AKO-AUO: Intensivkurs Uro-Onkologie Die systemische Chemotherapie des PCA Und was kommt danach? J.M. Wolff – www.ckbm.de 09.-10.März 2007 Definition des Hormonrefraktären Prostatakarzinoms • Serum –Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau • Maßnahmen der sekundären hormonellen Manipulation ausgeschöpft • Anstieg des PSA – Wertes bei drei aufeinander folgenden Bestimmungen im Abstand von mindestens einer Woche • Unter fortgesetzter LHRH – Blockade und nach Entzug des Antiandrogens • Unter PSA – Grenze bei 0,4 ng/ml HRPC – geschätzte Überlebensraten HRPC-Patient PSA-Anstieg Metastasenlast geschätztes mittleres Überleben asymptomatisch keine 18-20 Monate asymptomatisch geringe 14 Monate asymptomatisch hohe 9-12 Monate symptomatisch geringe 9 Monate symptomatisch hohe 6-8 Monate EAU Guidelines on prostate cancer, 2005 Zytostatische Therapie des HRPC Übersichtsarbeiten Ansprechen P.Walsh 1995: 1985: (17 Studien) 6,5 % M. Eisenberger, J Clin Oncol 1985 „This is going to be an extremely short discussion. Not only does it fail to cure the cancer, it doesn’t even prolong to any significant degree, and its side 1992: survival (26 Studien) 8,7 % effects only add to the unpleasantness of having Yagoda & Petrylak, Cancer 1993 prostate cancer.“ Chemotherapie Prostatakarzinom – Was war Standard beim HRPC? • Phase III: Mitoxantron (12mg/m²)+ P (10mg/d) vs. Prednison (10mg/d) – 161 Pat. (80 M+P; 81 P) • Phase III: Mitoxantron (14mg/m²)+ H (40mg/d) vs. Hydrocortison (40mg/d) als n o r t – 242 Pat. n a C x P o t R i H M m n i Ergebnisse: o e v b g e i n p u a s r s e h – Verbesserung Schmerzsymptomatik t o Zula der A m e D h F c e d i r – Verbesserung der Lebensqualität d a d h tan urc S d – Dauer des Ansprechens 5-7 Monate – Keine Verbesserung des Überlebens Tannock et al. 1996 Kantoff et al. 1999 Was war „Standard” ? Mitoxantron Phase III - Studie Mitoxantron + Prednison (n = 80) Prednison (n = 81) PSA-Abfall > 75% 14% 7% Sympt. Response 38% 21% Frequenz Frequenz und und Schweregrad Schweregrad der der Schmerzen Schmerzen FDA-Zulassung FDA-Zulassung Tannock et al., JCO 14: 1756; 1996 HRPC: Phase-III-Studien SWOG SWOG 9916 9916 nn == 620 620 R A N D O M I S I E R U N G Docetaxel Docetaxel 60 60 mg/m mg/m22d2 d2 Estramustin Estramustin 280 280 mg/m mg/m d1-5 d1-5 q3w q3w Mitoxantron Mitoxantron 12 12 mg/m mg/m22d2 d2 Prednison Prednison 55 mg mg tgl. tgl. q3w q3w TAX TAX 327 327 nn == 804 804 R A N D O M I S I E R U N G Docetaxel Docetaxel 30 30 mg/m mg/m22d1 d1 Prednison Prednison 10 10 mg mg tgl. tgl. q1w q1w Docetaxel Docetaxel 75 75 mg/m mg/m22d1 d1 Prednison Prednison 10 10 mg mg tgl. tgl. q3w q3w Mitoxantron Mitoxantron 12 12 mg/m mg/m22d1 d1 Prednison Prednison 10 10 mg mg tgl. tgl. q3w q3w Gesamtüberleben TAX 327 1.0 Docetaxel 3 wö “Probability of Surviving” 0.9 Docetaxel wö 0.8 Mitoxantron 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 “Combined”: D 3 wö: D wö: Mitoxantron 0.2 0.1 0.0 0 6 Med. ÜL (Mo) Hazard 18.2 18.9 17.3 16.4 0.83 0.76 0.91 – p 0.03 0.009 0.3 – 12 18 Monate 24 30 Gesamtüberleben SWOG 9916 100% D+E M+P 80% No. at Risk Anzahl (n) Verstorbene 338 336 217 235 Median (Mo) 18 16 HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01 med. F/U: 1 J 60% 40% 20% 0% 0 12 24 Monate 36 48 Überleben in Subgruppen Docetaxel 3 wö vs Mitoxantron Hazard ratio zugunsten von: Docetaxel Mitoxantron Intent to Treat Alter < 65 ≥ 65 PSA ng/mL: PSA >> 115 115Alter ng/mL: Alter ≥ 75 Ø Ø Schmerzen: Schmerzen: Guter Guter PS: PS: Schmerzen FACT-P schlecht: FACT-P schlecht: Schmerzen nein ja Überleben Überleben (Mo) (Mo) 17,5 12,8 17,5 vs vs 12,8 23 19,8 23 vs vs 19,8 22,8 19,8 22,8 vs vs 19,8 18,3 12,4 18,3 vs vs 12,4 pp 0,008 0,008 0,009 0,009 0,011 0,011 0,002 0,002 KPS ≥ 80 KPS ≤ 70 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 HRPC Neuer „standard of care“ in der Therapie Docetaxel Docetaxel 75 75 mg/qm mg/qm alle alle 33 Wochen Wochen Für die Behandlung zugelassen: FDA FDA EMEA EMEA 19. 19. Mai Mai 2004 2004 20. 20. Oktober Oktober 2004 2004 Metaanalyse Docetaxel -Studien: -TAX 327 n = 1006 Patienten, Tannock, NEJM 2004 -SWOG 9916 n = 770 Patienten Petrylak, NEJM 2004 -Oudard n = 130 Patienten Oudard, JCO 2005 -Vergleich: Docetaxel mit bisheriger Standardtherapie (Mitoxantron) -Studienendpunkt - primär: Überleben Oudard et al. ASCO 2005 #4634 Metaanalyse Docetaxel 1 - Jahresüberleben: Docetaxel versus Mitoxantron Oudard et al. ASCO 2005 #4634 Dreiwöchentliche oder wöchentliche TaxotereTherapie ? Wann kommt eine 3-wöchentliche Therapie in Frage ? – Prinzipiell immer, wenn die Indikation zur Chemotherapie gestellt wird ! außer ... Bei welchen Patienten kommt eine wöchentliche Therapie in Frage ? – Reduzierter Allgemeinzustand (ECOG PS 2) – „Biologisches“ Alter > 75 Jahre – Eingeschränkte Organfunktion ausgedehnte Knochenmetastasen reduzierte Leberfunktion ausgeprägte Herzinsuffizienz .... Beginn der Chemotherapie • Bei nachfolgenden Kriterien sollte eine Therapie mit Docetaxel begonnen werden: – Progression , wenn diese mit klinischer Symptomatik verbunden ist – asymptomatische Patienten mit • Schnellem PSA–Anstieg (PSA–Verdopplungszeit unter 3 Mo) auch ohne Nachweis einer Progression • Nachweis einer Progression in bildgebenden Verfahren – PSA – Anstieg und dringendem Wunsch der Patienten Miller et al. Akt Urol 2006 Untersuchungen zu Beginn der Therapie • • • • • Dokumentation des AZ / Körpergewichtes Art und Schweregrad der Beschwerden Schmerzmittelbedarf Bildgebende Diagnostik Labor – LDH, AP, ALAT, ASAT, Bilirubin, gamma-GT, Hämoglobin, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, Differential-Blutbild, SerumCalcium und PSA-Wert • Ausreichende Knochenmark-Reserven – (Leukozytenzahl > 3.5x109/l, Neutrophile > 50%, Thrombozytenzahl > 80x109/l) Untersuchungen und Kriterien zur Erfassung des Therapieeffektes • Erste PSA Kontrolle nach 3 Monaten sinnvoll, dann nach jedem weiteren Zyklus • Sonographie • CT , MTR und Skelettszintigramm je nach Ausgangsbefund und Klinik • Besserung des Allgemeinzustandes • Zunahme des Körpergewichtes • Reduktion des Schmerzmittelverbrauchs Therapiekontrolle • Blutbildkontrollen einschließlich Differentialblutbild • Beginn eines neuen Therapiezyklus nur – wenn die Neutrophilenzahl > 2 x 109/l ,die Thrombozytenzahl > 80 x 109/l beträgt und keine schwerwiegenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vorhanden sind • Ggf. Dosisreduktion auf 60mg/m² 3 -wöchentlich Kriterien für einen Therapieabbruch • Eindeutige Verschlechterung des Allgemeinzustandes • PSA Verdopplungszeit < 3 Monate • Langsamer PSA Anstieg : - Therapieabbruch bei klinischer Progredienz Miller et al. Akt Urol 2006 Dauer der Chemotherapie • Optimale Anzahl der Zyklen ist derzeit offen • TAX 327: im Mittel 9 Zyklen • Aber: - chron. Toxizität steigt mit Anzahl der Zyklen • Intermittierendes Chemotherapiekonzept ? Begleitmedikation und Maßnahmen (1) • Dexamethason – 2x täglich 8mg Dexamethason per os (beginnend am Tag vor bis zum Tag nach der Docetaxeltherapie) • Antibiose – Prophylaktische Gabe von 500 mg Ciprofloxacin (pro Tag, Tag 510 nach Docetaxeltherapie) bei Risikopatienten Begleitmedikation und Maßnahmen (2) • G-CSF – Gabe nur in individuellen Situationen • Antihormonelle Maßnahmen – Die Fortsetzung der Therapie mit LHRH-Analoga während der Docetaxeltherapie wird empfohlen • Bisphosphonate – Eine bereits begonnene Therapie mit Bisphosphonaten aufgrund von Skelettmetastasen sollte fortgesetzt werden Begleitmedikation und Maßnahmen • Antiemese – Nach individuellem Befinden des Patienten (Dexamethason in der Regel ausreichend) • Eishandschuhe – Die Verwendung von Eishandschuhen zur Prophylaxe von Nagelveränderungen und Hauttoxizitäten ist effektiv – Wichtig ist der Einsatz 15 Minuten vor, während und bis 15 Minuten nach Infusion • Operation – Operative Intervention ca. 10 Tage nach Docetaxeltherapie – bei durchschrittenem Leukozyten- Nadir Intermittierende Chemotherapie mit Docetaxel Rationale: Patienten mit HRPC sprechen auf die wiederholte Gabe von Taxotere (Docetaxel) nach Therapiepause an Studiendesign: Docetaxel Docetaxel 35 35 mg/m² mg/m² d2,9,16 d2,9,16 ++ Estramustin Estramustin 140 140 mg mg TID TID d1-3, d1-3, 8-10, 8-10, 15-17 15-17 q4w q4w 33 Zyklen Zyklen => => Therapiepause Therapiepause bis bis PD PD => => 33 Zyklen Zyklen ..... ..... Multizentrische Phase II Studie (Deutschland) n = 75 Patienten Miller et al. ASCO 2005 #4613 Intermittierende Chemotherapie mit Docetaxel Toxizität (°3/4): Ansprechen: Leukopenie 8% Diarrhoe (°3) 4% Alopezie (°3) 7% Nagelveränderungen 8% Mukositis (°3) 3% 1 – 2 – 3 – 4– 5 →Phase III Studie Patienten 75 – 42 – 28 – 10 – 2 Sequenz (AUO: – 79Prince) – 54 – 40 – 0 PSA Red.AP > 50% 40/0476 – Überleben: 1-JÜL 70 % med. OAS (estim.) 18,5 Mon. Miller et al. ASCO 2005 #4613 Chemotherapie plus Kombinationspartner (Phase II: ↓ PSA 50%: 30–80%) • • • • • • • Docetaxel / Mitoxantron / Prednison Docetaxel / Estramustin / Bevacizumab Docetaxel / Thalidomid Mitoxantron / Prednison / Thalidomid Docetaxel / Oblimersen Docetaxel / Estramustin / Vinblastin Docetaxel / Calcitriol (ASCENT) Chemotherapie plus Kombinationspartner Rationale: - Calcitriol - nachgewiesene Anti-Tumorwirkung bei verschiedenen Tumorentitäten - Docetaxel – Standardtherapie HRPC Studiendesign: Docetaxel 36 mg/m² wöchentlich + Calcitriol 45 µg R Docetaxel 36 mg/m² wöchentlich + Placebo multizentrische, randomisierte Phase II Studie n = 250 Patienten Beer et al. ASCENT; ASCO 2005 #4516 ASCENT Docetaxel + Calcitriol (Vitamin D3) Toxizität (°III / IV): Ansprechen: Überleben: Neutropenie 10 / 8 % Fatigue 8 / 16 % Hyperglykämie 6 / 12 % SAEs 24 / 36 % PSA Red. > 50% 63 / 52 % n.s. obj. RR 29 / 24 % n.s. 1-JÜL median Arm A: 23,5 Mon. (estim.) Arm B: 16,5 Mon. (obser.) Beer et al. ASCENT; ASCO 2005 #4516 ASCENT Docetaxel + Calcitriol (Vitamin D3) Überlebenswahrscheinlichkeit 1,00 0,75 DN-101 Medianes Überleben →Phase III Studie ASCENT 2: AUO AP 46/06 0,50 Placebo DN-101 0,25 Hazard Ratio (95% CI) Multivariat 0 Placebo 16,4 Mo (beobachtet) 23,5 Mo (geschätzt) 0 12 0,67 (0,45-0,97), p=0,035 24 36 48 Wochen 60 72 84 Beer et al. ASCENT; ASCO 2005 #4516 Chemotherapie 2. Line EORTC 30972: Satraplatin + Prednison vs. Prednison in HRPC Multi-center, multi-national, double-blind, randomized phase III study Patients,D2 HRPC, zuvor 1x zytostatische Therapie Randomisierung (2:1 ratio) Satraplatin plus Prednison Plazebo plus Prednison EORTC 30972: Satraplatin + Prednison vs. Prednison in HRPC Progression-free survival 100 90 Median: Pred: 2.5 months (95% CI: 2.1 – 4.7) Pred+satraplatin: 5.2 months (95% CI: 2.8 – 13.7) Hazard ratio: 0.50 (95% CI: 0.28 – 0.92) p=0.023 80 70 60 50 Pred 40 Pred+satraplatin 30 20 10 0 O 23 25 (months) 0 N 23 27 3 6 9 12 Number of patients at risk : 10 5 3 3 18 11 11 11 15 18 21 24 1 6 1 5 0 5 0 3 27 Sternberg, Proc. ASCO, 2003 EORTC 30972: Satraplatin + Prednison vs. Prednison in HRPC Overall Survival 100 90 Median: Pred: 11.9 months (95% CI: 8.4 – 23.1) Pred+satraplatin: 14.9 months (95% CI: 13.7 – 28.4) Hazard ratio: 0.84 (95% CI: 0.46 – 1.55) p=0.579 80 70 60 50 Pred 40 Pred+satraplatin 30 20 10 0 (months) 6 O 0 N 12 18 Number of patients at risk : 19 23 23 27 18 24 11 18 7 10 24 30 36 42 6 9 4 6 4 1 1 4 48 Sternberg, Proc. ASCO, 2003 Satraplatin and Prednisone Against Refractory Cancer (SPARC) • • • • • • Phase III: 950 Männer, 2:1 randomisiert Second-line Chemotherapie Satraplatin (80 mg/m2 d1-5 q5w) + P vs Placebo + P Follow-up: 28 Wochen Zeit bis Progression: 11,1 Wo vs 9,7 Wo (p=0,000003) Toxizität: - Neutropenie: 21% - febril: 0,6% - Thrombozytopenie: 21% - gastrointestinal: 8% Petrylak, Prostate ASCO, Feb 2007 Phase III Studien beim HRPC Setting CALGB 90401 Control Arm DP (Docetaxel +Prednison) Experimental Arm(s) Primary Endpoint DP plus bevazicumab OS EORTC DP DP plus oblimersen OS SWOG S0421 : DAHRT DP DP plus atrasentan Dual: OS and PFS NCIC DP DP plus antisense to clusterin (OGX) OS ASCENT 2 DP Weekly docetaxel plus high dose vitamin D OS Standardchemo plus strontium OS M.D. Anderson Standard chemotherapy Quelle: Integration of chemotherapy in Prostata Cancer, By Cora N. Sternberg, MD, FACP, David I. Quinn, MD, PhD, and Maha Hussain, MD, FACP Empfehlungen der EAU zur Chemotherapie • „… in patients with metastatic HRPC docetaxel at 75 mg/m2 every 3 weeks has shown a significant survival benefit Grade A recommandation • „…in patients with symptomatic bone metastases either docetaxel or mitoxantrone with cortisone are viable therapeutic options…“ Grade A recommandation EAU Guidelines on prostate cancer, 2005 Aktueller Review zur Chemotherapie des HRPC • n=6929 Pat.; 47 Studien • Untersuchte Substanzen: – – – – – – – EMP Docetaxel 5-FU Cyclophosphamid Doxorubicin Mitoxantron Vinorelbin Shelley M, Harrison C et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 Ergebnisse • PSA-Ansprechen (>50%): – – – – – – – EMP Docetaxel 5-FU Cyclophosphamid Doxorubicin Mitoxantron Vinorelbin 48% 52% 20% k.A. 50% (CAVE: nur 1 Studie!) 33% k.A. Shelley M, Harrison C et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 Ergebnisse • Lediglich DOC => • Schmerz ↓ • Lebensqualität ↑ Gesamtüberleben ↑ (<2,5 Monate) DOC > Mit + Pred DOC > Mit + Pred Schlussfolgerung der Autoren: „At the present time this* probably represents the best chemotherapeutic regime available for men with HRPC“ *- Docetaxel q3w Shelley M, Harrison C et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 Vielen Dank! J. M. Wolff, Urologische Klinik Bad Mergentheim www.ckbm.de
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