Chemie der Heterocyclen

Chemie der Heterocyclen
Dr. Georg Manolikakes
Sommersemester 2016
Mai 27, 2016
Grundsätzliches
Vorlesung: Montag 14-16 Uhr, H2 (OSZ)
Übung: Dienstag 11-12 Uhr, H2 (Chemie)
Dienstags evtl. auch Vorlesung!
Skript: aktualisierte Version online bis Ende der Woche
Skript: Zusammenfassung - nicht vollständig!
Vorlesung/Skript aktualisiert
Übungsblätter: online Di/Mi nach der Übung!
Klausur am Ende!
Mai 27, 2016
1. Einleitung
1.  Einführung und Motivation
2.  Nomenklatur
3.  Aliphatische Heterocyclen: - Eigenschaften, Reaktivität,
- Synthese
- 3-6-Ringe (und größer)
4.  Aromatische Heterocyclen - Eigenschaften, Reaktivität
- Synthese
- 5- und 6-Ringe
- Mehrere Heteroatome
- Benzannelierte Systeme
Mai 27, 2016
1. Einleitung
Empfohlene Literatur:
-  Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann; The Chemistry of
Heterocycles, 2nd Edition
-  Thomas L. Gilchrist; Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition
-  John, A. Joule, Keith Mills; Heterocyclic Chemistry, 4th Edition
-  Jack Li; Name Reactions in Heterocyclic Chemistry
Mai 27, 2016
1. Einleitung
Heterocyclen ?
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Mai 27, 2016
reine Kohlenstoffverbindungen relativ inert
durch Heteroatom:
•  Dipolmoment
•  Polarisierung der Kohlenstoff-Heteroatombindung (erhöhte Reaktivität, aber auch
leichter synthetisierbar)
•  Freies Elektronenpaar als Nukleophil oder H-Brückenakzeptor
•  Heteroatomwasserstoff als H-Brückendonor
ca. 50 % aller organischen Verbindungen enthalten Heterocyclen
verbreitetes Vorkommen in der Natur (Alkaloide, Aminosäuren, Nukleobasen, Zucker,
etc.)
Bedeutung als pharmazeutische Wirkstoffe
Verwendung als Farbstoffe, Pigmente, optische Materialien, Pflanzenschutzmittel und
vieles mehr
Wichtigste Vertreter: Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel-Heterocyclen
Heteroaromaten
1. Einleitung
Mai 27, 2016
2. Nomenklatur
-  Susbtitutions- oder Austausch-Nomenklatur
-  Hantzsch-Widman-Nomenklatur
-  Sehr viele (!) Trivialnamen
Mai 27, 2016
2. Nomenklatur
Verbindungen mit anerkanntem Trivialnamen (Auszug)
N
N
N
H
O
S
N
H
Pyrrol
(1H-Pyrrol)
Furan
Thiophen
Pyrazol
(1H-Pyrazol)
N
N
N
H
O
Imidazol
(1H-Imidazol)
Furazan
2
NH
N
H
N
O
Pyrazin
Pyran
(2H-Pyran)
N
N
H
1
Indol
(1H-Indol)
N
N
Isoindol
(2H-Isoindol)
Indazol
(1H-Indazol)
1
6
N
N
N2
N
1
N
N
N
Pyridin
Pyridazin
N7
4
N9
H
Pyrimidin
N
N
4
Indolizin
Chinolin
4
5
N
1
Purin
(9H-Purin)
1
N
N
N
5
3
N
5
N
N
N
5
4
8
N
H
N
1
10
1
9
Isochinolin
5
Chinolizin
(4H-Chinolizin)
1
S
N
H
Pteridin
Chinazolin
(Benzo[d]pyrimidin)
1
N
5
N
H
N
H
Phenazin
(Dibenzopyrazin)
Carbazol
(9H-Carbazol)
H
N
O
N
H
N
H
10
Phenothiazin
(10H-Phenothiazin)
(Dibenzo[1,4]thiazin)
Mai 27, 2016
5
O
1
Phenanthridin
(Dibenzo[b,d]pyridin)
Pyrrolidin
Piperidin
Piperazin
Morpholin
Chroman
2. Nomenklatur
Austausch-Nomenklatur (a-Nomenklatur)
-  Verwendung v.a bei großen Ringen (Ringröße > 10) und „anorganischen
Heterocyclen“
-  Basierend auf der Nomenklatur analoger carbocyclischer Verbindungen;
Austausch eines oder mehrerer Kohlenstoff-Atome durch Heteroatome
Name = HA-Präfix (+ a )+ KW-Gerüst
N
Heteroatom: Stickstoff
HA-Präfix: Az(a)
KW-Gerüst: Benzol
Aza + Benzol =
Azabenzol
Mai 27, 2016
Si
H2
Heteroatom: Silizium
HA-Präfix: Sil(a)
KW-Gerüst: Cyclohexan
Sila + Cyclohexan =
Silacyclohexan
2. Nomenklatur
Hantzsch-Widman-(Patersson)-Nomenklatur
- 
- 
Systematische Nomenklatur aller Heterocyclen
Konstruktion des Namens nach festgelegten Regeln
§ 
Regel 1: Trivialname hat immer Vorrang
Pyridin (statt Azin)
Monocyclische Systeme
Mai 27, 2016
§ 
Regel 2: Name = HA-Präfix + Stammname des Rings
- Präfixe anhand der Tabellen
- bei mehreren Heteroatomen nach Priorität geordnet
- bei 6-Ringen Stammname des Heteroatom niedrigster Priorität
§ 
Regel 3: bei mehreren Heteroatomen im Ring, werden HA-Präfixe nach Priorität sortiert und so
nummeriert, dass die Heteroatome möglichst kleine Nummern bekommen (Heteroatom höchster
Priorität ist Nummer 1)
§ 
Regel 4: folgt einem Präfix ein Vokal wird das „a“ weggelassen
2. Nomenklatur
Tabelle Heteroatom-Präfixe (absteigende Priorität)
Element
Präfix
Element
Präfix
Fluor
Fluor(a)
Arsen
Arsa
Chlor
Chlora
Antimon
Stiba
Brom
Broma
Bismuth
Bisma
Iod
Ioda
Silicium
Sila
Sauerstoff
Oxa
Germanium
Germa
Schwefel
Thia
Zinn
Stanna
Selen
Selena
Blei
Plumba
Tellur
Tellura
Bor
Bora
Stickstoff
Aza
Quecksilber
Mercura
Phosphor
Phospha
Priorität nach Gruppe im PSE(höchste); innerhalb einer Gruppe nach Ordnungszahl(kleinste)
Mai 27, 2016
2. Nomenklatur
Tabelle Stammnamen
Ringgröße
(Atomsorte)
3
ungesättigt
N-frei
N-haltig
N-frei
N-haltig
iren
irin
iran
iridin
4
et
etan
etidin
5
ol
olan
olidin
6
(O, S, Se, Te, Bi, Hg)
in
an
6
(N, Si, Ge, Sn, Pb)
in
inan
6
(B, P, As, Sb)
inin
inan
7
epin
epan
8
ocin
ocan
9
onin
onan
10
ecin
ecan
(englische Namen enden mit e; z.B ete für et)
Mai 27, 2016
gesättigt
2. Nomenklatur
Teilweise ungesättigte Heterocyclen
§ 
Regel 5: Position des gesättigten Atoms wird numerisch und durch das Präfix H- angegeben; falls
möglich wird der angebebenen Position die niedrigste verfügbare Nummer gegeben.
Präfix:
Stamm:
HN
N
ungesättigt; N-haltig; 3-Ring
=> Aza
=> irin
2H-Azirin
1H-Azirin
§ 
Regel 6: Kann keine Endung bzw. kein Stamm zugeordnet werden, sollten die Präfixe Dihydro-,
Tetrahydro-, etc. verwendet werden.
N
H
Mai 27, 2016
N
Präfix:
N
Stamm:
ungesättigt; N-haltig;5-Ring
2,3-Dihydro-1H-azol
Aber: komplett ungesättigt => Pyrrol
=> 2,3-Dihydro-1H-pyrrol
=> Aza
=> ol
2. Nomenklatur
Kondensierte Heterocyclen
§ 
Regel 7: Name = HC-Präfix [Verbindung]HC-Stamm
§ 
Regel 8: Das Heterocyclen-Präfix wird aus dem Heterocyclusnamen durch anhängen von o
gebildet: z.b. azet => azeto. Ausnahmen:
Thiophen = thieno
Imidazol = imidazo
Furan
= furo
Chinolin
= chino
Pyridin
= pyrido
Isochinolin = isochino
Pyrimidin = Pyrimido
benzol
= benzo
b
O
“HC=Präfix” = benzol
HC-Stamm
Verbindung
=> Benzo[b]furan
Mai 27, 2016
3
2 1
a
= furan
=b
O
2. Nomenklatur
Kondensierte Heterocyclen
§ 
Regel 9: Festlegung des Heterocylen-Stamms bzw. der Basiskomponente nach folgender
Reihenfolge:
1) Heterocyclus ist Stamm/Basiskomponente
2) N-haltiger Ring ist Stamm
3) Ring mit Heteroatom höchster Priorität bestimmt Stamm
4) größter Ring ist Basiskomponente
5) höchste Anzahl beliebiger Heteroatome bestimmt Stamm
6) größte Vielfalt an Heteroatomen legt Basiskomponente fest
7) niedrigste Bezifferung der Heteroatome in getrennten Systemen bestimmt Stamm
8) Heteroatom, das beiden Ringen angehört, wird im Namen beider Ringe berücksichtigt
§ 
Regel 10: Festlegung der Verknüpfung:
Nach Festlegung des Heterocylen-Stamms bzw. der Basiskomponente wird der Name erstellt und
die Bindungen im „getrennten System“ zugewiesen. Im Heterocyclenstamm wird buchstabiert, im
Heterocyclenpräfix nummeriert
Mai 27, 2016
2. Nomenklatur
Kondensierte Heterocyclen
S
S
N
H
Thiophen
Pyrrol
N
H
a)  Trenne System =>
b)  Finde Stamm =>
Pyrrol ist Stamm; Thiophen-Präfix = Thieno
c)  Buchstabiere Bindungen im Stamm
d)  Nummeriere Bindungen im Präfix
3
e)  Stamm legt Ablesrichtung im Präfix fest
S
1
=> Thieno[2,3-b]pyrrol
Mai 27, 2016
2
b
2
3
a
N
H1
2. Nomenklatur
Nummerierung kondensierter Heterocyclen:
unabhängig von den vorher durchgeführten Operationen
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
größte Ringzahl ins Koordinatenkreuz legen
maximale Ringzahl oben rechts
minimale Ringzahl unten links
Nummerierung im Uhrzeigersinn, beginnend an linkester Position des oberen rechten Ringes, die
keine Brückenkopfpositionen ist
Brückenkopfatome die Nummer des vorherigen Atoms mit angefügtem Buchstaben (a, b, c, etc.)
Heteroatome erhalten möglichst kleine Ziffern
Priorität der Heteroatome entscheidet
indizierter Wasserstoff erhält möglichst kleine Ziffern
Zusammengesetzte Namen erhalten akzentuierte Nummern und Buchstaben
Me
Me
2
1
Me
2
4
N
N
1
N
3
3
N
9
10
8
7
4
Pyridin
Methylpyrido[4,3-c]quinolin
3
4
4a
1
2
Quinolin
Mai 27, 2016
N
N
5
6
=> 9-Methylpyrido[4,3-c]quinolin
3. Aliphatische Heterocyclen
Eigenschaften und Reaktivität
Cycloalkan mit einem oder mehreren Heteroatomen im cyclischen Grundgerüst:
èEigenschaften/Reaktivitäten = Kombination Grundgerüst + Heteroatom
Cycloalkane:
Heteroatome:
N
H
pK A = 10.3
b.p. = 87 °C
Mai 27, 2016
- Ringspannung bei kleinen Ringen
- geringere Flexibilität; bevorzugte Konformationen
- polarisierte Bindungen (C-Het; Het-H); Dipolmoment
- freie Elektronenpaare
- Bindungslängen (> oder < C-C)
- Torsionsbarrieren (ΔG (C-Het) < ΔG (C-C); aber
(ΔG (Het-Het) > ΔG (C-C)
- strukturelle Flexibilität am Heteroatom
N
H
pK A = 10.4
b.p. = 67 °C
O
b.p. = 49 °C
µ=0
b.p. = 66 °C
µ = 1.63 D
O
b.p. = 35 °C
µ = 1.1 D
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Eigenschaften und Reaktivität
Exemplarische Beispiele:
- 3-Ringe:
X
Mai 27, 2016
X
Ringspannung
[kJ/mol]
CXC (°)
CH2
115
60
NH
114
60
O
113
61
S
83
48.5
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Eigenschaften und Reaktivität
- 6-Ringe:
X
ΔG [kJ/mol]
X
CH2
42 - 46
ΔG #
NH
41.4
X
O
43.5
S
37.6
N
Me
N
N
Me
ΔG (eq/ax) = 11.3 kJ/mol
< ΔG # (ring-flip)
ΔG # (N-inversion)
O
O
O
O
Me
Me
ΔG = 16.7 kJ/mol
Me
Me
ΔG = 7.0 kJ/mol
O
O
Me
O
O
Me
ΔG = 3.3 kJ/mol
Mai 27, 2016
Me
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Eigenschaften und Reaktivität
Anomerer Effekt (through-bond interaction)
- Elektronenziehender Substituent in C2-Position
bevorzugt axiale Position (Kohlenhydrate!)
O
OMe
OMe
27
73
Erklärungen:
Elektrostatische Wechselwirkungen
Orbitalwechselwirkungen
n(O)
O
O
O
X
Mai 27, 2016
X
O
X
σ*(C-X)
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Eigenschaften und Reaktivität
Attraktive Wechselwirkungen (through-space interaction)
- Intramolekulare H-Brückenbildungen
O
H
- „Ring-Kette“-Tautomerie
HO
N R
N
R
XH
R
O
Doppelbindungen an Brückenkopfatomen
N
N
O
instabil
Mai 27, 2016
pK A = 5.33
X
R
OH
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Synthesestrategien
Ringaufbauende Synthese oder Modifikation eines bestehenden Heterocyclus
Grundlegende retrosynthetische Überlegungen:
- welche Bindungen sind am einfachsten zu knüpfen
- einfach zugängliche Startmaterialien
- Oxidationsstufen im Heterocyclus (nachträgliche Modifikation?)
- Substitutionsmuster; funktionelle Gruppen; Stereochemie
Aufbau des Heterocylus:
Sequentieller Aufbau eines acylischen Vorläufers
Ringbildung durch Bildung einer Bindung
(Cyclisierungsreaktion)
A
C
A
B
D
C
D
Mai 27, 2016
B
Ringbildung durch konzertierte Bildung
mehrerer Bindungen aus zwei Vorläufern
(Cycloaddition)
A
B
C
A
A
B
D
C
D
B
D
C
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Synthesestrategien
Baldwin-Regeln
- Voraussage über kinetische Bevorzugung chemischer Reaktionen mit cyclischen Übergangszuständen
(v.a. Cyclisierungsreaktionen).
-  Empirische Regel basierend auf bevorzugten Angriffswinkel an elektrophile Zentren
180 º
Nu
X
- Kategorisierung/Nomenklatur:
X
Y
Z
sp3X : exo-tet
Mai 27, 2016
Nu
110 º
Nu
120 º
X
X
Größe des gebildeten Ringes
Stellung der beim Ringschluss gespaltenen Bindung (endo oder exo)
Hybridisierung des Elektrophils (sp = dig, sp2 = trig, sp3 = tet)
X
Y
Z
sp2X : exo-trig
X Y
X
Z
Z
sp2X : endo-trig
Y
spX : exo-dig
X Y
Z
spX : endo-dig
3.1 Aliphatische Heterocyclen - Grundlagen
Synthesestrategien
Baldwin-Regeln
3
- 
- 
- 
- 
Mai 27, 2016
4
5
6
7
endo
exo
endo
exo
endo
exo
endo
exo
endo
exo
tet
✖
✔
✖
✔
✖
✔
✖
✔
✖
✔
trig
✖
✔
✖
✔
✖
✔
✔
✔
✔
✔
dig
✔
✖
✔
✖
✔
✔
✔
✔
✔
✔
Für N, O, C
Spezielle Regeln für Enolate
Nicht für radikalische Cyclisierungen
Endo-tet-Reaktionen führen nicht zu Ringschlüssen, können aber über Baldwin-Regeln
vorhergesagt werden
3.2.1 3-Ringe mit einem Heteroatom
Oxirane (Epoxide)
Aziridine
O
O
H
N
O
Cl
R
Epichlorhydrin
H 2N
N
O
O
(H 3C)2HC(H 2C)4
Thiirane
Mai 27, 2016
OH O
Epothilone A (R = H)
Epothilone B (R = Me)
Disparlure
S
OMe
N
Me
O
C10H 21
OC(O)NH2
O
S
O
Mitomycin C
NH
O
N
N
N
O
Triaziquon
3.2.1 3-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität:
Gespannte Ringe: einfache Ringöffnung (wichtige C2-Bausteine)
X
+
Nu
(Kat)
SN 2
(inversion!)
O
HX
Nu
R
N
>
S
R beeinflußt
Reaktivität
Reaktion am Heteroatom
H
N
Mai 27, 2016
E+
E
N
S
Ox
O
S
Ox
O O
S
3.2.1 3-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese:
Intramolekulare Substitution:
HX
(HA or B)
„Cycloadditionen“:
"CH2"
Mai 27, 2016
"X"
(Kat)
LG
X
X
Epxoxidierung/Aziridinierung
(Kat)
X
X
3.2.2 3-Ringe mit zwei Heteroatomen
Dioxirane
O O
O
Me
O
O O
Me
Dimethyldioxirane
DMDO
Synthese:
Anwendung:
Oxaziridine:
CF 3
Methy(trifluoromethyldioxirane
TFDO
Keton-Oxidation mit „Oxone“
Oxidationsmittel
Me
H
N
Me
Me
O
S
O2
N
O
Davis Reagenz
Synthese:
Anwendung:
Mai 27, 2016
„Epxodierung“ von Iminen; elektrophile Aminierung von
Ketonen
Heteroatom-Transfer-Reagenzien
3.2.2 3-Ringe mit zwei Heteroatomen
Diazirin
N N
N N
N
N
H
3-Phenyl-3H-diazirin
Synthese:
Anwendung:
Mai 27, 2016
O
N
H
OMe
H
N
O
Lacosamid-basiertes
Photoaffinitätslabel
Oxidation von Diaziridinen; Graham Reaktion
Photoaffinitätsmarkierung;
CF 3
3.3.1 4-Ringe mit einem Heteroatom
O
Oxetane
AcO
O OH
O
O
O
NH
HO
O
2-Oxetanon
HO
OH
HO
O
H
O
H
N
OBz OAc
O
NO 2
O
O
O
Obafluorin
Paclitaxel
O
3-Oxetanon
Azetidine
NH
R
NH
H
N
O
O
2-Azetidinon
(beta-Lactam)
Mai 27, 2016
S
O
N
O
H
N
R
CO2H
Peniciline
O
N
O
H
N
R
SO 3Na
Monobactame
S
N
O
R
CO2H
Cephalosporine
3.3.1 4-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität:
Ringöffnung:
X
+
HX
Kat!
Nu
Nu
O
NH
Nu
+
O
Reaktion am Heteroatom
NH
Mai 27, 2016
einfache Ringöffnung
Nu
E+
NH 2
E
N
(pK A = 11.29)
3.3.1 4-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese
Intramolekulare Substitution
„[2+2]-Cycloadditionen“
X
HX
LG
+
X
X
O
X
HX
LG
O
Photochemisch (Paterno-Büchi)
thermisch (antarafacial)
Staudinger-Synthese
Mai 27, 2016
3.3.1 4-Ringe mit einem Heteroatom
Exkurs
Woodward-Hoffmann-Regeln:
(für pericyclische Reaktionen)
Reaktion
Reaktionen aus dem Grundzustand: thermische Reaktion
Reaktion aus dem ersten angeregten Zustand: photochemische
Konrotatorisch: thermische Reaktionen mit (4n) π-Elektronen und
photochemische Reaktionen mit (4n+2) π-Elektronen
Disrotatorisch: thermische Reaktionen mit (4n+2) π-Elektronen und
photochemische Reaktionen mit (4n) π-Elektronen
Photochemische [2+2]-Cycloaddition
HOMO
hν
+
LUMO
suprafacial ungünstig
antarafacial geometrisch unmöglich
Mai 27, 2016
+
O
hν
O
hν
3.3.1 4-Ringe mit einem Heteroatom
Exkurs
Thermische [2+2]-Cycloaddition
(mit Heterocumulenen)
W X Y
N C O
R
O
C
C
Mai 27, 2016
R
N C N
N C S
R
R
O
C
C
3.3.2 4-Ringe mit mehreren Heteroatomen
Dioxetane
O O
O
O O
O
1,2-Dioxetan
O O
R1
R2
O
1,3-Dioxetan
1,2-Dioxetanon
R1
O
#
O
- CO2
O
hν
R1
R2
R2
Chemo- oder Biolumineszenz
#
HO
S
S
N
N
Luciferin
Mai 27, 2016
O2, ATP,
Luciferase
CO2H
- CO2
HO
S
S
N
N
Oxoluciferin
O
3.4.1 5-Ringe mit einem Heteroatomen
Tetrahydrofuran
HO
O
PO
N +Me 3I -
O
O
Me
OH R
Muscarin
Pyrrolidin
N
H
N
H
DNA/RNA
CO2H
N
Prolin
NH 2
HN
S
O O
Sulfolan
Mai 27, 2016
Levetiracetam
O
S
CO2H
O
O
Tetrahydrothiophen
(Thiolan)
B
NH
S
(CH 2)4CO2H
Biotin
N
H
CO2H
Kainsäure
3.4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität:
Ringöffnung:
HCl
O
nBuLi
Li
+
OLi
O
> 0 °C
O
OH
Cl
Δ
instabil
Reaktion am Heteroatom
E+
R-X
S
S+
N
N
O
Nu
R
Mai 27, 2016
z.B.
N
E
N
H
Nu
R
Ph
SR
3.4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
c
Synthese
d
vielfältige Möglichkeiten
C-Het oder C-C-Bindungsknüpfung als
Schlüsselschritte
b
X
e
a
- Intramolekulare Substitution
Base
LG
XH
X
- Funktionalisierung von Alkenen
XH
Mai 27, 2016
Base
LG
X
FG
XH
O
O
X
3.4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
c
Synthese
d
b
X
e
a
- „C-H-Aktivierung“
O
H
H
XH
O
XH
X
X
- Cycloaddition ([3+2] oder [4+1])
X
X
+
Mai 27, 2016
X
X
3.4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese
c
d
b
X
e
a
- C-C-Bindungsknüpfung
X
FG1
X
FG1
FG 2
FG1
Mai 27, 2016
X
FG 2
X
FG 2
3.4.2 5-Ringe mit zwei Heteroatomen
X
generell labil
Y
O
O
R
O
O
1,3-Dioxolan
X
Ausnahme
1,3-Imidazolidin
O
O
Propylencarbonat
NHC-Rückgrat
O
O
O
Y
N
H
als Schutzgruppe für Aldehyde
O
Mai 27, 2016
R
N
C
N
R
H
N
O
N
H
Oxazolidinon
(Evans-Auxilliar)
HN
O
S
N
O
Pioglitazon
3.5.1 6-Ringe mit einem Heteroatomen
Tetrahydropyran
Me
H
H
O
O
O
MeO
OH
HO
HO
OH
O
OH
OH
Centrolobine
β-D-Glucopyranose
Pyranfragment
aus Zampanolid und
Dactynolid
Piperidin
N
Me
N
N
H
N
H
F
H
H
HN
O
CO 2Me
O
Coniin
Strictamin
Mai 27, 2016
O
Paroxetin
3.5.1 6-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität:
THP-Schutzgruppe
LA oder BA
LA oder BA
ROH
O
O
ROH
H 2O o. R 'OH
(Überschuss)
OR
Dihydropyran
Glykosylierung
OAc
Akt.-Reagenz
O
LG
ROH
O
AcO
AcO
O
O
OAc
OR
CCl 3
NH
Trichloractimidat
E+
N
H
Mai 27, 2016
N
Et
z.B.
N
N
O
R
Ph
3.5.1 6-Ringe mit einem Heteroatom
c
d
e
b
Synthese
X
a
vielfältige Möglichkeiten
C-Het oder C-C-Bindungsknüpfung als
Schlüsselschritte
f
- Intramolekulare Substitution
LG
LG
XH
X
NsN H
Cl
N
H
Mai 27, 2016
H
COOMe
X
O
HS
Me
XH
Si
N
MetSThiol 〉
Cs 2CO3
> 95 %
N
H
Me
H
CO 2Me
O
3.5.1 6-Ringe mit einem Heteroatom
- Funktionalisierung von Alkenen
XH
- 
FG
oder
XH
X
Ringexpansion
X
Nu
Kat
Nu
N
R
- 
X
FG
O
N
R
Addition an aktivierte C=X-Bindungen
Nu
X
Nu
XH
R
ROH
RO
X
R
- [4+2]-Cycloadditionen
X
X
Mai 27, 2016
O
Oxidant
X
X
3.5.2 6-Ringe mit zwei Heteroatomenen
Morpholin
Cl
F
O
O
NH
N
N
H
O
tBu
O
N
MeO
O O
HO
N
HO
N
OH
OHC
N
Gefitinib
Fenpropimorph
Acortatain B
Piperazin
Ph
H
N
NH
N
N
H
Cl
O
Cl
H
N
O
O
N
H
R
N
N
Levocetrizin
Mai 27, 2016
CO2H
R
meta-Chlorphenylpiperazin
Diketopiperazin
3.5.2 6-Ringe mit zwei Heteroatomenen
Reaktivität
X
H
N
X
E+
N
E
N
H
E
N
E+
H
N
H
N
N
E
N
Boc
or
N
E
N
H
Synthese
- inter- und intramolekulare Substitution
LG
LG
R
N
RNH 2
X
NH 2
LG
X
O
R
H
N
O
H 2N
R
O
N
H
R
+
O
Mai 27, 2016
X
XH
X
HN
R
N
R
+
X
R
LG
4. Aromatische Heterocyclen
Eigenschaften und Reaktivität
Aromatische Verbindung (cyclisches, planares, durchkonigiertes π-System mit 4n+2 π-e-) mit einem
oder mehreren Heteroatomen im cyclischen Grundgerüst:
èEigenschaften/Reaktivitäten
= deutlicher Unterschied zu C-Aromat
(„Delokalisation des Heteroatomes“)
Ersatz von
in Benzol durch isoelektronische Gruppe
H
N
H
Mai 27, 2016
H
N
H
O
O+
H
N
H
N
O
O+
Pyrrol
Pyridin
Furan
PyryliumSalz
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
- 6 π-e- verteilt auf fünf Atome
- Elektronenpaar des Heteroatoms am aromatischen System beteiligt
- Heteroaromat elektronenreicher als Benzol (e--Überschussaromat)
-> erhöhte Reaktivität in elektrophilen aromatischen Substitutionen
C
H
C
H
X
N
H
O
S
Pyrrol
Furan
Thiophen
Resonanzstabilisierungsenergie (kJ/mol)
isolelektronisch zu
X
Mai 27, 2016
90
68
122
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Vorkommen
O
O
Furan
SH
O
O
Furfural
O
N
H
Pyrrol
Ph N
H
O
2-Furylmethanthiol
Rosenfuran
OH OH
NO 2
N
NH
Cl
CO2H
Cl
Ph
Pyrrolonitrin
Atorvastatin (Lipitor)
NHMe
S
S
N
H O
S
N
Me
Thiophen
Mai 27, 2016
Duloxetin
Pyrantel
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
- Elektrophile aromatische Substitution
E
E+
E
X
+
X
X
α-Produkt
β-Produkt
Br2
O
Dioxan
O
N
H
O
1) HNO3, Ac2O
O
Mai 27, 2016
dann Pyridin
>
O
S
Br2
aber
Br
>
MeO
MeOH
O
POCl 3
O
NO2
O
DMF
O
O
OMe
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
- Elektrophile aromatische Substitution
N
H
N
H
H
H
Polymerisation
Zersetzung
Br +
N
R
Mai 27, 2016
N
H
Br
Br
LM, T
HBF 4
tBu
pKa = -3.8
N
H
tBu
tBu
H+
N
H
Steuerung der Reaktivität
über N-Substituenten
tBu
Br
Br
Br
N
H
Br
Br
N
H
Br
N
Ts
N
Ts
N
H
H
H
BF 4-
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
- Elektrophile aromatische Substitution
NO2
NO2
HNO3, Ac2O
N
H
N
H
NO2
Cu(NO3)2
+
N
H
N
TIPS
Ac2O
4:1
DMF, POCl3
N
H
rt
O
N
H
H
O
+
N
H
Mai 27, 2016
O
O
O
N
H
O
O
N
TIPS
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
- Elektrophile aromatische Substitution
Br 2
S
-25 - 0 °C
Br
S
NO 2
HNO 3, AcOH
S
0 °C
NO 2
S
+
S
6:1
O
POCl 3
S
Mai 27, 2016
DMF
S
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
-  Reaktion mit Carbonylverbindungen
O
R
X
- 
X
H
LA oder
BA
X
N
H
R
EtOH, reflux
(88%)
Metalierung
nBuLi
X
(0- 50°C)
Li
N
H
E+
E
X
X
E+
Base
Mai 27, 2016
Aceton
MeSO3H
N
N
E
Me
Me
N
H
HN
NH
Me
Me
Me
Me
H
N
Me
Me
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
-  Cycloadditionen
O
O
+
O
O
O
O
MeCN, 40 ºC
O
+
O
O
O
O
O
endo
exo
OH
EtO2C
CO2Et
CO2Et
H+
O
O
CO2Et
CO2Et
R
O
hν
+
O
Mai 27, 2016
R
R
O
O
CO2Et
R
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
-  Cycloadditionen
HO
hν
N
H
Ph
N
H
<5%
N
H
Aceton
N
H
Boc
N
aber:
+
N
Boc
Br
CO2Me
Mai 27, 2016
90ºC, 60%
CO2Me
Cl
CHCl3, NaOH
N
H
Br
N
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
-  Cycloadditionen
O
+
S
S
CH2Cl2
O
O
O
100ºC, 15 kBar
H
O
H
O
O
S
O
mCPBA
S
Mai 27, 2016
+
S
O
O
H
CH2Cl2
H
0 ºC
O
O
O
O
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Reaktivität
-  Oxidationen
R1
R2
O O
R1
aq. NaOCl
HCl, DCM
R1
R1
R2
S
RuCl3 (kat.)
NaIO4
R2
O
S
O
R1
R2
Mai 27, 2016
OH
S
O
+
HO
R2
R2
O
Thiophen-1,1-dioxid
Ringöffnung
O
H+
R
O
R1
DCM, MeCN,H2O
Thiophen-1-oxid
- 
O
O
R
H2O
Raney-Nickel
R
R
R1
O
S
R2
R1
R2
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese
-  Paal-Knorr
(1,4-Dicarbonyle)
BA oder LA
(kat)
R3
O
R4
R1
R2
- H2O
O
R2
R1
R3
R4
O
R3
O
R2
R4
R1
R2
+
R NH2
O
O
R
konjugierte Alkine
R
S
O
H2S oder Na2S
Base
R
Mai 27, 2016
R1
P2S5
R
R
- H2O
R
R
S
R
R3
N
R
R4
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese
-  Feist-Benary (Furan)
O
O
O
R2
R1
+
O
R3
R1
Base
OR
R2
X
- 
OR
R3
O
Hantzsch-Pyrrol-Synthese
O
O
O
X
R1
- 
+
OR
O
R2
OR
+
R3 NH2
R1
N
R3
Knorr-Pyrrol-Synthese
O
O
O
NH2
R1
R2
Mai 27, 2016
+
R3
R1
O
R4
R2
R4
N
H
R3
R2
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese
-  Barton-Zard (Pyrrol)
R1
R2
+
EWG
R2
Base
NC
NO2
- 
N
H
R1
R3
R2
+
Ts
NC
R3
Tosylmethylisocyanid
TOSMIC
Boger (Pyrrol)
R4
R3
R2
R1
Mai 27, 2016
R2
N
N
R2
Base
R1
- 
EWG
O
O
Van-Leusen (Pyrrol)
R1
R3
Zn, HOAc
R1
N
H
R4
N
H
4.1 5-Ringe mit einem Heteroatom
Synthese
-  Fieselmann (Thiophen)
O
Säure
und/oder
Base
O
R1
+
R3
HS
R2
CO2R
R1
R2
- 
S
Gewald (Aminothiophen)
R1
O
R1
Mai 27, 2016
R3
R2
+
EWG
Base
EWG
CN
S8
R2
S
NH2
CO2R

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