Pharmacovigilance et plan de gestion des risques Exemple des vaccins anti-HPV A.Jacquet Direction des thérapies innovantes, des produits issus du corps humains et des vaccins VIIIème Journée du REIVAC – Paris, 04/04/2014 Pharmacovigilance ◆ La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1 ◆ Evolution des modalités légales de renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (Décret n°82-682 du 30/07/82 Décret n°2012-2014 du 08/11/2012) ● Acteurs du système national de pharmacovigilance Professionnels de santé, patients et associations agréées de patients, CRPV, laboratoires pharmaceutiques, ANSM ● Déclaration au CRPV de tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament ou à un produit Obligation légale pour: Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien et sage-femme Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 1 Système national de PV NOTIFICATEURS POTENTIELS Médecin Chirurgien-dentiste Pharmacien Sage-femme Autres professionnels de santé Patients Tout effet indésirable suspecté d’être lié au médicament Obligation légale RESEAU NATIONAL DES CRPV FICHES DE DECLARATION ansm.sante.fr RECUEIL DOCUMENTATION MEDICALE EVALUATION IMPUTABILITE BASE NATIONALE PV ANSM Direction de la surveillance Directions Produits Comité Technique de Pharmacovigilance SIGNAL POTENTIEL SUIVI / ENQUETE Commission de suivi B/R Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 2 Réseau national des 31 CRPV - Localisation 6 6 SERVICES DE PROXIMITE Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 3 Méthode standard d’imputabilité ◆ Critères chronologique, séméiologique et bibliographique ◆ Facteurs confondants ● ◆ Délai d’apparition, ATCD médicaux, pathologie sous-jacente, coadministration, facteurs étiologiques,… Différents degrés d’imputabilité ● Douteuse, plausible, vraisemblable et très vraisemblable Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 4 Evolution des notifications spontanées saisies dans la BNPV (toutes classes confondues) 45 000 40 000 35 000 30 000 25 000 Total cas Total cas graves 20 000 15 000 10 000 5 000 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 5 Missions du Comité Technique PV (CTPV) (ANSM) ◆ Analyse des cas marquants notifiés aux CRPV et proposition, le cas échéant, de mesures d’investigations complémentaires et de mise en enquête/suivi d’un potentiel signal identifié ◆ Propositions de mesures à entreprendre en terme de prévention ou de minimisation du risque médicamenteux ◆ Sélection et préparation des dossiers PV nécessitant une soumission pour avis à la Commission de suivi B/R de l’ANSM ◆ Veille des données PV publiées Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 6 Missions de la Commission de Suivi B/R (ANSM) ◆ Composition ● 14 membres nommés par le DG pour 3 ans renouvelable 1 fois ◆ Réunion à la demande du DG chaque fois que l’instruction d’un dossier nécessite un avis collégial complémentaire à l’évaluation interne ◆ Missions ● ● ● ● ● ● Réévaluation B/R Modifications substantielles d’un RCP Suivi national PV Elaboration ou mise à jour de certains PGR Modifications de conditions de prescription ou de délivrance Certains arrêts de commercialisation Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 7 Missions de la Direction de la surveillance (ANSM) ◆ Coordination des missions attribuées aux différents acteurs du système national de PV ◆ Transmission aux laboratoires pharmaceutiques des EI graves notifiés aux CRPV ◆ Evaluation centralisée des potentiels « signaux » recueillis par le système national de PV via son Comité Technique PV (CTPV) Prise de décisions au sujet des actions à mettre en œuvre et à coordonner en vue d’améliorer la sécurité et le bon usage des produits de santé ● Veille au respect des procédures de surveillance initiées sur le territoire (enquête/suivi PV, plan de gestion des risques, plan de minimisation du risque,…) ● Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 8 Système national PV – En résumé ◆ Système DECENTRALISE pour le recueil et le traitement des notifications par le réseau national des 31 CRPV ◆ Système CENTRALISE au niveau de l’ANSM pour: ● Evaluation des potentiels signaux identifiés par les CRPV et/ou les laboratoires pharmaceutiques ● Prise de décisions par rapport à un risque identifié ● Communication sur le risque identifié Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 9 Système européen PV ◆ Système DECENTRALISE pour le recueil et le traitement des notifications par le réseau national des 28 Etats-Membres de l’UE ◆ Système CENTRALISE au niveau de l’EMA (Londres): Recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les EtatsMembres et/ou les laboratoires pharmaceutiques ● Prise de décisions par rapport à un risque identifié ● Communication sur le risque identifié ● Eudravigilance (Base Européenne PV, EI graves) ● Groupes de travail PV: Comité des médicaments à usage humain (CHMP) Comité pour l’évaluation des risques en matière de PV (PRAC=CTPV) ● Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 10 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 11 Plan de gestion des risques (PGR) ◆ Ensemble d’activités de pharmacovigilance et d’interventions qui permet une démarche proactive de mieux caractériser et quantifier les risques médicamenteux, d’obtenir des informations manquantes lors de la mise sur le marché, et de surveiller le bon usage dans les conditions réelles d’utilisation ● Le PGR comporte: des mesures de pharmacovigilance des études complémentaires, si nécessaire un plan de minimisation des risques afin de réduire les risques ou de contrôler l’utilisation du médicament ainsi que l’évaluation de l’efficacité de ces mesures ● Le PGR est obligatoire pour toute nouvelle substance active ou toute demande d’extension ● Le PGR est justifié si problème de sécurité d’emploi post-AMM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 12 Statut d’enregistrement Dates GARDASIL CERVARIX Date de 1ère commercialisation dans le monde 01/06/2006 18/05/2007 AMM européenne 20/09/2006 Suède 20/09/2007 Belgique Commercialisation en France 23/11/2006 17/03/2008 Admission au remboursement 11/07/2007 17/06/2008 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 13 Plan international de surveillance post-AMM ◆ Pharmacovigilance renforcée ◆ Objectifs du programme d’études: ● ● ● ● ● Surveillance de l’émergence d’autres souches oncogènes Efficacité à long terme/Immunogénicité Surveillance des MAI Surveillance des cas d’exposition durant une grossesse Détection de signaux d’EI nouveaux Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 14 PGR national ◆ Suivi de pharmacovigilance (CRPV Bordeaux) ◆ Registre des grossesses (CRPV Lyon) ◆ Groupe référent d’experts (cliniciens, épidémiologistes) Définir la liste des MAI à surveiller ● Valider les cas de MAI notifiés, si nécessaire ● Etudier la faisabilité d’études à partir de différentes sources de données et interpréter les résultats obtenus ● Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 15 Bilan national actualisé de pharmacovigilance GARDASIL (7 ans) CERVARIX (5.5 ans) Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 16 Etudes terminées 1/3 ◆ Cas-témoins menée à partir du réseau PGRx (Pharmacoepidemiologic Gerneral ResearcheXtension)-MAI de 140 centres spécialisés– Gardasil FR (DGS) ● 8 MAI ciblées ● F âgées de 14 à 26 ans (suivi de 12/2007 au 04/2011) ● 211 cas, 875 témoins ● Pas d’ du risque de survenue de MAI (Grimaldi et al., 2013) ◆ Cohorte de jeunes filles affiliées au régime général de l’Assurance Maladie via le SNIIRAM – Gardasil, Cervarix - FR (ANSM/CNAMTS) ● 9 MAI ciblées ● Plus de 1,7 M de jeunes filles âgées de 11 à 15 ans incluses à l’entrée dans la cohorte en 2007 dont 33.8% ayant reçu au-moins 1 dose d’un vaccin anti-HPV (suivi de 3 ans) ● Taux d’incidence MAI vaccinées vs non vaccinées ⇒ Pas de ≠ significative (HCSP, 2011) Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 17 Etudes terminées – 2/3 ◆ Cohorte menée sur les bases de données de la NCKP et SCKP – Gardasil – USA (EMA & FDA) ● 16 MAI ciblées ● Près de 190 000 F âgées de 9 à 26 ans ayant reçu au-moins 1 dose vaccinale ● Aucun signal identifié/apparition des MAI ciblées (Chao et al., 2012) ◆ Cohorte utilisant les données du Vaccine SafetyDatalink (regroupement de 7 organismes de gestion de soins) – Gardasil - USA (CDC, FDA) ● SGB, mais aussi AVC, TVP, convulsions, syncope, réactions anaphylactiques ciblées ● 600 000 doses administrées entre août 2006 et oct.2009 à des F âgées de 9 à 26 ans ● Pas de ≠ significative (Gee et al., 2011) Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 18 Etudes terminées 3/3 ◆ Cohorte menée sur les registres de vaccination du SSI et du KarolinskaInstitute – Gardasil – DK et SE ● 23 MAI, 5 aff.neurologiques et TVP ciblées ● Suivi de près de 1M JF âgée de 10 à 17 ans dont 30% vaccinées de 10/2006 à 12/2010 ● Pas de ≠ significative (Arnheim-Dahlström et al., 2013) Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 19 Etudes en cours ◆ Registres de suivi des grossesses ● Gardasil (USA, Canada, FR) ● Cervarix USA, UK) ◆ Etude « Impact du vaccin en population », Gardasil (NO, SE, DK et IS) ◆ Etude observationnelle de cohorte, Cervarix (Clinical Practice Research Datalink, UK) ⇒ Exposition durant grossesse ◆ Etude de phase III/IV randomisée (FI) ● Env 32 000 F et M (60% de F) âgés de 12 à 15 ans ● Comparateur: Engerix B ● Suivi des MAI jusqu’à l’âge de 18-19 ans ◆ Etude PGRx, Cervarix Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 20 Conclusions ◆ Recul d’utilisation important à ce jour Plus de 163 millions de doses de vaccins anti-HPV distribuées dans le monde (dont 5.5 millions en France) ● Aucun signal de pharmacovigilance confirmé à ce jour ● Surveillance proactive maintenue (PV & études en cours) ● ◆ Vaccination et risque de survenue MAI Nb cas observés << Nb cas attendus dans la population générale ● Coïncidence temporelle ne démontre pas un lien de causalité (Siegrist, 2007; Black, 2009) ● ◆ Balance B/R demeure favorable Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 21 Conclusions générales et perspectives ◆ En matière de tolérance, le niveau d’exigence demandé aux vaccins est très élevé/ à celui des autres médicaments PGR systématique pour tout nouveau vaccin amplement justifié ● taux de sous-notifications par différentes stratégies (directive UE, 2010) EI suspectés d’être liés à la vaccination, quelle que soit sa gravité Patients = nouvel acteur PV Télédéclaration (CVE) ● ◆ Efforts des différentes autorités de santé en terme de communication sur le B/R des vaccins adhésion de la population au calendrier vaccinal Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 22 Avertissement • Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat). • La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants. • Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l’ANSM. Warning • Link of interest: employee of ANSM (State operator). • This speech is made under strict compliance with the independence and impartiality of ANSM as regards other speakers. • Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.