Dr. med. Frank Eichhorn Urologische Privatpraxis Naturheilverfahren 83435 Bad Reichenhall Rinckstr. 7-9 Telefon (08651) 708130 Telefax (08651) 708140 E-mail: [email protected] Internet: www.DrFrankEichhorn.de Liebe Patienten und Angehörige! Liebe Kolleginnen und Kollegen! Was gibt es neues zum Thema Prostatakarzinom? Sehr viel – vielleicht zu viel. Es wird immer schwieriger, den Überblick zu behalten. Ich habe für Sie die Abstracts des Prostatakrebs-Kongresses 30.1.-1.2.2014 in San Francisco gelesen ‒ (> 300) und einige ausgewählt, die ich Ihnen in diesem Rundbrief präsentieren möchte. Dabei soll es nicht auf Vollständigkeit und wortgenaue Übersetzung ankommen, sondern auf die Kernaussage. So wird es für Sie einfacher – Sie müssen nicht mehr das wirklich Wichtige herausfiltern. Ich erlaube mir, eigene Kommentare hinzuzufügen. Sie finden alle original-Abstracts im Anhang! Schwer verständliche Arbeiten aus der Grundlagenforschung habe ich ausgeklammert. Natürlich ist die Grundlagenforschung wichtig und interessant. Wohin geht die Reise auf der Suche nach neuen Wirksubstanzen oder Biomarkern? Wie entwickelt sich z.B. die Immuntherapie? Sind Genprofile praxistauglich? Oft ist aber schwer abzusehen, welches Medikament in späteren Phase II und Phase III Studien wie abschneiden wird und ob ein Präparat dabei ist, das mit hoher Wahrscheinlichkeit auch einmal zur Therapie zugelassen und von den Kostenträgern bezahlt wird. Bei Biomarkern dauert es in der Regel sehr lange, bis man etwas Verlässliches über ihren Stellenwert in Diagnostik oder Therapie sagen kann. Strahlentherapie – Androgenentzug – Radikale Prostatektomie Wie gefährlich ist die Bestrahlung der Beckenlymphknoten? Ich habe in den letzten 10+ Jahren immer wieder dazu geraten, die Beckenlymphknoten zu bestrahlen, entweder zusammen mit der Bestrahlung der tumortragenden Prostata – oder auch bei einem PSA -Rezidiv. Um die Indikation zu stellen, muss die Lymphknotenmetastasierung nicht unbedingt in der Bildgebung nachgewiesen sein. Ich glaube, es sei sinnvoll, dann zu bestrahlen, wenn eine Lymphknotenmetastasierung hoch wahrscheinlich ist. Hier nun eine Arbeit, die zeigt, dass die Spätfolgen einer Beckenbestrahlung doch nicht zu unterschätzen sind. 1. Toxizitätsanalyse der Bestrahlung von Beckenlymphknoten bei Prostatakrebspatienten behandelt mit IMRT (M.E. Johnsen et al.) Verglichen wurde eine Patientengruppe bei der nur die Prostata bestrahlt wurde mit einer solchen, bei der Prostata, Samenblasen und Beckenlymphknoten der Bestrahlung unterzogen wurden. In der Gruppe mit Bestrahlung der Prostata und der Beckenlymphknoten mit 56 Gy entwickelte sich ein signifikanter Anstieg der Grad 2 Spät-Toxizität (nach 5 Jahren!); es kam relativ häufig zu länger anhaltenden Darmblutungen. Interessant war, dass es kurzfristig keinen Unterschied bei den Nebenwirkungen der beiden Gruppen gab. Natürlich muss man das für und wider der Lymphknotenbestrahlung gut gegeneinander abwägen. Es gibt aber Möglichkeiten, Darmkomplikationen nach einer Bestrahlung zu vermeiden oder wenigstens in der Häufigkeit und Schwere zu vermindern – z.B. durch den Space OAR. Dabei wird in einem kleinen Eingriff ein Hydrogel zwischen Darm und Prostata gebracht, um den Abstand zwischen den Organen zu vergrößern. So sinkt die Verletzungsanfälligkeit des Darms durch die Bestrahlung erheblich. Wahrscheinlich könnte man auch mit Hilfe einer ganzen Reihe von Medikamenten, Vitaminen und Spurenelementen vor, während und nach der Bestrahlung Darmblutungen verhindern. Das tröstliche ist: Die Blutungen hören irgendwann von alleine wieder auf. Ernst zu nehmen ist die Beobachtung von Dr. „Snuffy“ Myers, der bei großflächiger Beckenbestrahlung eine lang anhaltende Beeinträchtigung des Immunsystems festgestellt hat. 2. Wie sieht das optimale Management der mit Gleason 7 per Biopsie diagnostizierten Prostatakrebspatienten aus? Ein Vergleich der Erkrankungskontrolle zwischen radikaler Prostatektomie und Bestrahlung. (John Morgan et al.) Ergebnis: Nach 5 Jahren war die Bestrahlung (82,6 % ohne Rezidiv) der radikalen Prostatektomie (55,4% ohne Rezidiv) deutlich überlegen. Leider gibt es zur Studienpopulation einige Unklarheiten – z.B. ist unklar, wie viele Gleason 4+3=7 und wie viele Gleason 3+4=7 Patienten in beiden Gruppen waren. 82% der bestrahlten Patienten erhielten zusätzlich eine Hormontherapie. Interessant wäre die Frage nach den Ergebnissen von radikaler Prostatektomie und Strahlentherapie ohne zusätzliche Behandlungen bei gleich verteilter Risikokonstellation in beiden Gruppen – insbesondere gleiche Anteile von Gleason 3+4=7 und Gleason 4+3=7. Insgesamt passt aber die Studie zu den Zeichen der Zeit: Die Strahlentherapie wird immer besser. 3. Onkologische Ergebnisse der radikalen Prostatektomie mit neoadjuvanter LHRH/EstramustinTherapie im Vergleich zur Strahlentherapie mit neoadjuvanter LHRH-Therapie bei Prostatakrebspatienten mit hohem Risiko. (Takuya Koie et al.) Unter neoadjuvant versteht man eine Vorbehandlung – unter adjuvant eine Nachbehandlung. Die radikal prostatektomierten Patienten wurden also mit einem Androgenentzug, aber auch mit Estramustin vorbehandelt. In Estramustin ist ein Östrogen mit Stickstoff-Lost kombiniert. Möglicherweise ist eine Vorbehandlung mit Estramustin aggressiver als eine Vorbehandlung mit Androgenentzug. Wie dem auch sei: Nach 3 Jahren waren die Raten des rezidiv-freien Überlebens in beiden Gruppen nahezu identisch. Wenn dem so ist, dann muss man sich zur Entscheidungsfindung die Frage stellen, mit welchem Behandlungskonzept weniger Nebenwirkungen auftreten. 4. Das 10 und 15 Jahre krebsspezifische Überleben bei Patienten mit nicht-metastasiertem Hochrisiko Prostatakrebs randomisiert in lebenslange Hormontherapie alleine oder kombiniert mit Strahlentherapie (S.D. Fossa et al.) Das Ergebnis der Studie spricht eindeutig für die zusätzliche Strahlentherapie: Die ergänzend zur Hormontherapie durchgeführte Strahlentherapie hat die krebsspezifische Mortalität mehr als halbiert. Die Studie wirft die Frage auf, ob auch bei einer metastasierten Erkrankung zusätzlich zur systemischen eine lokale Therapie durchgeführt werden sollte. Ich denke schon. Die Chirurgen werden sagen „ Ja – die radikale Prostatektomie“. Die Radioonkologen werden sagen „ Ja – die Strahlentherapie mit IMRT, Cyberknife, Rapid-Arc oder Protonen“. 5. Die langfristige Lebensqualität bei Hochrisiko Prostatakrebs: Ergebnisse einer randomisierten Phase III Studie (A. Nabid et al.) Die Studie geht der Frage nach, wie lange Patienten mit einem Hochrisiko-Prostatakarzinom zusätzlich zur Bestrahlung eine Hormontherapie (Androgenentzug) machen sollen. Ergebnis: Die Verkürzung des Androgenentzugs von 36 auf 18 Monate plus Bestrahlung ändert nichts an der Effektivität der Therapie – verbessert aber die Lebensqualität. Das entspricht im Wesentlichen meinen seit Jahren gepflegten Empfehlungen: Androgenentzug (mit drei Medikamenten = ADT 3) – Kontrolle von PSA und Testosteron. Nach Erreichen der Zielwerte (PSA < 0,05 bei Testosteron < 0,2) noch ein Jahr Androgenentzug – dann Bestrahlung und Androgenentzug beenden. * * * Das kastrationsresistente Prostatakarzinom, welche Medikamente wann in welcher Reihenfolge? Nicht nur in San Francisco – überall auf der Welt sucht man nach der optimalen BehandlungsStrategie bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom. Es sind in den letzten Jahren einige hochwirksame Medikamente zur Therapie dieser kritischen Variante des Prostatakarzinoms zugelassen worden: Docetaxel (Taxotere), Cabazitaxel (Jevtana), Abiraterone (Zytiga), Enzalutamid (Xtandi) und Xofigo (Radium-223-Dichlorid). Die Wirksamkeit dieser Präparate ist unstrittig – gestritten wird aber über deren optimalen Einsatz, also die Reihenfolge oder das „ sequencing“. Im Folgenden einige Arbeiten dazu. 1. Die Bedeutung der Zahl von Therapielinien nach Docetaxel beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (G. Sonparde) Zunächst wurde unterschieden zwischen Patienten, die nach Docetaxel weitere zwei Medikamente bekamen, nämlich Cabazitaxel und Abiraterone, und Patienten, die nur ein weiteres Medikament bekamen. Das Überleben insgesamt war in der Patientengruppe, der beide Medikamente nach Taxotere zur Verfügung standen, deutlich besser. Weitere Analysen zeigten, dass die Patientengruppe, die nach Docetaxel zuerst Cabacitaxel und dann Abiraterone bekam, besser abschnitt als die Gruppe mit zuerst Abiraterone, gefolgt von Cabacitaxel. Kommentar: Nach meinen Beobachtungen ist Cabacitaxel wegen der Nebenwirkungen sehr unbeliebt. Es ist schon schwierig, die Patienten von der Notwendigkeit einer Taxotere-Therapie zu überzeugen. Noch schwieriger wird das bei Cabacitaxel. Leider herrscht keine Einigkeit bei der Frage, ab wann das kastrationsresistente Prostatakarzinom behandelt werden sollte. Ich meine sehr früh – spätestens dann, wenn unter der Androgenblockade (Testosteron < 0,2 μg/L) PSA im hypersensitiven Bereich ansteigt – also schon bei 3 Stellen hinter dem Komma. Viele Kollegen und Patienten scheuen grundsätzlich die Chemotherapie wegen gefürchteter Nebenwirkungen und entscheiden sich für die Sequenz Abiraterone, dann Xtandi, dann Taxotere. Ich fürchte, diese Reihenfolge sei weniger erfolgreich als Taxotere (evtl. in Kombination mit Carboplatin und Avastin) gefolgt von Zytiga (evtl. plus Leukine) und dann Xtandi – oder auch eine Kombination von Zytiga und Xtandi. Das würde dem Rat von Dr. Leibowitz entsprechen, die besten Waffen gegen den Prostatakrebs zuerst einzusetzen und nicht zu warten, um noch „etwas in der Hinterhand“ zu haben. 2. Enzalutamid (Xtandi) nach Docetaxel- und Abiraterone-Versagen beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom: Ergebnisse eines erweiterten Zugangsprogramms (D. Thomson et al.) In der genannten Sequenz sprachen 39% der Patienten auf Enzalutamid an und reagierten mit einem PSA-Abfall > 50 %. Interessant: Patienten, die gut auf Abiraterone angesprochen hatten, sprachen meistens auch besser auf Enzalutamid an als Non-responder. Kritik: Trotzdem ist die Ansprechquote eher mäßig. Eine gute Ansprechquote wäre > 50% PSA Abfall be > 50 % der behandelten Patienten. 3. Die Aktivität von Abiraterone-Acetat bei Patienten mit einem kastrationsresistenten, metastasierenden Prostatakarzinom, die mit Ketoconazol vorbehandelt waren: Eine prospektive Phase II Studie des „ prostate cancer clinical trials consortium“ (W. Kim et al.) Ketoconazol (= Nizoral) war das Vorläuferpräparat von Abiraterone (Zytiga). Ketoconazol ist in Deutschland inzwischen schwer zu bekommen. Deshalb und weil das Medikament „ off label“ – Zytiga aber zugelassen ist, habe ich einige Patienten von Ketoconazol auf Zytiga umgestellt. Bisher haben alle meine Patienten, die auf Ketoconazol angesprochen hatten, auch auf Zytiga reagiert. Die vorliegende Studie scheint zu bestätigen, dass man mit gutem Erfolg von Ketoconazol auf Zytiga umsteigen kann: 48% der Patienten hatten nach 12 Wochen einen PSA-Abfall von mindestens 30%, 38% der Patienten hatten einen PSA-Abfall > 50 % Interessant: Der DHEA-Spiegel scheint ein Indikator für das Ansprechen der Zytiga-Therapie zu sein: bei DHEA > 0,250 ng/ml sprachen 17 Patienten auf die Therapie an – bei DHEA < 0,250 nur ein Patient. 4. Der Effekt einer vorhergehenden Abiraterone-Therapie auf das nachfolgende Ansprechen von Docetaxel bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) (M. Thomas et al.) Ergebnis: Männer, die vor Taxotere Abiraterone bekommen hatten, zeigten ein höheres Risiko unter Taxotere progredient zu werden als Abiraterone-naive Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben war 4,1 Monate in der Abi-Tax Gruppe gegen 6,3 Monate in der Tax-Gruppe. Es sieht so aus, als würde eine sogenannte Kreuzresistenz die Effektivität von Taxotere bei mit Abiraterone vorbehandelten Patienten beeinträchtigen. 5. Taxotere alle 3 Wochen gegen Taxotere alle 2 Wochen in der Therapie des fortgeschrittenen kastrationsresistenten Prostatakarzinoms: Analyse der Lebensqualität (P.-L. I. KellokumpuLehtinen et al.) Ergebnis: Das zweiwöchentliche Schema mit Taxotere 50 mg/m2 wurde besser toleriert als das dreiwöchentliche Schema mit 75 mg/m2 – bei gleicher Effektivität. Gegenüber dem wöchentlichen Schema ergibt sich ein logistischer Vorteil durch 50 % weniger Chemotherapie-Sitzungen – also 6 Infusionen statt 12. 6. Das biochemische Ansprechen von Ketoconazol bei Patienten mit einem metastasierenden, kastrationsresistenten Prostatakarzinom nach Chemotherapie (M.A. Roeder et al.). Es wurden 30 Patienten mit Ketoconazol nach Chemotherapie behandelt – zu einer Zeit als in Dänemark weder Abiraterone noch Enzalutamid zur Verfügung standen. Erstaunlicherweise zeigten 44 % der Patienten einen PSA-Abfall, 36 % davon hatten einen PSA-Abfall > 50 %. Im Vergleich zu einer Phase II Studie mit Abiraterone waren die Ergebnisse durchaus ähnlich – obwohl die Patienten in der Ketoconazol-Gruppe eine höhere Tumorlast hatten. Kommentar: Das gute, alte Ketoconazol. Möglicherweise ist Abiraterone gar nicht besser – nur sehr viel teurer… 7. Der Zusammenhang von alkalischer Phosphatase (ALP) und klinischem Ergebnis bei Chemotherapie-naiven Patienten mit einem metastasierenden kastrationsresistenten Prostatakarzinom : Ergebnisse aus der COU-AA-302 – Studie (E.Y. Yu et al.) Kernaussage: Vor und während der Behandlung mit Abiraterone erhöhte Werte von PSA und alkalischer Phosphatase sind „ schlechte Nachrichten“. Es sind unabhängige signifikante Vorhersagewerte für eine schlechte Prognose. Schon 1996 zeigten Steineck et al. welche Bedeutung der Abfall von PSA und saurer ProstataPhosphatase (PAP) hat: Es gibt noch andere Tumormarker, die beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom gelegentlich kontrolliert werden sollten: CEA, CGA und NSE. 8. Salvage Chemotherapie mit Carboplatin plus wöchentlich Docetaxel bei Patienten mit einem Kastrations- und Docetaxel-resistenten Prostatakarzinom: Zusammenhänge von Patientenund Krankheitscharakteristika mit dem Überleben insgesamt. (W. Reuter et al.) Ergebnis: Die objektive Ansprechrate war 40,8 %. Carboplatin und wöchentlich Docetaxel könnten eine wichtige second-line Behandlungsoption bei Docetaxelresistenz sein. Kommentar: Wie könnte eine optimale Sequenz bei Kastrationsresistenz unter Einbeziehung dieser Ergebnisse aussehen? Z. B. so: Taxotere, dann Zytiga oder Xtandi, gefolgt von Taxotere plus Carboplatin, dann Jevtana… Wir verwenden die Kombination Taxotere – Carboplatin schon seit vielen Jahren „up front“ – d.h. sofort bei nachgewiesener Kastrationsresistenz, oft im Wechsel mit Avastin. Ich denke, der Ansatz sei gerechtfertigt – nach dem Motto: „ die Besten Waffen zuerst verwenden!“ Die Ergebnisse sind beachtlich. Leider habe ich nicht die Möglichkeit, eine wissenschaftliche Studie mit dieser Medikamentenkombination durchzuführen. Bildgebung Tumorgerichtete Bildgebung von Knochenmetastasen beim metastasierenden kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit Zr-89 markiertem anti-prostataspezifischem Membran Antigen (PSMA) Antikörper J591 (J. Morris et al.) In dieser Studie gehen die Autoren der Frage nach, wie zuverlässig die Bildgebung mit dem J591 PSMA Antikörper ist. Insgesamt wurden 44 Biopsien entnommen, davon 21 Knochenbiopsien. Alle positiven Biopsien waren auch in der Bildgebung positiv – d.h. die Sensitivität von J591 betrug 100 %. Mit allen bildgebenden Verfahren zusammen (CT, Knochenszintigramm und PSMA Antikörper J 591) zeigten sich insgesamt 535 Knochenläsionen. Davon konnten 63% im Knochenszintigramm, 56% im CT, 38% im FDG PET, aber 92% im Zr-89-J591 PET nachgewiesen werden. Damit wäre das Zr-89-J591 allen anderen bildgebenden Verfahren deutlich überlegen. Pflanzliche Therapie Eine Phase I Studie von Muscadine Weintrauben bei Männern mit einem biochemischem Prostatakrebs-Rezidiv (C. J. Paller et al.) Ergebnis: Die PSA-Verdopplungszeit (PSADT) stieg an – von 9,4 auf 12,3 Monate. Das PSA – Rezidiv nach radikaler Prostatektomie ist kein seltenes Ereignis und in aller Regel vorhersehbar. Zur Risikoabschätzung gibt es eine Vielzahl von Nomogrammen – z.B. hier: http://www.mskcc.org/nomograms/disclaimer?destination=nomograms%2Fprostate%2Fpre-op Die Frage ist, wie man mit dem PSA-Rezidiv umgehen sollte. Optionen sind: Bestrahlung, Hormontherapie +/- Chemotherapie, Operation, Hifu. Oft diskutiere ich aber mit meinen Patienten auch eine „ Strategie der minimalen Intervention“. Hier verwenden wir eine Reihe von Vitaminen, Pflanzenextrakten und gut verträglichen rezeptpflichtigen Medikamenten mit dem Ziel, die PSADT zu verlängern und damit eine aggressivere Therapie möglichst weit in die Zukunft zu verschieben. In diesem Kontext könnte ein Extrakt aus Muscadine Weintrauben durchaus nützlich sein. Die Life – Extension Stiftung (www.lef.org) bietet ein Mischpräparat an das u.a. diesen Extrakt enthält. Das war’s für heute. Wieder möchte ich mich ganz herzlich bei Herrn van Wijnkoop bedanken, der den Rundbrief auf formale und inhaltliche Fehler durchforstet hat. Ihr Dr. F. Eichhorn P.S.: Allen Sponsoren: Danke für Ihre Unterstützung Kto. Nr.: 10884 bei der Sparkasse BGL, BLZ 71050000 Kontoinhaber: Dr.F.Eichhorn IBAN: DE72710500000000010884 SWIFT: BYLADEM1BGL