Réactivation virale B et C Anti-TNFα 18 janvier 2014 Dr Mouni BENSENANE CHU Nancy • La réactivation virale est définie par l’augmentation brutale de la réplication virale souvent accompagnée d’une augmentation des ALAT. • Altération : réplication virale/réponse immunitaire • Manifestations cliniques: • Asymptomatique hépatite aigüe hépatite fulminante décès • Entre les cycles ou à la fin de l’immunosuppression. ML. MANZANO-ALONSO et al. World J Gastroenterol 2011 Réactivation clinique T. WATANABE et al. Hepatol Res 2013 Traitements potentiellement impliqués • Chimiothérapie anti cancéreuse • Corticoïdes • Anti métabolites: – Mercaptopurine – Azathioprine – Methotrexate • Ac monoclonaux: – Ac anti-CD20 (Rituximab), Ac-anti CD52(Alemtuzumab) • Anti-TNFα: – Infliximab (Remicade*) – Adalimumab (Humira*) – Etanercept (Enbrel*) ML. MANZANO-ALONSO et al. World J Gastroenterol 2011 Virus potentiellement impliqués Prévalence de l’infection virale B, C et MICI • Prévalence VHB, VHC au cours des MICI est similaire à celle de la population générale (50% de vaccination VHB en France 1, 56% en Espagne 2) • Plus élevée (Italie 3) au cours de MICI: chirurgie, transfusion +++ 1. 2. 3. JB. CHEVAUX et al. Inflam Bowel Dis 2010 C. LORAS et al. Am J Gastroenterol 2009 L. BIANCONE et al. Inflam Bowel Dis 2001 Infection virale B Prévalence mondiale VHB Histoire naturelle du VHB chronique Tolérance immune Clairance immune Portage inactif Réactivation virale Ag Hbe (+) Ag Hbe (-) ADN VHB <104 1010-1012 cp/ml cp/mL >10 cp/mL >104-<1010 cp/ml ALAT Normale HC minime HC modérée à sévère Cirrhose Normale HC minime HC modérée à sévère Cirrhose Histoire naturelle du VHB chronique Tolérance immune Clairance immune Portage inactif Ag Hbe (+) Réactivation virale Ag Hbe (-) ADN VHB <105 cp/mL 1010-1012 cp/ml >105 cp/mL >105-<1010 cp/ml ALAT Normale HC minime HC modérée à sévère Cirrhose Traitement Normale HC minime HC modérée à sévère Cirrhose Traitement Médicaments actifs contre le VHB (AMM) 1998 2000 2002 2006 2007 2008 Lamivudine Interféron Pégylé Adéfovir Entécavir Telbivudine Ténofovir (2002 VIH) Médicaments actifs contre le VHB (AMM) 1998 2000 2002 2006 2007 2008 Lamivudine Interféron Pégylé Adéfovir Entécavir Telbivudine Ténofovir (2002 VIH) EASL Clinical Practice Guideline. J Hepatol 2012 Indication du traitement contre VHB • ALAT > normale • ADN VHB > 2000 UI/mL ou 10 000 copies /mL • Activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère et/ou fibrose modérée (Métavir A2 et/ou F2) EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 Indication du traitement contre VHB • ALAT > normale • ADN VHB > 2000 UI/mL ou 10 000 copies /mL • Activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère et/ou fibrose modérée (Métavir A2 et/ou F2) • Prévention de la réactivation VHB sous traitement immunosuppresseur Traitement préemptif EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 Réactivation virale B Réactivation virale B • Profil sérologique: • Ag HBs (+) portage inactif +++, immunotolérant • Ac anti-HBc (+), Ac anti-HBs (+) Infection résolue • Ac anti-HBc (+) isolés Infection occulte (ccc DNA hépatocyte (+), DNA sang (-) ) 1 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 1 G.RAIMONDO et al. J. Hepatol 2008 Réactivation virale B • Profil sérologique: • Ag HBs (+) portage inactif +++, immunotolérant • Ac anti-HBc (+), Ac anti-HBs (+) Infection résolue • Ac anti-HBc (+) isolés Infection occulte (ccc DNA hépatocyte (+), DNA sang (-) ) 1 • Manifestations clinico-biologiques: • • • • • ↑ ALAT ↑ ADN VHB ↓ Ac anti-HBs si infection résolue Dysfonction et lésion hépatique Risque d’hépatite fulminante et décès EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 1 G.RAIMONDO et al. J. Hepatol 2008 Réactivation virale B + anti-TNFα Infliximab et réactivation virale B ML. MANZANO-ALONSO et al. World J Gastroenterol 2011 35 patients Ag HBs (+) avant début de l’anti-TNFα (Janvier 1996-Janvier 2010) B.MATTHEW et al. Littérature review. Clin Rheumatol 2010 732 patients porteurs d’arthropathies traités par anti-TNFα (Janvier 2001- Décembre 2008) 732 patients 72 Ac anti-HBc (+) 67 Ag HBs (-) 25 INFLIXIMB 23 ETANERCEPT 19 ADALIMUMAB Monitoring ADN VHB (-) Réactivation R.CAPORALI et al. Arthritis Care Res 2010 5 Ag HBs (+) 62 patients Ac anti-HBc (+) : Psoriaisis + anti-TNFα (2011) 8 INFLIXIMB 44 ETANERCEPT 10 ADALIMUMAB 62 Ac anti-HBc (+) 1 Ag HBs (+) AND VHB (-) Monitoring 4 ans (-) Réactivation N. CASSANO et al. J Biol Regul Homeost Agents 2011 468 patients Ac anti-HBc (+) traités par anti-TNFα (revue littérature 2013) 100 INFLIXIMB 269 ETANERCEPT 95 ADALIMUMAB 468 Ac anti-HBc (+) 327 Arthrite Rhumatoîde (AR) 73 Psoriasis arthropatique (PsA) 49 SPA 8 Réactivation virale B 7 RA 1 PsA YH. LEE et al. Clin Exp Rheumatol 2013 7 Etanercept 1 Adalimumab Traitement préemptif • Débuté dès l’indication de l’immunosuppression • Poursuivi jusqu’à 12 mois après la fin de l’immusuppression • Choix du traitement: • Entécavir ou Ténofovir (1er choix) • Lamivudine si: (2nd choix) » ADN initial <2000 UI/mL » Immunosuppression courte • Commencer l’immunosuppression au moins une semaine après le début du traitement antiviral, après stabilité des marqueurs biologiques. 1 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 1. B.MATTHEW et al. Littérature review. Clin Rheumatol 2010 Infection virale B Immunosuppression Recommandations Dépistage systématique VHB (sérologie complète, ALAT, ADN VHB) avant toute immunosuppression programmée Patient vacciné Dépistage systématique VHB (sérologie complète, ALAT, ADN VHB) avant toute immunosuppression programmée Patient vacciné Patient naïf Vaccination 1 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 ECCO . J Crohn’s Colitis 2009 Dépistage systématique VHB (sérologie complète, ALAT, ADN VHB) avant toute immunosuppression programmée Patient vacciné Patient naïf Vaccination Ag HBs (+) ADN VHB VHB active chronique Traitement EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 Dépistage systématique VHB (sérologie complète, ALAT, ADN VHB) avant toute immunosuppression programmée Patient vacciné Patient naïf Vaccination Ag HBs (+) ADN VHB VHB active Immunotolérance chronique Portage inactif Traitement Traitement préemptif EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 Dépistage systématique VHB (sérologie complète, ALAT, ADN VHB) avant toute immunosuppression programmée Patient vacciné Patient naïf Vaccination Infection résolue: Ac anti-HBs (+) Ac anti-HBc (+) ou Infection occulte: Ac anti-HBs (-) VHB active Immunotolérance Ac anti-HBc (+) Ag HBs (+) ADN VHB chronique Portage inactif Traitement Traitement préemptif EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 T. WATANABE et al. Hepatol Res 2013 Monitoring : ADN VHB/mois Durée de l’immunosup+1 an Cas particulier de l’infection occulte • Certains experts recommandent d’emblée un traitement préemptif par LAMIVUDINE si: • RITUXIMAB et /ou traitement combiné en cas d’hémopathie maligne • Transplantation de cellules souches hématopoïétiques AM.EVENS et al. Ann Onco 2011 M.V WAGNER et al. Dtsch Med Wochenschr 2009 G.LAZAR et al. Br J Hematol 2007 Dépistage systématique VHB (sérologie complète, ALAT, ADN VHB) avant toute immunosuppression programmée Patient vacciné Patient naïf Vaccination Infection résolue: Ac anti-HBs (+) Ac anti-HBc (+) ou Infection occulte: Ac anti-HBs (-) VHB active Immunotolérance Ac anti-HBc (+) Ag HBs (+) ADN VHB chronique Portage inactif Traitement Traitement préemptif EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 T. WATANABE et al. Hepatol Res 2013 Monitoring : ADN VHB/mois Durée de l’immunosup+1 an ADN VHB (+) En cas de réactivation virale B • Initier immédiatement l’antiviral B • Interrompre l’anti-TNFα • Reprendre l’anti-TNFα que si réponse virale, fonction du tableau clinique M.V WAGNER et al. Dtsch Med Wochenschr 2009 Infection virale C Prévalence mondiale VHC 3% Population mondiale EASL. J of Hepatology 2011 Histoire naturelle du VHC Hépatite aigüe 90% asymptomatique •ALAT ↑ •Ac anti-VHC (+) (4-17 sem) •ARN VHC (+) 10% symptomatique Evolution 20% 80% Guérison Hépatite chronique •ALAT fluctuantes •Ac anti-VHC (+) > 6mois •Génotype VHC (1-6) Prise en charge thérapeutique du VHC Virus • Genotype • Réponse à un TRT antérieur •Manifestations extra hépatiques Prise en charge thérapeutique du VHC Virus • Genotype • Réponse à un TRT antérieur •Manifestations extra hépatiques Atteinte hépatique •Fibrose +++ Prise en charge thérapeutique du VHC Virus • Genotype • Réponse à un TRT antérieur •Manifestations extra hépatiques Hôte • Co infection • IL 28B • Co morbidité Atteinte hépatique •Fibrose +++ Prise en charge thérapeutique du VHC Virus • Genotype • Réponse à un TRT antérieur •Manifestations extra hépatiques Hôte • Co infection • IL 28B • Co morbidité Atteinte hépatique •Fibrose +++ Choix du traitement antiviral Traitement contre VHC (AMM) • 2002: Interféron peg + Ribavirine • Génotypes 2-3 24 semaines • Génotypes 1-4 48 semaines • 2012: • Durée raccourcie réponse S4, IL28B, fibrose • Anti protéases 1ère génération: Télaprevir, Bocéprevir génotype 1 • 2014: Sofosbuvir Cibles des Agents anti viraux directs Réactivation virale C • Profil : Ac anti-VHC(+), ARN VHC (+) • Manifestations clinico-biologiques:1 • ↑ ALAT • ↑ ARN VHC >1 log • Facteurs favorisants:2 • Greffe hépatique, moelle osseuse • Co infection VIH • Hypogammaglobulinémie • Corticoïdes > Rituximab > chimiothérapie anticancéreuse, Azathioprine, Methotrexate 1. MAHALE et al. J Hepatol 2012 2. M.POMPILI et al . World J Gastroenterol 2013 Réactivation virale C + anti-TNFα 216 patients VHC + anti-TNFα Revue littérature 2013 M.POMPILI et al . World J Gastroenterol 2013 Infection virale C Immunosuppression Recommandations • Dépistage systématique du VHC • Si ARN VHC (+) évaluation par un hépatologue avant immunosuppression: • Fibrose • Bénéfice/risque si cirrhose « prudence » (deux cas rapportés dans la littérature pas d’effet secondaire) 1, 2. • Contre-indication si cirrhose décompensée • Indication traitement antiviral aucune influence MICI 3 • Si VHC + anti-TNFα monitoring de la fonction hépatique / 3mois M.POMPILI et al . World J Gastroenterol 2013 1. NN ZEIN et al. J Hepatol 2005 2. MF ABDELMALEK et al. MA J Gastroenterol 2007 3. M.ROJAS-FERIA et al. World J Gastroenterol 2013 CONCLUSION • Dépistage systématique VHB, VHC avant toute immunosuppression • Dépistage systématique VHB, VHC avant toute immunosuppression • VHB + anti-TNFα: • • • • Vaccination +++ VHB chronique TRT Ag HBs (+) TRT préemptif Ac anti-HBc (+) monitoring / mois • Dépistage systématique VHB, VHC avant toute immunosuppression • VHB + anti-TNFα: • • • • Vaccination +++ VHB chronique TRT Ag HBs (+) TRT préemptif Ac anti-HBc (+) monitoring / mois • VHC + anti-TNFα: • Réactivation à court terme (-) • Données insuffisantes à long terme monitoring +++/ 3 mois • Intérêt des nouvelles thérapeutiques si réactivation VHC !!!! « Mieux vaut prévenir que guérir »
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