銅触媒を用いた有用複素環化合物の簡便合成法

銅触媒を用いた
有用複素環化合物の簡便合成法
公立大学法人大阪府立大学
生命環境科学部生物情報科学科
准教授谷森紳治
1
今回の発明
１．銅触媒を用いた2,3-置換型インドールの温和な条件下
ワンポットの合成
I
O
+
R
NH2
CO2Me
Cu catalyst
O
N
H
OMe
R
２．銅触媒を用いたステップワイズ1-置換インダゾロンの
簡便合成
O
O
Cl
X
+
H2N-NH-R
-HCl
X
NH
HN
R
O
Cu catalyst
NH
N
R
2
今回の発明の特徴
銅塩は触媒量（１０mol%）
反応条件が温和室温〜穏やかな加熱下
過剰の試薬が必要ない 1.1当量
反応剤、出発原料が安価で入手が容易
誘導体の合成が用意シンプルな二成分連結法創薬ライブ
ラリーの構築が用意コンビナトリアルケミストリーへ
容易に展開
反応操作が容易加えて混ぜるだけ発熱しない
ワンポットで、主要骨格の構築（インドール合成）
3
インドール化合物の有用性
インドールを基本骨格に含む
生理活性物質の一例
OH
H3CO
N
OCH3
H3CO
N
HN
O
N
H3CO
O
N
H
O
O
H3CO2C
O
O
OH
O
N H
Reserpine
O
血圧降下剤
N
Vinblastine 抗がん剤
OH
H
O
O
OH
N
H
N
HN
OCH3
N
O
O
O
N
N
N
H
Lysergic acid diethylamide
(LSD) 幻覚剤
Okaramine A
殺虫作用
O
Cl
Indometacin
解熱鎮痛薬
4
従来法の問題点
1．反応条件の厳しいものが多い。
2．特定の誘導体の合成には不向きのものもある置換様式など
3．多段階を要する
4．化学量論量の試薬が必要
・それぞれに長所、短所があり、万能な方法はない
・今回の発明は、従来法を補完するもの
・特に、2,3-二置換型インドールの合成には有利
5
反応例（１）
Synthesis of 2-Alkyl-indole Derivatives
I
O
+
NH2
entry
1
10 mol% CuI
20 mol% BINOL
O
R
OR'
Cs2CO3 (1 equiv)
DMSO, 50 ℃
β-keto ester
CO2Me
Isolated yield (%)
60 (98)a
N
H
CO2Me
CO2Me
N
H
i-Pr
CO2Me
O
3
6
R
CO2Me
O
2
5
N
H
product
O
4
CO2R'
CO2Me
N
H
t-Bu
CO2Me
O
CO2Me
62 (98)a
33
68b
56 (69)a
N
H
CO2Me
O
CO2Me
N
H
CO2Me
O
CO2Me
N
H
72b
69
a. Isolated yield based on
2-iodoaniline consumed.
b. 2 equiv. of β-keto ester
was used.
6
反応例（２）
Synthesis of 2-Aromatic-indole Derivatives
β-keto ester
entry
product
CO2Et
O
CO2Et
1
CO2Et
CO2Et
2
O
CO2Et
CO2Et
N
H
CO2Et
N
H
N
95 (97)b
S
46a
CO2Et
O
5
O
CO2Et
O
S
80 (99)b
N
H
O
4
55
N
H
O
3
Isolated yield (%)
CO2Et
N
H
N
59 (91)c
a. Yield not optimized.
b. Isolated yield based on
2-iodoaniline consumed.
c. 2 equiv. of β-keto ester
was used.
7
反応例（３）
Synthesis of Another Functionalyzed Indole Derivatives
β-keto ester
entry
Isolated yield (%)a
product
CO2Me
O
1
CO2Me
O
N
H
O
Ph
15
Ph
CO2Me
O
CO2Me
2
N
H
42
HO
HO
Br
CO2Et
O
CO2Et
3
9
N
H
Br
CO2Me
O
CO2Me
4
Cl
5
Cl
N
H
23
O
O
O
N
H
57 (99)
a. Yield not optimized.
b. Isolated yield based on
2-iodoaniline consumed.
8
本研究による現在までのインドール化合物ライ
ブラリー
CO2Me
CO2Me(Et)
N
H
N
H
N
H
N
H
CO2Me
N
H
CO2Me
N
H
N
O
N
H
CO2Me
O
CO2Me
N
H
CO2Me
N
H
N
H
Br
N
H
O
CO2Me
CO2Me
N
H
N
H
N
H
N
H
O
N
H
CO2Me
CO2Me
CO2Me
S
N
CO2Me
CO2Me
O
N
H
N
H
CO2Me
N
H
O
OEt
N
H
O
9
インドールの誘導体化
CO2H
CO2Me
N
O
N
H
R
RCOCl
R
CO2Me
N
R
O S O
R'
R'SO2Cl
N
H
E+
N
H
R
N
H
R
CO2Me
R'X
R
base
R
CO2Me
N
R'
R
matal cat.
ArX
CO2Me
CO2Me
E
OH
N
Ar
R
様々な構造展開が可能
10
実施例
2-Methyl-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester
CO2Me
N
H
10mL 容ナス型フラスコにアセト酢酸メチル(0.0766 g, 0.66 mmol)、2-ヨード
アニリン(0.1314 g, 0.6 mmol)、CuI(0.144 g, 0.06 mmol)、BINOL(0.0344 g, 0.12
mmol)、Cs2CO3(0.1955 g, 0.6 mmol)、無水 DMSO(3 mL)を入れ、5 分間アルゴ
ン充填風船でバブルさせた。50℃で 4 時間激しく攪拌した後、酢酸エチル(10
mL)、sat.NH4Cl(10 mL)で分液を行った。その後、有機層を sat.NaCl で洗い、
水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層をひとつにまとめ、Na2SO4 で乾燥
させ減圧濃縮し、黄色のアモルファスを得た。原料の残留が確認されたため
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製を行い、
淡黄色結晶 3a(0.0885 g, 79 %)を得た。
TLC: Rf=0.30 (Hexane:EtOAc=3:1, UV, V, A)
m.p.: 153.9℃ (decomp)
IR (NaCl): νmax=3016, 1687, 1453, 1208, 1091 cm-1
1
H-NMR (CDCl3): 2.72(3H, s), 3.93(3H, s), 7.16-7.30 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=7.6
Hz), 8.67 (1H, br s)
13
C-NMR (CDCl3): 14.2, 50.8, 104.3, 110.5, 121.2, 121.7, 122.3, 127.1, 134.5,
144.2, 166.6
11
生理活性（農薬関連活性）
CO2Me
N
H
殺菌活性エンバク冠さび病菌
10 ppm
CO2Et
N
H
O
CO2Et
N
H
S
殺菌活性
10〜100 ppm
CO2Me
N
H
種子発芽阻害活性シロイヌナズナ
30 ppm
12
インダゾロンの有用性
H
N
N
H
N
NH
N
O
1,2-dihydro-indazole-3-one (A)
O
1,2-dihydro-2-(3-pyridylmethyl)-3H-indazole-3-one (B)
N
C5H11
H
N
NH
N
N
N
NH
N
O
O
O
3-Oxo-1,3-dihydro-indazole-2-carboxylic acid
pentylamide(C)
1-Pyridin-2-yl-1,2-dihydro-indazol-3-one(D)
O
indazole-3-one (E)
1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン誘導体の有用例
13
1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン誘導体は、医薬品の開発上、重要な
母核の1つであり、近年数多くの研究がなされている。たとえば、1,2ジヒドロインダゾール-3-オン（A）とその誘導体は、酵素5-LPO (5lipoxygenase) の強い阻害剤となること、生体内でのロイコトリエンの
役割を解明するために役立つ化合物であることが報告されている
（酵素5-LPOを阻害することでロイコトリエンの合成を防ぎ、関節リウ
マチ、ぜんそく、炎症性大腸炎などの病気の新しい治療方法になる
可能性がある）。1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン（A）の誘導体の中
でも、2位置換体Bがとりわけ強い活性を示すと報告されている。
また、2-置換1,2-ジヒドロインダゾール-3-オンの誘導体 (C) は、肝臓
リパーゼや内皮リパーゼを含むホスホリパーゼによって介在される
病気の治療や予防に効果があると報告されている。さらに、3-置換
1,2-ジヒドロインダゾール-3-オンの誘導体（D）は、注意欠陥・多動性
障害 (ADHD) や神経痛、尿失禁、不安、うつ、統合失調症、線維筋
痛を含む中枢神経疾患の治療薬として役立つと報告されている。
そして、インダゾール-3-オン (E) とその誘導体は、バニロイド1－レ
セプター (VR1) の機能を調節する作用があり、痛みの治療薬として
役立つと報告されている。
14
新しいインダゾロン合成法の提案
R
Y
NH
1
X
分子内ウルマン型
カップリング
N
Y
O
HN
NH
2
O
X
R
アミド化
X
Y
Cl
R-NH2NH2
Y
COOH
3
O
4
X= I, Br etc.
Y= 種々の置換基
R= アルキル基、アリール基
従来法の問題点
本法の特徴
1．反応条件が厳しい。
1．出発物質が入手容易、安価
2．誘導体合成には適さない。
2．反応操作が簡単
3．多段階を要する。
3．反応条件が穏和官能基に許容
4．誘導体合成が容易
15
実施例（１）
Intramolecular C-N Coupling of 2-Iodobenzoic Acid Hydrazides
I
R
HN
CuI (10 mol%)
L-proline (20 mol%)
O
Hydrazide
I
1
NH
Entry
83
O
Hydrazide
I
4
O
O
NH
Product
MeO
t-Bu
N
NH
t-Bu
HN
Yield (%)a
Product
N
dry DMSO
K2CO3 (2 eq.)
70 ℃, 3 h
NH
Entry
R
＊
Yield (%)
MeO
N
HN
NH
23
NH
O
O
Cl
I
2
HN
Cl
Ph
N
NH
Ph
NH
91
5
O
O
I
HN
NH
O
a: isolated yield
N
HN
NH Cl
NH
O
50
6
I
0
NH
F
F
HN
NH
F
O
F
F
F
F
N
Cl
O
NO2
3
Cl
O
NO2
I
Cl
F
F
F
N
0
NH
O
＊: Ma, D. et al. J. Org. Chem., 2005, 70, 5164-5173.
16
実施例（２）
Intramolecular C-N Coupling of 2-Bromo- and Chlorobenzoic Acid Hydrazides
X
R
HN
R
NH
O
X=Br, Cl
Entry
Hydrazide
Product
1
NH
dry DMSO
K2CO3 (2 eq.)
Yield (%)
d
O
Entry
Hydrazide
Br
Ph
HN
51a (50)
N
4
NH
Product
Yield (%)
Ph
N
NH
O
O
NH
O
N
NO2
NO2
Br
HN
NH
R
CuI (20 mol%)
L-proline (40 mol%)
58a
63b
O
t-Bu
2
Br
HN
t-Bu
N
NH
NH
3
O
Br
Ph
HN
Ph
O
NH
31a (83)
O
O
NH
5
Cl
Ph
HN
N
NH
O
Ph
N
NH
66a (91)
29c
O
d: isolated yield
60a (91)
62b
Reaction Conditions
a: 70 ℃, 5 h
b: rt, 12 h
c: rt, 36 h
（）：X=I, 70 ℃, 3 h
17
実験法
1-Phenyl-1,2-dihydro-indazole-3-one
O
N
H
H
N
N
NH
I
O
30 ml の三つ口フラスコにヒドラジド体（0.17 g, 0.5 mmol）、
CuI（10 mg, 0.05 mmol,
10 mol%）、L-プロリン（12 mg, 0.10 mmol, 20 mol%）、K2CO3（0.14g, 1.0 mmol）、
dry DMSO（5 ml）を加え、窒素気流下、70℃で 3 時間反応させた。出発物質の
消失を TLC により確認し、蒸留水を加え、反応を停止させた。次いで、反応混
合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧留去することで、紫
色結晶であるインダゾール誘導体(0.096 g, 91%) を得た。
Rf=0.73 (hexane:EtOAc=1:1);
1
H-NMR (400 MHz, DMSO)δ: 11.28 (s, 1H, NH), 7.76 (d, 2H, J=8.5 Hz, Ar), 7.68 (d,
2H, J=8.3 Hz, Ar), 7.51 (dd, 2H, J=7.8, 8.1 Hz, Ar), 7.44 (t, 1H, J=7.8 Hz, one of Ar),
7.25 (t, 1H, J=7.3 Hz, one of Ar), 7.15 (dd, 1H, J=7.1, 7.8 Hz, one of Ar);
13
C-NMR (136 MHz, DMSO) δ: 156.3, 140.2, 139.2. 129.5 (2C), 128.4, 124.8, 120.6
(2C), 120.5, 120.3, 114.8, 110.3.
18
これまでに合成したヒドラジドならびにインダゾ
ロンライブラリー
O
O
H
N
N
H
I(Br)
N
H
I(Br, Cl)
O
H
N
N
H
N
NH
O
H
N
N
H
N
I
I
N
NH
O
O
OMe
H
N
NH
N
NH
O
N
H
I(Br)
O
H
N
NO2
I
Cl
H
N
N
H
O
Cl
NO2
O
Cl
N
O
N
H
O
H
N
N
H
I
I
F
F
NH
O
O
F
F
O
N
H
I
H
N
N
NH
F
H
N
O
N
N
H
H
N
OMe
N
NH
N
N
NH
Br
O
O
生理活性（農薬関連活性）
I
H
N
O
N
H
殺虫活性センチュウ
10 ppm
19
想定される用途
•
•
•
•
創薬のためのリード化合物の探索合成
医薬品のプロセス開発
スクリーニング用化合物ライブラリーの構築
自社ライブラリーの拡充
想定される業界
• 想定されるユーザー
製薬会社創薬部、プロセス開発部
化学会社
化合物ライブラリー専門会社
20
実用化に向けた課題
インドール合成
•
•
•
•
•
置換基を持ったアニリン体への適用
反応収率の安定化
臭素化アニリン体での検討
誘導体化の検討
N-置換体への適用
インダゾロン合成
•
•
•
•
置換基を有する安息香酸体への適用
臭素化、塩素化安息香酸における更なる検討
誘導体化の検討
化学反応収率の向上
21
企業への期待
• 上記未解決の課題・問題については、今後の条件検討により
克服できると考えている。
• 銅触媒を用いた合成反応は、現在国内外を含め活発に開発さ
れており、有用な反応が続々と見いだされている。発表者らの
クループにおいても今回未発表のデータもある。合成の技術を
持つ、企業との共同研究を希望。
• また、インドール、インダゾロンなどの有用複素環化合物を開
発中の企業、創薬分野への展開を考えている企業には、本技
術の導入が有効と思われる。
22
本技術に関する知的財産権
• 発明の名称
：インドール化合物の製造方法およびイ
ンドール化合物
• 出願番号：特願2007-179138
• 出願人
：大阪府立大学
• 発明者
：谷森紳治、切畑光統
•発明の名称：ヒドラジド体、および1-置換ー1,2-ジヒドロイン
ダゾールー3-オン誘導体インドール化合物の製造方法並びにヒド
ラジド体、および1-置換ー1，2-ジヒドロインダゾールー3-オン
誘導体
•出願番号
：特願2007-181503
•出願人
：大阪府立大学
•発明者
：谷森紳治、尾崎由佳、切畑光統
23
お問い合わせ先
公立大学法人大阪府立大学
産学官連携機構リエゾンオフィス
ＴＥＬ
ＦＡＸ
e-mail
０７２－２５４－９８７２
０７２－２５４－９８７４
[email protected]
24

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