Quelle: bmp Die Nachricht, dass hormonaktive Substanzen die Tierwelt, insbesondere aquatische Lebensformen stark gefährden, ging vor fast zwanzig Jahren um die Welt, als in Florida durch einen Chemieunfall das Pestizid DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan) ins Oberflächenwasser eingeleitet worden war. Wissenschaftler beobachteten daraufhin bei Alligatoren eine Häufung von Penisfehlbildungen sowie einen Rückgang in deren Population vor Ort. Der Testosteronstoffwechsel der Tiere war durch DDT-Metaboliten gestört worden, die die Androgenrezeptoren blockierten. In der Folge wurden ähnliche Störungen bei Fischen und Vögeln beobachtet. In der Tierwelt werden seither immer öfter Geschlechtsumwandlungen, Störungen der Gonadendifferenzierung, des Immunsystems und des Schilddrüsenhormonsystems, Fehlbildungen des Genitaltrakts, Tumorentwicklung und Senkung der Fruchtbarkeit beobachtet. Die hormonell aktiven Substanzen, sogenannte endokrine Disruptoren (endocrine disrupting chemicals, EDC), schädigen dabei insbesondere Spezies der „Wasserernährungskette“. Befürchtungen, dass von den Schädigungen auch der Mensch nicht ausgenommen sein könnte, werden allerdings bis heute kontrovers diskutiert. Nun ist die These von der menschlichen GePädiatrix 6/2008 fährdung mit der ausführlichen Stellungnahme der US-amerikanischen Endocrine Society „Endocrine-Disrupting Chemicals“ [1] noch ein Stück salonfähiger geworden. von Gerda Kneifel Was eigentlich sind endokrine Disruptoren? Endokrine Disruptoren sind eine extrem heterogene Gruppe von Molekülen, zu denen synthetische Chemikalien, wie Lösungs- und Schmiermittel und ihre Nebenprodukte (polychlorierte Biphenyle, PCB, polybromierte Biphenyle, PBB, Dioxin), Kunststoffe (Bisphenol A, BPA) und Weichmacher (Phthalate) genauso wie Pestizide (Methoxychlor, Chlorpyrifos, Dichlordiphenyltrichlorethan, DDT), Fungizide (Vinclozolin), Arzneimittelwirkstoffe (Diethylstilbestrol, DES) und UV-Filter in Kosmetika (4-MBC) zählen. Aber auch natürliche Chemikalien wie die Phytoöstrogene Genistein und Daidzein aus Soja und Rotklee wirken hormonell und gelangen als Bestandteile tierischer und menschlicher Nahrung in den menschlichen Körper. Meist handelt es sich um lipophile Substanzen, die sich im Fettgewebe anreichern. Hydrophile EDCs gelangen ins Oberﬂächenund Grundwasser und werden auf diese Weise in der Nahrungskette akkumuliert. Die endokrine Wirkung Tausender Substanzen ist in der Diskussion. 18 Endokrine Disruptoren Nach der Deﬁnition der US Environmental Protection Agency (EPA) sind endokrine Disruptoren exogene Stoffe, die Einﬂuss nehmen auf Synthese, Sekretion, Transport, Metabolismus, Bindungsaktivitäten oder auch Elimination von im Blutkreislauf zirkulierenden körpereigenen Hormonen, die verantwortlich sind für Homöostase, Reproduktion und Entwicklungsprozesse. Einige Substanzen wirken agonistisch, docken an Hormonrezeptoren an und imitieren dort die Wirkung eines Hormons. Andere blockieren als Antagonisten den Rezeptor. Angriffspunkte sind nukleäre Hormonrezeptoren (NHRs), darunter Östrogen-, Androgen-, Progesteron- und Schilddrüsenhormonrezeptoren, sowie Retinoid-, aber auch Orphanrezeptoren (Arylhydrocarbonrezeptor, AhR). Für den Menschen unbedenklich? EDCs werden insbesondere in Zusammenhang mit steigenden Zahlen von Hoden-, Brust- und Prostatakrebs, aber auch steigender Inzidenz von Hypospadie gebracht (Abbildung 1). In zahlreichen Studien wurde aber auch ein Zusammenhang mit sinkender Spermienzahl und -qualität von Männern in Industrienationen beobachtet. Darüber hinaus ist der Einﬂuss auf die pubertäre Entwicklung Thema in der Literatur [2], ebenso wie in jüngster Zeit ein Zusammen- Abbildung 1: Nicht nur das Reproduktionssystem ist betroffen Viele Experten fürchten, dass alle hormonsensitiven Systeme des Menschen durch EDCs gestört werden. Quelle: modiﬁziert nach [1] hang mit Adipositas diskutiert wird [3, 4]. Studien zu Phthalaten beispielsweise rüttelten die Gesundheitsexperten wach, als nachgewiesen wurde, dass die Weichmacher nach pränataler Exposition auch bei männlichen Babys und Kleinkindern zu einem erhöhten Risiko von Hodenhochstand und einen im Durchschnitt kleineren Penis führten [5]. Weichmacher sind unter anderem in Kapseln von rezeptpﬂichtigen und rezeptfreien Medikamenten sowie in Nahrungsergänzungsmitteln zu ﬁnden. Der Kinder-Umwelt-Survey (KUS), der im Rahmen des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys KiGGs vom Robert Koch-Institut durchgeführt wurde, hat für einige endokrin wirksame oder vermutlich endokrin wirksame Substanzen bei Drei- bis 14Jährigen durch Biomonitoring nachgewiesen, dass beispielsweise die Belastung mit Phthalaten bei Kindern in Deutschland zu hoch ist [6]. Die Tatsache, dass einige von ihnen mittlerweile bereits verboten sind, werten die Forscher als einen Hinweis darauf, dass sie langfristige Auswirkungen haben und um so vorsichtiger zu handhaben seien. Erst vor wenigen Jahren zeigte sich, dass neben dem Reproduktionssystem auch die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse Angriffspunkt von EDCs ist [7]. UV-Filter in Sonnenschutzmitteln etwa dringen durch die Haut und können so auch beim Menschen das Schilddrüsenhormonsystem stören. „Jeder Dritte hat im Laufe seines Lebens eine Schilddrüsenerkrankung und nur fünf Prozent haben eine genetische Disposition“, fasst Prof. Werner Kloas vom Institut für Biologie der Humboldt Universität Berlin (IGB) zusammen. „Das bedeutet, dass 95 Prozent der Erkrankungen psychisch, sozialmedizinisch oder durch Umwelteinﬂüsse bedingt sind. Und die Inzidenz von Schilddrüsenhormonmangel ist in den letzten Jahrzehnten stark gestiegen.“ Wirkmechanismen der endokrinen Disruption Die amerikanischen Endokrinologen stellen in ihrem Statement fest, dass „selbst winzig kleine Konzentrationen – genau genommen jedwede Exposition – endokrine oder reproduktive Anomalitäten auslösen können. Überraschenderweise können niedrige Dosen sogar größere Effekte auslösen als höhere Dosen“ [1]. Die Dosis-Wirkungs-Kurven verlaufen bei manchen EDCs wie auch bei durch Hormone und Pädiatrix 6/2009 19 Endokrine Disruptoren Neurotransmitter ausgelösten Effekten nicht klassisch, sondern zum Beispiel in Form eines umgekehrten U – eine Erkenntnis, die sich erst seit einigen Jahren herumspreche. Noch komplizierter wird das Ganze dadurch, dass endokrine Disruptoren in einer bestimmten Umgebung in der Regel nicht isoliert auftreten, sondern in zahllosen Mischungen, deren Wechselwirkungen noch kaum erforscht sind. „Wir haben in früheren Studien nachgewiesen, dass ein Dutzend Elemente, alle in Mengen unterhalb ihrer feststellbaren Aktivitätsschwelle vorhanden, aufgrund ihrer additiven Wirkungsweise erhebliche Auswirkungen haben“, bringt Dr. Andreas Kortenkamp, Schule für Pharmazie an der Universität London und Koordinator des EU-Projekts CREDO (Cluster of Research on Endocrine Disruption in Europe), das Problem auf den Punkt. Neben dieser additiven Wirkungsweise können unterschiedliche Klassen von EDCs sogar synergistisch wirken. Hierzu ist vor kurzem eine Studie zur Wirkung von einem Mix aus vier Antiandrogenen veröffentlicht worden. Während die vier Substanzen in den verwendeten Dosen einzeln keinerlei Nebenwirkungen an Ratten zeigten, wurde bei Verabreichung der Mixtur eine signiﬁkante Reduktion der anogenitalen Distanz im männlichen Nachwuchs beobachtet [8]. Zudem spielt offensichtlich auch der Zeitpunkt der Exposition eine erhebliche Rolle. Vierter Wirkmechanismus von endokrinen Disruptoren entdeckt Neuerdings wird neben agonistischen und antagonistischen Wirkmechanismen sowie Eingriffen in den Stoffwechsel auch eine epigenetische Wirkung hormonaktiver Chemikalien angenommen. Pädiatrix 6/2009 „Das Phthalat-Syndrom zum Beispiel betrifft männliche Feten. Werden sie am Ende des ersten Schwangerschaftstrimesters Weichmachern ausgesetzt, setzt ihre sexuelle Entwicklung aus. Der Testosteronspiegel sinkt, die sexuelle Differenzierung bleibt aus und die Spermienzahl sinkt. Auch Hypospadien sind eine häuﬁge Folge“, fasst Dr. Holger Koch vom Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherungen (BGFA) in Bochum zusammen. Sein Arbeitsgebiet ist das Biomonitoring zur Expositionsermittlung und Risikobeurteilung von endokrinen Disruptoren. Die Endocrine Society weist in ihrem aktuellen Statement ebenfalls auf das kritische Zeitfenster während der Schwangerschaft hin, erweitert es aber auf die frühe postnatale Periode mit ihren substanziellen Entwicklungsschritten von Organen. Anstelle der Umschreibung „fetale Basis von Erkrankungen im Erwachsenenalter“ für endokrine Disruption führen die Experten die Terminologie „entwicklungsbedingte Basis von Erkrankungen im Erwachsenenalter“ ein. Neben den bereits beschriebenen agonistischen und antagonistischen Wirkmechanismen sowie der Störung der Hormonkonzentrationen sehen Experten seit Kurzem eine vierte Wirkungsweise endokriner Disruptoren. Neue Studien haben gezeigt, dass die Wirkung in einigen Fällen epigenetisch ist [1]. Die EDCs bewirken dann keine Mutation der DNA-Sequenz, sondern die Genexpression steuernde Faktoren wie DNA-Methylierung und HistonAcetylierung werden beeinﬂusst. Ging man bislang davon aus, dass die Substanzen lediglich auf das Individuum wirken, gehen Wissenschaftler mittlerweile davon aus, dass auch die Kinder und nachfolgenden Generationen betroffen sein können. Abbildung 2: Missbildung an Hydrobiaschnecken Die „schleichende Verschmutzung“ der Umwelt mit endokrinen Disruptoren führt vor allem in aquatisch lebenden Organismen zu Geschlechtsveränderungen und anderen hormonellen Störungen. Eine der bekanntesten androgenen Wirkungen ist die anormale Penis- und Spermakanalbildung bei weiblichen Hydrobiaschnecken, die am Meeresboden leben. Die Missbildungen werden von Tributyltin und Triphenyltin verursacht, die in Schiffsfarben und in Fungiziden verwendet werden. Quelle der Abbildungen 2– 6: Dr. Ulrike Schulte-Oehlmann Abbildung 3: Borstenwurm Eupolymnia nebulosa Endokrine Disruptoren 20 Nicht nur anthropogene Belastung der Gewässer „Die östrogene Belastung unserer Gewässer ist sicherlich vom Menschen geschaffen. Bei der relativ hohen antiandrogenen Belastung ist das noch nicht so sicher. Fungizide und andere Chemikalien spielen zwar eine Rolle, eventuell aber zu einem nicht unerheblichen Teil auch organischer Stoffabbau. Eine neue Arbeit an unserem Institut zeigt, dass sich zersetzende Eichenblätter eine nennenswerte antiandrogene Komponente besitzen.“ Prof. Werner Kloas, IGB Berlin Leitungsgruppe der NFP 50, forderte daher auch dringend toxikologische Studien, wies zugleich aber darauf hin, dass die Untersuchung der Toxizität hormonaktiver Stoffe im Vergleich zu anderen Chemikalien schwierig und zeitraubend ist, da sie schon in Mengen wirken können, die um Größenordnungen unterhalb der Schwelle konventioneller Toxizität liegen. „Wir sprechen deshalb auch von Tarnkappenchemikalien“, so der Schweizer. Immerhin haben die Ergebnisse dazu geführt, dass zumindest die Schweizer Industrie prüft, ob sie künftig auf die besonders verdächtige UV-Filter-Substanz 4-MBC verzichten kann. Blick in die Zukunft Abbildungen 3–6: Aquatische Lebensformen sind besonders stark von Störungen durch EDCs betroffen. In der Praxis ist bei allen alles anders Für Kliniker liegen die praktischen Konsequenzen nicht klar auf der Hand. Jeder einzelne Mensch bringt völlig unterschiedliche Voraussetzungen mit, die auf die endokrine Wirkung Einﬂuss haben, wie Metabolismus, Kondition, Gehalt an Fettgewebe, genetischer Polymorphismus, unterschiedlich starke und lange Exposition zu bekannten und noch unbekannten hormonaktiven Substanzen. Das alles macht jeden Menschen ganz individuell anfällig für EDCs. Klar ist zunächst einmal nur, das zeigen Biomonitoring-Studien, dass die Exposition mit bestimmten endokrinen Substanzen in eine erhöhte Belastung mündet. In der Schweiz berichteten Forscher im Schlussbericht des Nationalen Forschungsprogramms „Hormonaktive Stoffe“ (NFP 50) im Sommer letzten Jahres, dass in über drei Viertel von 54 untersuchten Muttermilchproben einer oder mehrere UV-Filter gefunden wurden. Dabei wiesen Frauen, die viel Sonnenschutzmittel und Kosmetika mit diesen Filtern benutzten, signiﬁkant höhere Konzentrationen auf: „Der höchste Muttermilchwert eines UV-Filters lag nur elfmal tiefer als die Konzentration in der Milch von Ratten bei einer Dosis, die bei den Tieren zu Funktionsstörungen führte“ [9]. Üblich ist eine Sicherheitsmarge von einem Faktor 100. Prof. Felix Althaus, Präsident der Sicher ist vor allem eines: Selbst wenn fortan intensiv geforscht werden würde, würden wohl nie alle Substanzen beziehungsweise Mischungen in ihren dosisabhängigen Wirkungsweisen vollständig aufgeklärt. „Wir sprechen hier über Tausende potenziell endokrin wirksame Substanzen, von denen wir noch viel zu wenig wissen“, bringt es Prof. Hubertus Jarry, Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie des Universitätsklinikums Göttingen, auf den Punkt. Zurzeit kennen wir allein rund 6000 Substanzen mit östrogener Wirkung.“ Vor sechs Jahren hatte die Europäische Kommission 553 Chemikalien als hormonaktiv identiﬁziert. Die im Sommer 2007 verabschiedete EU-Chemikalienverordnung REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) wird ein Übriges tun, die Liste zu verlängern. Eine omnipräsente Alltagschemikalie ist Bisphenol A, die sich in fast allen Kunststoffen ﬁndet und als Bestandteil etwa von CDs, Lacken, Konservendosen, Folienverpackungen und Babyﬂaschen im Umlauf ist. Weltweit wurden im Jahr 2006 mehr als vier Millionen Tonnen dieser Substanz hergestellt – für 2015 gehen Experten von einer Jahresproduktion von sieben Millionen Tonnen aus. „Sie lässt sich auswaschen“, konstatiert Jarry. „Wenn Mütter die Babyﬂaschen besonders sauber halten wollen, setzen sie also besonders viel Bisphenol A frei.“ Die EU-Kommission sei gewarnt, meint der Göttinger Biochemiker und erwäge ein Verbot. Bezüglich der Wirkung von endokrinen Disruptoren herrscht jedoch noch immer nicht Einigkeit. „Ich bin der Meinung“, so zum Beispiel Dr. Michael Schwarz, Koordinator des Ende dieses Jahres auslaufenden EU-Projektes ReProTect, in dem unter anderem Methoden zur Pädiatrix 6/2009 21 Minipille Die nahezu östrogenfreie Minipille basiert im Gegensatz zur herkömmlichen Antibabypille auf Gestagenen. Nach neuen Untersuchungen beeinﬂussen diese das Reproduktionssystem aber noch stärker als die klassische östrogenhaltige Pille. „Die Minipille bedeutet daher womöglich einen noch größeren Impact für die Umwelt“, warnt Dr. Werner Kloas vom IGB Berlin. Pädiatrix 6/2009 aus.“ Und wenn tatsächlich zum Beispiel ein neuer, dringend benötigter Test zum Nachweis endokriner Wirkungen entwickelt worden sei, werde die Validierung jahrelang hinausgezögert. „Am Leibniz-Institut haben wir in einem vom Umweltbundesamt geförderten internationalen Projekt bereits im Jahr 2000 einen sehr simplen Test zum Nachweis von endokriner Disruption im Schilddrüsenhormonsystem entwickelt. Im Juni dieses Jahres ist er nun endlich in die OECD-Testrichtlinie aufgenommen worden. Und mit dieser Zeitspanne haben wir noch Glück gehabt“, so Kloas. Es handelt sich um einen einfachen Test, der die Effekte der Hormonwirkung am Modell der Amphibienmetamorphose misst und in jedem ökotoxikologischen Labor sehr leicht angewendet werden kann. Wenn auch mit dem neuen Statement der Endocrine Society weiterhin umstritten bleibt, inwiefern die Chemikalien die menschliche Gesundheit beeinträchtigen: Endokrine Disruption gefährdet erwiesenermaßen wildlebende Tierpopulationen. Das allein sollte Grund genug sein, die Wirkung endokriner Substanzen weiter zu erforschen und sie gegebenenfalls zu verbieten. Literatur 1. Diamanti-Kandarakis E et al.: Endocrine-disrupting chemicals. An Endocrine Society scientiﬁc statement. Endocr Rev. 2009 Jun; 30(4): 293-342 2. Schoeters G et al.: Endocrine disruptors and abnormalities of pubertal development. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008 Feb; 102(2): 168-175 3. Elobeid MA: Putative environmental-endocrine disruptors and obesity: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008 Oct; 15(5): 403-408 4. Heindel JJ et al.: Role of nutrition and environmental endocrine disrupting chemicals during the perinatal period on the aetiology of obesity. Mol Cell Endocrinol. 2009 May 25; 304(1-2): 90-96 5. Swan SH et al.: Prenatal Phthalate Exposure and Anogenital Distance in Male Infants. Environ Health Perspect. 2006 Feb; 114(2): A88-A89 6. Kinder-Umwelt-Survey (KUS), telegramm: umwelt + gesundheit, 25. August 2009, 5/09, www.umweltbun desamt.de/gesundheit/telegramm/Ausgabe05-2009. pdf 7. Schmutzler C et al.: Endocrine disruptors and the thyroid gland – a combined in vitro and in vivo analysis of potential new biomarkers. Envorin Health Perspect. 2007 Dec; 115(1): 77-83 8. Christiansen S et al.: Synergistic Disruption of External Male Sex Organ Development by a Mixture of four Antiandrogens. Doi 10.1289/ehp.0900689, online 15 July 2009 9. Schweizer Wissenschaftler präsentieren Abschlussbericht des Nationalen Forschungsprogramms Hormonaktive Stoffe: www.rhobos.de/shop/a/show/story/?1261 Endokrine Disruptoren Erfassung hormonaktiver Substanzen entwickelt werden, „dass die Wirkung auf den Menschen überschätzt wird. Bislang konnte mir niemand erläutern, warum zum Beispiel Frauen aus Fernost durchschnittlich sehr viel seltener Brustkrebs und Männer seltener Prostatakrebs haben als Europäer und Amerikaner – obwohl sie durch ihre speziﬁsche Ernährungsweise sehr viel mehr Soja und damit Phytoöstrogene wie Daidzen und Genistein zu sich nehmen.“ Zudem ist die Brustkrebshäuﬁgkeit korreliert mit der Anzahl der Kinder. Da diese in Industrienationen bekanntermaßen sinkt, könnte auch das eine Störgröße in den einschlägigen Studien sein. Außerdem gilt zu bedenken, dass endokrine Disruptoren aus der Umwelt überwiegend mit der Nahrung aufgenommen werden. Da sie oft gut fettlöslich sind, sollten Menschen, die sich fettreich ernähren, im Mittel auch höhere Gehalte dieser Fremdstoffe in ihrem Körper aufweisen. Gleichzeitig ist aber fettreiche Nahrung an sich ein bekannter Risikofaktor für die Entstehung von Krebserkrankungen. Zum Thema sinkender Samenqualität bemerken Kritiker, dass die Fertilität unter anderem auch bei Stress abnimmt – und darunter leiden offensichtlich viele junge Männer in den Industrienationen. Hinzu kommt nach Ansicht Kloas die sinkende Bereitschaft deutscher Politiker, in die Erforschung der EDCs und Tests zum Nachweis zu investieren. „Im Vergleich zu den 80er Jahren, einem Eldorado für Ökotoxikologen, bekommen wir heute gerade mal zehn bis zwanzig Prozent der damaligen Fördergelder.“ Nur die Europäische Union gebe hin und wieder noch Gelder für Untersuchungen hormonaktiver Substanzen. „Der administrative Aufwand für die Anträge bindet einen wissenschaftlichen Mitarbeiter ein halbes Jahr lang. In dieser Zeit fällt er für die Forschung Projekt zum Umgang mit Agrarchemikalien und Arzneimittelwirkstoffen im Trinkwasser: www. start-project.de