 4 au-delà de 6 mois Ag HBs > 6 mois Anti HBc Ag HBe M2 M6 Ag HBs + + + + + + + + + + + + + + + - Anti HBs - - - Ag HBe + + + + + + - - - - - - Anti HBe - - - - - - - - + + + + - + + + + - - - - - - - + + - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + - - - + + + + + - - - HBV/DNA ALT phase 1 Tolérance phase 2 Rejet de l’infection phase 3 Portage inactif phase 4 Réactivation HEPATITE B: TRAITEMENT • Les traitements ne sont indiqués qu’en cas d’hépatite chronique active: – Chronique: DNA VHB + – Active: • Foie qui souffre: Cytolyse (ALAT) élevées • Foie qui fibrose: >F1 • Plusieurs possibilités – Peg Interféron – Traitements médicamenteux: • Lamivudine • Ténofovir • Telbivudine… HEPATITE B: TRAITEMENT • Le traitement d’hépatite C par les médicaments est un traitement à vie: si arrêt risque de réactivation du virus et d’hépatite aigue voire fulminante • Nécessité d’une observance +++ pour éviter l’apparition de résistance du VHB au traitement en cours • Objectifs du traitement: - ambition + – – – – – – Réponse biochimique: normalisation des transaminases Réponse virologique: DNA VHB<10 4 Réponse immunologique: conversion dans le système HbS. Réponse histologique: amélioration de l’état hépatique Prévention des complications à long terme Jamais de « disparition » totale du VHB qui est « intégré dans le génome » HEPATITE B et C: PREVENTION • Précautions universelles – Porter des gants pour nettoyer du sang répandu. – Couvrir les plaies et les coupures avec un pansement jusqu'à ce qu'elles soient guéries. – Ne pas partager les articles de toilette (rasoirs, brosses à dents et coupe-ongles) • Précautions sexuelles : VHB = MST (+/VHC+ VIH): – Préservatif systématique si partenaire de sérologie VHB (VIH, VHC) inconnue – Vaccination hépatite B +++ • Femmes enceintes: – Dépistage systématique durant la grossesse – VHB: Sérovaccination des enfants lors des premières heures de vie – VHC: traitement avant la grossesse? HEPATITE B et C: PREVENTION • Femmes enceintes: – Dépistage systématique durant la grossesse – VHB: Sérovaccination des enfants lors des premières heures de vie – VHC: traitement avant la grossesse? HEPATITE B et C: PREVENTION • Transmission associée aux soins – Transfusion: dépistage des donneurs – Examens médicaux invasifs: procédures de désinfection, matériel à usage unique… – Hémodialysés: matériel + vaccination systématique des patients – Vaccination du personnel soignant – Prise en charge des AES • Procédures piercing, tatouage…. • Patients toxicomanes – Sniffer sans risque – Se piquer propre: Stéribox, programme d’échanges de seringues… – Vaccination hépatite B • Dépistage généralisé: objectif: réduire le nombre de patients ignorant leur statut HEPATITE B VACCINATION • Modalités pratiques: – – – – – Vaccin = Ag HbS (pas de virus vivant) Nombre d’injections : 2 injections + 1 rappel Intervalle minimum entre 2 injections : 4 semaines Schéma habituel : 0, 1 et 6 mois Rappel ultérieur non nécessaire quand la vaccination a été réalisée avant l’âge de 25 ans – Plusieurs spécialités: • Vaccins VHB seul: Engerix ou Genhevac ou HBVaxpro • Vaccins combinés – VHA + VHB : Twinrix – Vaccin hexavalent: DTCP + Haemophylus + VHB: Hexavac ou Infanrix hexa HEPATITE B VACCINATION • • • • • Obligatoire pour les personnels de soins Recommandés chez les autres personnes, surtout si risque !!!! nourrisson né de mère Ag Hbs+ Efficace à 100% Peu d’effets secondaires: – – – – – Fièvre < 39°C dans 99% des cas Mal de tête : 30% Somnolence : 27% Perte d’appétit : 15% Réaction locale : 100% • Sur 800.000 enfants vaccinés : – la vaccination évite 29 hépatites graves et 147 cirrhoses ou cancers du foie – On observerait 1 ou 2 scléroses en plaques, mais • Pas d’association démontrée avec la vaccination • le risque est nul pour les enfants de moins de 2 ans • Couverture vaccinale en France chez les 2 ans: 28% (92% aux USA) VACCINEZ VOUS
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