Pharmacovigilance et risques médicamenteux: rôles du pharmacien hospitalier et clinicien Prof. Jean-Michel Dogné, Pharmacien Dr. Jamila Hamdani, Pharmacien Thierry Roisin, Pharmacien [email protected] 18 septembre 2014 Pharmacovigilance • • • • • Historique Objectifs Partenaires Exemples de cas récents, signaux et débat Message à retenir: rôles du pharmacien hospitalier et clinicien Historique • 1957 - 1961 Le drame de la thalidomide (Softenon®) Historique • • Australian doctor McBride WG (1962). Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 2:1358. Letter to the editor 4 Historique • • Australian doctor McBride WG (1962). Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 2:1358. Letter to the editor Importance actuelle de connaitre: -Les taux d’incidence de base (étude épidémiologique): Attendus! -Taux de cas rapportés observés (cas rapportés/population exposée) -Etude de causalité!!! Vaccins (GBS, narcolepsie, etc) Contraceptifs oraux 5 Historique Historique • 1968 Lancement par l’Organisation Mondiale de la Santé du programme international de pharmacovigilance « International Drug Monitoring Programme » • 1976 Adhésion de la Belgique à ce programme : Centre Belge de Pharmacovigilance des médicaments à usage Humain (CBPH) • 1978 Création par l’OMS du centre d’Uppsala « Collaborating Center for International Drug Monitoring » • Base de données internationale (Vigibase) • 1995 Création de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) (Groupe de travail en pharmacovigilance (PhVWP) • 2012 Mise en place de nouvelle législation en pharmacovigilance. Création du PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de l’EMA • 2014 Plus de 118 pays adhèrent au programme de l’OMS. Pays participant au reporting d’effets indésirables dans la base de donnée de l’OMS (Vigibase) (mai 2014). Pays participant au reporting d’effets indésirables dans la base de donnée de l’OMS (Vigibase) (2012). Objectifs de la pharmacovigilance L’ensemble des activités qui ont trait à : Détection évaluation prévention Effets indésirables des médicaments Qu’est-ce qu’un effet indésirable? • Réaction nocive et non voulue à un médicament • Posologies normalement utilisées pour la prophylaxie, le diagnostic ou supprimé en juillet 2012 le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d'une fonction physiologique Qu’est-ce qu’un effet indésirable? • Définition étendue en juillet 2012 (nouvelle législation pharmacovigilance) – En cas de mésusage : usage volontairement incorrect d’un médicament, qui n’est pas en accord avec le RCP approuvé en ce qui concerne les doses recommandées ou autorisées, la voie d’administration et / ou l’indication ; il peut aussi s’agir d’un problème consécutif à l’usage d’un médicament qui n’a pas été délivré selon le mode de délivrance légal; – En cas d’abus : usage excessif d’un médicament, volontairement, de manière continue ou sporadique et s’accompagnant d’effets nocifs, corporels ou mentaux; – Lors d’une erreur médicamenteuse : erreur involontaire lors de la prescription, de la délivrance ou de l’administration d’un médicament par le professionnel de la santé ou par le patient/consommateur; – Suite à une exposition professionnelle à un médicament : exposition à/contact avec un médicament dans le cadre de l’exercice de son travail. Qu’est-ce qu’un effet indésirable? Importance du conditionnement interne. Exemple « Rotarix® », vaccin oral Qu’est-ce qu’un effet indésirable? Importance du conditionnement interne. Exemple « Rotarix® », vaccin oral Cases of maladministration: IV administration instead of oral administration. Corrective action: The term “vial” is replaced by “glass container”, and the term “syringe” by “oral applicator” in the Product Information SPC the pictogram 10 is replaced with a pictogram showing the applicator closer to the mouth. Furthermore, a “negative” pictogram is included showing that Rotarix should not be administered by parenteral route and the word “inject” is replaced by “transfer” in this section. Qu’est-ce qu’un effet indésirable? • Grave – – – – – – mort, vie mise en danger, hospitalisation, invalidité ou incapacité, anomalie ou malformation congénitale médicalement significatif (ayant des conséquences cliniques importantes mais ne correspondant pas à l’un des autres critères de gravité) • Inattendu – nature, sévérité ou évolution non conforme au RCP (Résumé des caractéristiques du produit -> Professionnels de la Santé) Objectifs de la pharmacovigilance • La détection précoce des nouveaux E.I. (ostéonécrose de la machoire avec les biphosphonates) • La détection des augmentations de fréquence des E.I connus (cas neuropsychiatriques avec le rimonabant) • L’identification des facteurs de risque et des mécanismes pouvant expliquer les E.I. (pharmacogénomique et populations résitante au clopidogrel) • L’évaluation et la communication de la balance bénéfice/risque des médicaments mis sur le marché. Objectifs de la pharmacovigilance • Proposition de technique de minimisation de risque et mesure de leur efficacité – Mise sous ordonnance (Fastum gel) et contrôle au niveau de la pharmacie (paracétamol). – Indication de seconde intention (France: contraceptifs oraux), contre-indication, avertissements. – Mise en place de registre (femme enceinte, NOACs). – Matériel éducationnel (isotrétinoïne, NOACs). • • • • Lettre aux professionnels de la santé. Brochure d’information pour les patients. Patient guide … Pourquoi la pharmacovigilance? • Pourquoi autoriser des médicaments dont on ne connaît pas tout des effets indésirables? • Pourquoi retire-t-on du marché des médicaments récemment introduits ou des vieux médicaments? Médicaments retirés du marché belge depuis 2001 en raison d’effets indésirables (Source : Folia Pharmacotherapeutica 11/2011) Pourquoi la pharmacovigilance? Phase PhaseI I Essais Essaissur sur20 20àà50 50volontaires volontaires sains sainspour pourréunir réunirdes des données donnéespréliminaires préliminaires Expérimentation Expérimentationsur surl’animal l’animalpour pour déceler décelerles lesproblèmes problèmesde detoxicité toxicité aiguë, d’atteintes organiques, d’effets aiguë, d’atteintes organiques, d’effets indésirables indésirablesliés liésààlaladose, dose,de detroubles troubles métaboliques, métaboliques,de depharmacocinétique, pharmacocinétique, de carcinogénécité et de de carcinogénécité et de mutagénécité/tératogénécité mutagénécité/tératogénécité Expérimentation préclinique sur l’animal Phase I Développement Phase PhaseIIIIII Essais Essaissur sur250 250àà4000 4000groupes groupesde de patients patientsplus plusvariés variéspour pourdéterminer déterminer l’innocuité l’innocuitéetetl’efficacité l’efficacitéààcourt courtterme terme Phase PhaseIIII Essais Essaissur sur150 150àà350 350sujets sujets malades pour évaluer malades pour évaluer l’innocuité et formuler l’innocuité et formuler des desrecommandations recommandations concernant concernantleledosage dosage Phase II Phase PhaseIVIV Etudes Etudesaprès aprèsmise misesur surlelemarché marché pour pourrégler réglercertains certainsproblèmes problèmes de desécurité sécuritéspécifiques spécifiques Phase III Phase IV Notification Après mise Spontanée sur le marché Enregistrement Post-enregistrement Pourquoi la pharmacovigilance? Etudes cliniques Pourquoi la pharmacovigilance? Vraie vie Pourquoi la pharmacovigilance? • Limitation des études cliniques – “trop peu”: en moyenne 1.500 patients* – “trop simple”: population sélectionnée – “trop “median-aged”: pas trop jeunes, pas trop vieux – “trop spécifique”: indication très ciblée – “trop bref”: durée des études trop courte *Pour détecter le risque d’un E.I. sur 1000 avec une certitude élevée (>95%), il faut 3000 patients à risque exposés. De la notification au signal Rapport d’EI Rapport d’EI Rapport d’EI Rapport d’EI Codification Evaluation Bases de données Causalité Sévérité Codes MedDRA Rapport d’EI Signal ≠ Effet indésirable Du signal à l’effet indésirable Signaux Autorités nationales Industrie Publications Evaluation scientifique Effet indésirable avéré •Outils statistiques (Méta-analyse,..) •Outils réglementaires (PSUR, ASR, RQ, requêtes ponctuelles, etc,..) Réévaluation éévaluation du profil bénéficefice-risque •Etudes (cliniques, précliniques, cohortes, randomisées, PASS, etc,..) Mesures réglementaires •Cas par cas De l’effet indésirable à l’action/communication • Modification des RCP & notices – Modifications mineures (Profil B/R inchangé) – Modifications majeures (Profil B/R modifié; indications, contreindications) • Mesures d’information générale – Information directe des professionnels (DHPC) – Publication dans les Folia pharmacotherapeutica (www.cbip.be) • Modification du mode ou du statut de délivrance (Kétoprofène gel et photoallergie, dompéridone) • Suspension, retrait Acteurs de la pharmacovigilance De façon spontanée: notifications de tout type d’effet indésirable Obligation: de notifier tout effet indésirable grave (<15 j) Non grave (90 jours) PATIENTS > Juillet 2012 Division Vigilance OMS Acteurs de la pharmacovigilance • Sécurité des médicaments: Partenaires clés • • • • • OMS EMA et commission européenne Agences des médicaments nationales Industrie pharmaceutique Hopitaux et universités (centres de recherche en pharmacoépidémiologie) Associations médicales et pharmaceutiques Centres anti-poison Professionnels de la santé Patients • • • • … • Les médias Professionnels de la santé • On considère que sur l’ensemble du territoire européen, seuls 1 à 5% des effets indésirables sont communiqués à un centre de vigilance • La Belgique est loin d’échapper à cette situation de sousnotification Acteurs de la pharmacovigilance Comment notifier/Que notifier ? • De façon systématique, tous les effets indésirables: – graves, – inattendus – et/ou suspects: Le lien de causalité ne doit pas être établi pour notifier Comment notifier/Que notifier ? • Penser particulièrement à notifier dans les cas de: – Populations spéciales: pédiatrique, femmes enceintes/allaitantes, personnes âgées, IR, IH – Vaccinations – Première administration d’un médicament original ou générique – ‘Mésusage’ (y compris l’utilisation hors indications) Le lien de causalité ne doit pas être établi pour notifier Comment notifier/Que notifier ? Nouvelle législation : Notification par le patient mais aussi par infirmier/infirmière ou sage-femme… Acteurs de la pharmacovigilance • Sécurité des médicaments: Partenaires clés • • • • • OMS EMA et commission européenne Agences des médicaments nationales Industrie pharmaceutique Hopitaux et universités (centres de recherche en pharmacoépidémiologie) Associations médicales et pharmaceutiques Centres anti-poison Professionnels de la santé Patients • • • • … • Les médias Médias Des effets en relation temporelle avec la prise d’un médicament peuvent apparaitre de manière aléatoire sans forcément un lien de causalité Public - Media Agences du médicaments Un cas lié à une prise de médicament dans un délai court Association temporelle est UN critère d’évaluation de causalité = Association causale « coïncidence» n’est pas acceptée Importance de connaître les taux d’incidence de base des effets indésirables potentiels rares Mise en quarantaine du HPV vaccin cervarix® en Angleterre suivant le décès d’une jeune fille de 14 ans. • MHRA press release: 29 sept 2009 • The risk/benefit profile for Cervarix remains positive and that the safety and efficacy of the vaccine had been extensively researched in clinical trials before licensing. • More than 1.4 million doses of HPV vaccine have now been administered in the United Kingdom and there have only been a little more than two thousand reports of adverse reactions. • Many women’s lives will be saved in the future as a direct result of this vaccine. Mise en quarantaine du HPV vaccin cervarix® en Angleterre suivant le décès d’une jeune fille de 14 ans. Pharmacovigilance • • • • • Historique Objectifs Partenaires Exemples de cas récents, signaux et débat Message à retenir: rôles du pharmacien hospitalier et clinicien Isotrétinoine Indiquée dans le traitement des acnés sévères telles que acné nodulaire, acné conglobata, ou acné susceptible d’entraîner des cicatrices définitives résistantes à des cures appropriées de traitement classique comportant des antibiotiques systémiques et un traitement topique Isotrétinoine • Compte tenu du caractère tératogène de l’isotrétinoïne, un plan de gestion des risques a été mis en place. Il comprend en particulier un Programme de Prévention des Grossesses, la diffusion d’outils d’information et d’éducation, la surveillance des autres risques liés à l’utilisation de ce médicament. • En outre, la survenue éventuelle des troubles psychiatriques au cours d’un traitement par isotrétinoïne doit être surveillée. Il est important de respecter les mises en garde et les précautions d’emploi afférentes au RCP. Efficacité du programme de prévention de grossesse? Efficacité du programme de prévention de grossesse? Efficacité du plan de PPP jugée insuffisante à ce jour. En cours de réévaluation au niveau européen. Contraceptifs oraux • Les estroprogestatifs oraux se distinguent entre eux principalement par la dose d’estrogènes, la nature du progestatif et leur schéma d’utilisation: monophasique avec des doses fixes ou multiphasique avec des doses variables au cours du cycle. • Les plus récents ont été initialement élaborés pour limiter les effets indésirables (comme le gonflement des seins, des nausées, maux de tête, pris de poids, acné, etc.). Problèmes thrombotiques Thrombose artérielle Thrombose veineuse Thrombose veineuse • Mai 2011: L’Agence Européenne du Médicament (EMA) a effectué une revue de la littérature sur le risque de thrombose veineuse chez les femmes qui utilisent un contraceptif oral combiné (COC). • Cette analyse confirme le risque de thrombose veineuse (phlébite, embolie pulmonaire), deux fois plus élevé chez les femmes utilisant un COC de 3e génération (contenant du désogestrel ou du gestodène) ou un COC contenant de la drospirénone que chez les femmes utilisant un COC de 2e génération contenant du lévonorgestrel. Thrombose veineuse • Le risque de thrombose veineuse chez les femmes prenant la pilule est rare mais potentiellement grave. • En comparaison aux femmes non utilisatrices de pilule, le sur-risque de thrombose veineuse dépend du type de COC utilisée. • Si on traduit ces informations en risque absolu, sur une année, une thrombose veineuse est attendue chez : – 0,5 à 1 femme pour 10 000 femmes non utilisatrices de pilules ; – 2 femmes pour 10 000 utilisatrices de COC à base de lévonorgestrel (2e génération) ; – 3 à 4 femmes pour 10 000 utilisatrices de COC à base de désogestrel ou de gestodène (3e génération) ou à base de drospirénone. • Pour comparaison, on peut rappeler que le risque de thrombose veineuse est de 6 cas pour 10 000 femmes au cours de la grossesse. * *Pilule de 3ème génération: Méliane Recommandations (France) • Lettre aux professionnels (Décembre 2012) de la santé – Données supplémentaires • Déremboursement des COCs de 3ème et 4ème génération (mars 2013) • Privilégier la prescription des COCs de deuxième génération • Conférence de presse de la Ministre Française de la Santé Marisol Touraine et de l’ANSM (11 Janvier 2013) – Demande aux autorités européennes réexaminer l'AMM des COCs. de Recommandations (France) Recommandations (France) • Analyse des cas de décès par effets thromboemboliques veineux notifiés dans la base nationale de pharmacovigilance depuis 1985 chez les femmes exposées à un contraceptif oral estroprogestatif combiné (COC) au 4 janvier 2013. – A la date du 04 janvier 2013, 13 cas de décès par événement thromboembolique veineux (+/- artériel) chez des femmes sous COC ont été retenus. La répartition de ces cas par génération de COC est la suivante : – – – – 1 cas pour la 1ère génération (COC 1G) 6 cas pour la 2ème génération (COC 2G) 4 cas pour la 3ème génération (COC 3G) 2 cas pour la 4ème génération (COC 4G) • La présence d’au moins un facteur de risque et/ou de circonstances ayant pu favoriser la thromboembolie veineuse est retrouvée dans 12 cas sur 13 (92%) . Recommandations (France) Ces données chiffrées mettent en évidence que le risque de décès est augmenté pour les pilules de 3G et de 4G mais qu’il reste faible en valeur absolu. Si l’on peut minimiser ce risque spécifique lié aux dernières générations de COC, on ne peut complètement le faire disparaitre. Recommandations (BE et EMA) • Suite à la revue des données de la littérature, en janvier 2012, l’EMA a confirmé que la balance bénéfice-risque en général des COC reste positive quelle que soit leur composition, pour autant que les contre-indications et les précautions d’emploi soient respectées. • L’EMA a estimé qu’il n’y avait donc pas de raison pour conseiller l’arrêt d’un COC, quelle que soit sa génération. Recommandations (BE) • Lettre aux professionnels de la santé (23 janvier 2013): Médecins – Néanmoins, afin de minimiser le risque de thrombose lié aux COC, qu’il soit veineux ou artériel, il a été recommandé aux médecins d’évaluer la balance bénéfice-risque individuelle pour chaque patiente. – Ainsi, les médecins ont été invités à rechercher les facteurs de risque, notamment de thrombose, lors de toute prescription d’un COC à une nouvelle utilisatrice mais également de façon régulière lors du renouvellement de cette prescription. Pour ce faire, les médecins devraient : • procéder à un interrogatoire complet sur les antécédents médicaux personnels et familiaux afin d’identifier d’éventuels facteurs de risque, notamment de thrombose veineuse (exemple: thrombophilie) • identifier un tabagisme, • effectuer un examen clinique afin de dépister notamment une éventuelle hypertension artérielle, • effectuer un bilan lipidique et un dosage de la glycémie. – d’effectuer un suivi clinique afin de surveiller la tolérance au traitement contraceptif prescrit, en particulier au cours des périodes où le risque de thrombose est le plus élevé, c’est-à-dire au cours de la première année de traitement et en cas de passage d’un contraceptif oral d’une génération à un contraceptif oral d’une autre génération. Recommandations (BE) • Importance du rôle du pharmacien relativiser les risques et informer pour • Pill scare… – Pour ce qui est de la médiatisation intensive de ces risques, le phénomène de pill scare (panique à la pilule) observé en 1995 après une campagne mettant en lumière certains effets secondaires de ces médicaments, et la vague d’IVG qui en avait été la conséquence. Recommendations (BE) • 23 janvier 2013: Pharmaciens – Information identique aux médecins – Note particulière à l’attention du pharmacien: • Les utilisatrices de contraceptifs oraux devraient être informées du risque de thrombose et averties des signes cliniques évocateurs qui doivent les amener à consulter rapidement un médecin. Le pharmacien pourrait également être appelé à répondre à des questions et/ou à suspecter certains facteurs de risque; dans ce dernier cas, il devrait conseiller à la patiente concernée de consulter son médecin. Procédures finalisées et/ou en cours au niveau européen: exemples récents • Dompéridone (juillet 2014) – 14 juillet 2014, la Commission européenne a rendu sa décision et adopté les dispositions ciaprès pour tous les médicaments contenant de la dompéridone : – Les autorisations de mise sur le marché (AMM) des formulations orales d’une concentration supérieure à 10 mg, des formulations rectales dosées à 10 mg et à 60 mg, et des associations médicamenteuses contenant de la dompéridone/cinnarizine doivent être retirées. – Les résumés des caractéristiques du produit et les notices des autres AMM concernées doivent être mis à jour ; et les titulaires d’AMM doivent remplir les obligations suivantes : • Une étude doit être réalisée pour produire des données consistantes sur l’efficacité de la dompéridone pour soulager les symptômes de nausées et de vomissements chez les enfants aux doses recommandées. • Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché des formulations rectales qui demeurent autorisées, doivent réaliser une étude pharmacocinétique pour produire des données permettant une comparaison entre les formulations rectales et orales. • Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché doivent réaliser une étude d’utilisation du médicament pour évaluer l’efficacité des mesures de minimisation des risques et pour surveiller l’utilisation hors RCP. • Les titulaires de l'AMM doivent soumettre aux autorités compétentes nationales un plan de gestion des risques contenant les éléments clés décrits dans le rapport d’évaluation du PRAC. Procédures finalisées et/ou en cours au niveau européen: exemples récents • Pilules du lendemain (juillet 2014): Le lévonorgestrel et l’ulipristal restent des contraceptifs d'urgence appropriés pour toutes les femmes, indépendamment de leur poids. • Informations destinées aux professionnels de la santé – Les contraceptifs d’urgence peuvent continuer à être utilisés afin de prévenir des grossesses non désirées chez toutes les femmes, indépendamment de leur poids ou de leur indice de masse corporelle (BMI). Les données disponibles sont limitées et pas assez solides pour appuyer avec certitude la conclusion selon laquelle l’effet contraceptif diminue chez les patientes qui ont un poids/BMI plus élevé. – Les professionnels de la santé devraient continuer de rappeler aux femmes que la contraception d’urgence est une méthode de “secours” occasionnelle et qu’elle ne devrait pas remplacer une méthode régulière de contraception. Procédures finalisées et/ou en cours au niveau européen: exemples récents • Bromocriptine (juillet 2014) • Le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) recommande que ces médicaments ne soient utilisés à cette fin (à des doses allant jusqu’à 2,5 mg) que – lorsqu’il y a des raisons médicales impérieuses pour arrêter la lactation, telles que la prévention d’une détresse supplémentaire après la perte d’un bébé pendant ou juste après l’accouchement, ou chez les mères infectées par le VIH, qui ne peuvent pas allaiter. • La bromocriptine ne peut pas être utilisée systématiquement pour prévenir ou arrêter la production de lait, ni pour soulager les symptômes de douleur ou de gonflement des seins après l’accouchement. • Par ailleurs, le PRAC conclut que la bromocriptine ne peut pas être utilisée chez les femmes à risque accru d’effets indésirables graves, parmi lesquelles les femmes souffrant de troubles qui augmentent la pression artérielle ou de troubles psychiatriques graves. La pression artérielle doit être surveillée de manière à pouvoir détecter les premiers signes annonciateurs de complications et à arrêter immédiatement le traitement. Procédures finalisées et/ou en cours au niveau européen: exemples récents • En cours –Ambroxol –Acide valproique –Testostérone –Ibuprofène (cfr diclofenac) –Corlentor/Procoralan (ivabradine) Importance du rôle du pharmacien comme acteur en pharmacovigilance • Importance de la notification – Qualité vs quantité – Pas de causalité – Grave, inattendu et/ou suspect. – Population à risque Importance du rôle du pharmacien comme acteur en pharmacovigilance Acteur de l’information des risques et minimisation – Description des risques • Qualitatif (ex. thrombose veineuse, SJS) • Quantitatif (risque absolu vs risque relatif) – Description des facteurs de risque Mise en place des minimisations du risque (programmes éducationnels, etc.) Mise en place de matériel éducationnel et minimisation des risques • Chlorhexidine • NOACs (pharmacie clinique) Chemical injuries with chlorhexidine solutions used for skin disinfection prior to invasive procedures Initial signal and PRAC recommendation • Severe adverse events have been reported to the UK in preterm newborn infants who were treated with chlorhexidine (CHX) containing antiseptic solutions prior to central venous catheterisation. Initial signal and PRAC recommendation •PRAC recommended that MAHs should submit a cumulative review, including: - data from spontaneous reports, clinical trials and the published literature - an analysis of whether there are particular at risk populations •The Paediatric Committee (PDCO) provided advice regarding available guidelines, any evidence supporting the use of particular strengths and types of CHX solutions and an appropriate communication strategy. •A survey was conducted to collect additional information from members of the Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (NPPG) on the use of CHX in NICUs in the UK. Data were collected from 13 different NICUs as responses to a set of questions. PDCO advice • • • There is no coherent advice/guidelines on how to use CHX products safely in neonates there is no good quality evidence comparing different CHX solutions in preterm infants there is an unmet therapeutic need for safe and efficacious products, licensed for neonates including preterm infants The PDCO concluded that there should be a benefit-risk assessment of the use of different types and strengths CHX containing products in neonates in order to provide robust recommendations on the most efficacious products and their safe use without a negative impact on antisepsis and prevention of sepsis. Summary of evidence from MHRA data, MAHs responses, PDCO advice, NPPG responses • 3 MAHs (Ecolab Ltd, Mölnlycke Health Care Group and CareFusion UK) submitted data from spontaneous reports and from the published literature • Including the ADRs reported to MHRA, the literature reports identified by MHRA and all the serious case reports provided by the 3 MAHs: A total of 44 cases of neonates were identified, who sustained chemical burns following the application of CHX solutions prior to central venous catheterisation • In addition, 28 non serious cases were reported by one MAH in preterm neonates (in these cases a 2% alcohol based CHX solution was used in all patients) Summary of evidence- Data from MHRA and serious case reports from MAHs • Majority of interventions (N=23) were umbilical catheter insertions, • Gestational age: –22 cases occurred in extremely premature infants (≤ 26 weeks), –3 born at 30 weeks, –9 had birth weight < 1000gr, –5: premature but gestational age not specified, –5: gestational age not reported • 29 cases occurred with alcohol based CHX solutions and 11 cases with 2% aqueous solutions. –11 of the 29 alcohol based solutions contained 0.5% CHX in 70% alcohol, –16 solutions had 2% CHX in 70% alcohol Summary of evidence- Data from MHRA and serious case reports from MAHs • The severity of skin reactions ranged from erythema/severe redness to chemical burn/chemical injury, excoriation, skin breakdown • The outcome was reported in 17 cases: – in 7 cases the patients recovered fully; – in 5 cases the chemical injury resolved but with severe sequelae (scarring, discoloration). – In 5 cases the outcome was death. In 4 of the fatal cases the authors considered that primarily comorbitities of prematurity led to this outcome Conclusions • Newborn neonates are at risk of skin toxicity after the use of CHX containing cutaneous products when used for skin disinfection prior to invasive procedures • The degree of prematurity appears to be correlated with the risk of cutaneous adverse events with the use of CHX solutions as chemical burns occurred in most cases in extremely or very preterm infants • There is an indication from the available data that chemical burns occur more frequently with alcohol based and with higher strength CHX solutions. • However, there are limitations on drawing firm conclusions on which type of products are safest for use in neonates, due to: a. the lack of exposure data (unknown denominator for different types of CHX products) b. the lack of responses from MAHs with 0.5% and 2% aqueous CHX products Conclusions Based on the available data, restrictions of use of all or certain CHX products cannot be recommended, as: •CHX remains the most widely used antiseptic in neonates and is considered the preferred antiseptic in adults and children (CDC, epic3 guidelines) despite the absence of specific recommendations for babies below 2 months of age •The safety profile and efficacy of alternative antiseptic agents, such as povidone iodine or alcohol, compared to CHX remains questionable Recommendations 1. The MAHs for all CHX containing cutaneous solutions should submit variations within 2 months to amend the SmPC, PIL and label. 2. Key messages to be agreed to allow NCAs to communicate to healthcare professionals and relevant professional bodies. 3. As part of the variation submission, the MAHs should submit any proposals for ways to minimise the risks of external contamination and of inappropriate use of excessive quantities associated with the use of multi-use CHX products in the NICUs. 4. MAHs should closely monitor cutaneous adverse events in neonates through signal detection and literature monitoring SmPC and labelling wording proposed 4.4 Special warnings and precautions for use The use of chlorhexidine solutions, both alcohol based and aqueous, for skin antisepsis prior to invasive procedures has been associated with chemical burns in neonates. Based on available case reports and the published literature, this risk appears to be higher in preterm infants, especially those born before 32 weeks of gestation and within the first 2 weeks of life. Remove any soaked materials, drapes or gowns before proceeding with the intervention. Do not use excessive quantities and do not allow the solution to pool in skin folds or under the patient or drip on sheets or other material in direct contact with the patient. Where occlusive dressings are to be applied to areas previously exposed to [insert product name], care must be taken to ensure no excess product is present prior to application of the dressing. Section 4.8 (undesirable effects): Chemical burns in neonates (frequency unknown) •Proposed labelling changes for all CHX products, including those not regulated as medicines: Use with care in newborn babies, especially those born prematurely. <Product name> may cause chemical skin burns. Communication – key messages • When using alcohol-based or water-based chlorhexidine solutions on preterm infants, bear in mind the risk of severe chemical injuries. • Risk appears to be higher in preterm infants, especially those born before 32 weeks of gestation and within the first 2 weeks of life. • Use the minimum amount of chlorhexidine solution required and do not allow the solution to pool. Remove any excess solution and any soaked materials, drapes, or gowns from the skin. • Observe patients closely to detect and manage cutaneous side effects at an early stage. La place du pharmacien dans la gestion journalière de l'utilisation des nouveaux agents anticoagulants Professeur Jean-Michel Dogné, Pharmacien Jonathan Douxfils, Pharmacien Valentine Minet, Pharmacien Anne-Sophie Larock, Pharmacien hospitalier et clinicien Professeur Anne Spinewine, Pharmacien hospitalier et clinicien Professeur François Mullier, Pharmacien biologiste 80 dabigatran étexilate rivaroxaban apixaban Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Inhibiteur compétitif de la thrombine Inhibiteur compétitif de du facteur X activé Inhibiteur compétitif de du facteur X activé Date d’autorisation EMA Date d’autorisation EMA Date d’autorisation EMA 18/03/2008 30/09/2008 18/06/2011 81 AG Turpie; C Esmon. Thromb Haemost 2011; 105: 586–596 dabigatran étéxilate rivaroxaban apixaban Xarelto® Eliquis® Factor Xa Factor Xa Thrombin Biodisponibilité ~80% ~66% ~6.5% Pro-drogue Non Non Oui Temps demi-vie (h) 5–13 8–15 11–13 2.0 – 4.0 3.0–4.0 0.5 – 2.0 33% 25% 80% Cible Tmax (h) Clairance rénale Pradaxa® 82 Indications VTEx Pulmonary embolism (PE) 500,000 deaths per year in Europe Deep venous thrombosis (DVT) 1 event every 12 seconds PE DVT VTEp Elective hip replacement surgery DVT risk: 42–57% Elective knee replacement surgery DVT risk: 41–85% Ischemic Stroke 15% due to atrial fibrillation Unstable angina and myocardial infarction 1 death every 17 seconds SPAF ACS 83 84 Interactions médicamenteuses Pradaxa® (dabigatran étexilate) Xarelto® (rivaroxaban) Eliquis® (apixaban) Substrat enzyme CYP 3A4, 2J2 3A4/5, 1A2, 2J2 Substrat transporteur P-gp P-gp P-gp ‐ puissant P‐gp ‐ modéré P‐gp + puissant P‐gp CI Prudence! Prudence! Ketoconazole Itraconazole Dronédarone Ciclosporine Tacrolimus* Amiodarone Verapamil Quinidine Clarithromycine Rifampicine Ritonavir Millepertuis Carbamazépine Phénytoine Adaptation doses: -P TEV post PTH/G: max 150mg/j (2comp75mg) -P AVC et embolies systémiques dans la FA: max 220mg/j (1comp 110mg 2x) + Interactions PD AAS Clopidogrel AINS ISRS et IRSNA HNF HBPM CI AVK Anti‐Xa Tt autre Tx susceptibles d’altérer l’hémostase 85 Interactions médicamenteuses Pradaxa® (dabigatran étexilate) Xarelto® (rivaroxaban) Eliquis® (apixaban) Substrat enzyme CYP 3A4, 2J2 3A4/5, 1A2, 2J2 Substrat transporteur P-gp P-gp P-gp + Interactions PD AAS Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor AINS ISRS et IRSNA HNF HBPM CI AVK Anti‐IIa Anti‐Xa Tt autre Tx susceptibles d’altérer l’hémostase ‐ puissant CYP3A4 et P‐gp Non‐recommandé Ketoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Inhibiteurs des protéases HIV (ritonavir,…) ‐ modéré CYP3A4 et + puissant CYPP3A4 et P‐gp P‐gp Prudence! Amiodarone* Verapamil* Quinidine* Clarithromycine Erythromycine Prudence! Rifampicine Millepertuis Carbamazépine Phénytoine phénobarbital * Pas indiqué dans la SmPC! 86 NOAC et compliance Sécurité et efficacité d’un traitement dépend de la compliance médicamenteuse Non‐compliance estimée en général à 25‐55% Non‐compliance si Tx chronique (> 3 mois) Facteurs prédictifs: Causes : Oubli Priorités autres Décision personnelle Mauvaise compréhension Composantes émotionnelles Niveau d’éducation Tabagisme Statut travail Handicap Indication de thromboprophylaxie Tx précédent aux AVK Fct cognitive diminuée Mauvais état de santé Schulman S et al. J Thromb Haemost 2013: 12% des patients sous Pradaxa® 2x/j ont une mauvaise compliance Rôle du pharmacien +++ pour détecter la mauvaise compliance et en avertir le médecin 87 Rodriguez RA et al. J Thromb Haemost. 2013 Feb;11(2):390‐4. NOAC et compliance T1/2 court: quel est le risque thrombotique en cas d’oubli? Pas de preuve que patients non compliants sous AVK seront compliants sous NOAC Prise 1x/jour ou 2x/jour : quel schéma posologique donne la meilleure compliance vs couverture? Recherche dans la littérature (PubMed; March 2001–2011): “A total of 44 publications were identified that either directly or indirectly indicated that patient adherence with od dosing is greater than (or in a few cases equal to) bid dosing” “No studies indicated that patients show better adherence to bid dosing regimens when compared with od dosing”. Absence d’un monitoring = moins d’incitation à prendre correctement son médicament (non‐compliance NOAC ≥ AVK) Mauvaise compliance à prendre en compte lors d’une prescription d’un 88 NOAC à long terme Effets indésirables principaux? • Saignements/hémorragies. – Les hémorragies étaient d’origine gastro-intestinale ou se présentaient sous forme d’épistaxis, de gingivorragies, d’ecchymoses (et d’hémorragie cutanée et sous-cutanée), d’hématuries et de ménorragies. – Il est à noter que de l’anémie, des sensations de vertiges et de l’hypotension ont été fréquemment rencontrées mais ces effets indésirables sont à mettre en parallèle avec les éventuelles pertes sanguines. • De la dyspepsie a également été fréquemment observée chez les patients traités par Pradaxa®. Cependant, la dyspepsie se retrouve aussi fréquemment avec le Xarelto® et l’Eliquis®. • De la diarrhée, de la constipation, des nausées et des vomissements ont aussi été fréquemment rapportés. 89 Place du pharmacien? • Un NOAC n’est pas l’autre… • Positionner l’importance du produit (vs autres traitements) • Vérifier le bon schéma posologique de la prescription. Auquel cas, et en concertation avec le prescripteur, il convient de ré-adapter si nécessaire le schéma posologique. • Attention particulière sera apportée aux interactions médicamenteuses, pouvant être multiples chez ces patients. • Importance des effets indésirables et de leur gestion. • Importance de la compliance. 90 Monitorer? • Pas nécessaire ni recommandé dans la plupart des cas • Difficultés: – Tests spécifiques: La mesure d’INR ne constitue pas une mesure valable pour l’activité des NOACs – Les résultats dépendent du délai entre le dernière prise de l’anticoagulant et le prélèvement Cmax: Ctrough: 2-3h après la prise ± 12h après la prise (dabigatran) ± 24h après la prise (rivaroxaban) Monitorer qui? Avant une chirurgie urgente ou une procédure invasive quand le patient a pris son médicament dans les dernières 24h (ou plus si la ClCr < 50ml/min) En cas d’évènement hémorragique ou bien de surdosage En cas d’insuffisance rénale (pas seulement la forme progressive mais également les changements rapides de la clairance en cas de déshydratation, d’utilisation d’antibiotiques, etc) Egalement en cas d’autres morbidités pouvant être fréquentes chez les personnes agées. Monitorer qui? En cas de récidive d’évènement thromboembolique ou de suspicion de sous-dosage Quand le patient a pris une overdose Pour établir la posologie idéale chez des patients ayant d’autres médications pouvant affecter les paramètres PK Pour établir la posologie idéale chez des patients ayant un poids extrême Cas pratique: Xarelto® • Femme: 66 ans, FA, HTA, dyslipidémie, appendicectomie, amygdalectomie, hysterectomie radicale totale – Traitements: rivaroxaban 20mg; flécaïnide; rosuvastatine; losartan; pantoprazole – Taille : 160 cm, poids 63 kg, Créat 1,05 mg/dL, CG* : 52,4 mL/min – 09/07/2012 : • Avant dose (vallée) : 70 ng/mL (thérapeutique) • 120 min (pic) : 446 ng/mL (supra-thérapeutique) • 180 min (pic) : 476 ng/mL (supra-thérapeutique) CG* < 49ml/min rivaroxaban 15mg/jour – Diminution de la dose à 15mg/ jour *CG: Cockcroft and Gault 96 97 98 Take home message… • Importance de la notification Take home message… • Importance de la mise en place de matériel éducationnel et protocoles au sein de l’hopital pour la minimisation des risques! 103
© Copyright 2024 ExpyDoc
