各疾患における留意点 認知症 朝 田 隆 に？﹂と面食らう。しかしよく尋ねてみると、 がこもった報告をされがちである。それだけに いずれの診療科の医師であっても、高齢者か ら﹁睡眠薬を常用すると呆けませんか？﹂と質 実はせん妄であったり睡眠覚醒リズムの狂いで はじめに 問された経験がおありだろう。先進国の地域住 あったりすることが多い。しかしその後もこう 遭遇された経験をお持ちかもしれない。こうし 導入剤の服用によって錯乱状態に陥った症例に のところ、少なからぬ臨床家は、わずかな入眠 Ｄ］系の薬剤︶を服用しているとされる。実際 齢者が睡眠薬︵主にベンゾジアゼピン［ＢＺ 正な睡眠薬使用を考えてみたい。 い。本稿ではこの視点から既報を整理して、適 れたり実証的なデータが報告されたりしていな なのに、これまでは、あまり学会などで論じら ある。意外なことにこれは大きな臨床的な問題 した症状が進行したり固定したりするケースも 医師側は﹁この程度の薬でどうしてこんなこと 民における調査によると、７∼ ％もの一般高 た場合、本人や家族は概して﹁とんでもない薬 剤を処方されてボケになった﹂と反感や攻撃性 1) (767) CLINICIAN Ê16 NO. 650 55 43 いる。多くは１、 ０００人以上の 歳以上の個 害はＢＺＤの長期服用と最も特異的に関連する 延などである。これらのうちで視空間機能の障 下、言語学習と集中の障害、そして反応時間遅 障害、精神運動速度の低下、情報処理速度の低 能と視覚運動機能の障害、ＩＱ 低下、協調運動 これまでに報告されたＢＺＤ系薬剤の認知機 能面への副作用には次のものがある。視空間機 ︵ＮＳＡＩＤｓ︶ 、降圧薬、抗糖尿病薬、抗高脂 ーズ、服用薬剤では非ステロイド性抗炎症薬 に、身体疾患では生活習慣病などコモンディジ 討されている。年齢、性別、教育歴などのほか である。なお交絡因子としては、次の要因が検 いるが、概してスクリーニングテスト的なもの る。認知機能評価には様々なものが用いられて ＢＺＤによる認知機能障害と認知症 とされる。また筋弛緩作用や平衡感覚にも影響 血症薬などである。また精神疾患に関しては、 人を対象にしており、追跡期間は２∼６年であ して、転倒の誘因にもなることは言うまでもな い。こうした副作用がとくに現れやすい要因は、 不安症状やうつ症状に注目したものはあるが、 ＢＺＤの服用により認知機能低下が抑制される などの診断がき 高用量、男性患者、高齢、多剤併用、アルコー anxiety disorder, mood disorder ルや抗コリン作用のある向精神薬の使用である。 ちんとされているものは稀である。その結果、 認知症患者ではこうした要因が複数、並存しが とした研究が２つ、無関係としたものが２つ、 つある。 そして認知機能低下が進行するとしたものが３ ちだから、とくに要注意である。 ＢＺＤ服用は認知症発症に関係するか？ 56 CLINICIAN Ê16 NO. 650 (768) 65 ら の 総 説 は１９ ９７ 年 か ら２ 次にこのレビューで扱われた研究以外で１９ ま ず Verdoux ００３年までに発表された６つの報告を扱って ９８年から２０１４年になされた報告︵表︶が 2) Kungshomen study 1998 N=34,158 50歳以上 N=1,063 65歳以上 N=242 75歳以上 対象 6年 3年 15年 3年 追跡期間 ICD-9 all dementia ICD-9 all dementia ICD-9 DSM-ⅢR DSM-ⅢR 今日まで継続服用 vs 非服用 OR 2.71（2.46-2.99） 6 カ月以下 vs 6 カ月以上 OR 1.24（1.01-1.53） 現在服用 vs 非服用 OR 1.0（0.5-2.0） 過去服用 vs 非服用 OR 1.5（0.6-3.4） 50∼64歳 HR 2.34（1.92-2.85） 65歳以上 HR 2.33（1.90-2.88） 調査開始後の服用も考慮して HR 1.45（1.10-1.94） 3 年以上と未満服用で比較 長期服用のほうが OR 0.40 主たる所見 PAUID study 2012 N=510 65歳以上女性 8年 ICD-9 all dementia 現在・過去に服用 vs 非服用 OR 3.59（1.04-12.36） Summary of case-control studies Canadian study 2009 N=2,277 65歳以上 Carephilly prospective study 2011 PAQUID study 2012 10年 認知症の定義 Taiwan National 2012 N=5,400 45歳以上 11年 DSM-Ⅳ all dementia 過去・現在に服用 vs 非服用 OR 1.55（1.24-1.95） Study ベンゾジアゼピンと認知機能低下・認知症に関する縦断研究 台湾 National study 2009 N=25,140 45歳以上 22年 DSM-ⅢR all dementia Summary of cohort study 台湾 National study 2011 N=1,134 45歳以上男性 20年 過去・現在に服用 vs 非服用 OR 1.43（1.28-1.60） N=8,980 66歳以上 （文献 3 より） ICD-9 Alzheimer RAMQ database Study 2014 (769) CLINICIAN Ê16 NO. 650 57 検討されている。 これらは概して１、 ０００人以 いる。ＢＺＤが認知症発症を促すのではない。 顕著であった。そして以下のように考察されて は３年から 年にわたる。これらの研究の多く で１・５∼２倍程度、認知症発生の危険性が高 弱性が様々な認知機能の障害という形で露呈す の治療薬としてＢＺＤが処方されると、脳の脆 不眠は加齢に伴う脳の脆弱化の表れである。そ 上の 歳以上の地域住民を対象とし、追跡期間 3) まるとし、 の研究のうち９つで、ＢＺＤ服用 22 誘因や最後の一押しに与るという説明である。 まとめ 年数や累積服用量と認知症発症との間に関係性 大規模調査も報告されている。結論的に、服用 こうした報告の一方で、睡眠薬服用開始と認 知症と診断されたタイミングの関係に注目した 服用開始時期と認知症診断のタイミング ぜＢＺＤが認知症発症に関わる可能性があるか 疾患を精査した縦断研究が必要である。次にな が認知症と関係するうつ病や不安障害など背景 この問題に結論を下すには、今後は、それ自体 研究では、参加者の精神面における診断がなさ 以上より、ＢＺＤは認知症発症の危険因子で ある可能性があると思われる。もっとも従来の はない。むしろ飲み始めて１∼２年以内に認知 については、 ﹁認知予備能﹂が一つの説明にな れていないものがほとんどである。それだけに 症と診断されやすいとしている。この傾向は、 ると思われる。すなわち高齢者脳、とくに軽度 と示されている。 が高いこと、当然ながら高齢者はハイリスクだ 例して高まること、半減期の長い薬剤で危険性 また認知症発症の危険性は用量と服用期間に比 により認知症リスクが高まると結論されている。 る。つまりＢＺＤは認知症症状の原因ではなく、 10 アルツハイマー病以上に血管性認知症において 4) 58 CLINICIAN Ê16 NO. 650 (770) 65 認知障害やその前駆状態の脳では神経細胞数が の置き換えが求められることもある。 文献 減少して機能低下している。一方高齢者の大脳 Stewart SA : The effects of benzodiazepines on cognition. J Clin Psychiatry, 66 (Suppl 2), 9-13 (2005) ︵東京医科歯科大学 脳統合機能研究センター 認知症研究部門 特任教授︶ では多くの神経細胞が未使用のまま存在してお り、これらの予備軍細胞による代償の可能性が ある。ところがＢＺＤはこの予備軍の機能を衰 弱させるので、脳の衰弱ぶりが露呈して認知症 症状が現れるという考えである。いずれにして もＢＺＤは、認知症の直接因ではなく間接因の 可能性があると思われる。 Verdoux H, et al : Is benzodiazepine use a risk for cognitive decline and dementia? Psychological Medicine, 35, 307-315 (2005) 1) De Gage SB, et al : Is there really a link between benzodiazepine use and the risk of dementia? Expert Opin Drug Saf, 14, 733-747 (2015) 2) Gray SL, et al : Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline : prospective population based study. BMJ, 352, 190-198 (2016) 3) 4) 一方、最近発売された睡眠導入剤であるエス ゾピクロン︵ルネスタ︶ 、ラメルテオン︵ロゼ レム︶ 、 スボレキサント︵ベルソムラ︶の認知機 またすでに長期服用している者には、新規薬へ の服用者には留意点を予め指導する必要がある。 結論として、言うまでもなくＢＺＤは可及的 に少量、短期間の投与が望ましい。そこで新規 たれる。 Ｄと比較してどうなのか、今後の調査結果が待 能障害への影響は明らかではなく、従来のＢＺ ® ® (771) CLINICIAN Ê16 NO. 650 59 ®
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