Urämischer Pruritus Thomas Mettang DKD Helios Klinik Wiesbaden Berliner Dialyseseminar 04.12.2015 Was ist Juckreiz? Hafenreffer 1660 Eine unangenehme Hautsensation, die den Wunsch zum Kratzen auslöst (zitiert Wallgren 1995) Kim PC & Tan KH 1996 An unpleasant irritation that provokes an urge to scratch Savin JA 1998 A sensation that, if sufficiently strong, will provoke scratching or desire to scratch Was ist Juckreiz? Socrates “Eine gemischte Empfindung aus Lust und Schmerz” zit. nach S. Aires, 1964 M. de Montaigne “One of nature’s sweetest gratifications” zit. nach Savin JA, 1998 Erotic temples of Khajuraho North India Differenzierung von Pruritusqualitäten Droge et al Deutsche Dermatologie 1986;919 Untersuchung an 85 Patienten mit Pruritus mittels Fragebogen zur Qualität ihrer Empfindung „lustvoll“, „triebhaft“, „Kratzen auch aus Lust“ orgasmusähnliche Beschreibungen: „ Kratzen bis zur Erschöpfung, dann körperliche Befriedigung“ Lustbetonung vor allem bei Dialysepatienten und Atopiker. Wie entsteht der Juckreiz in der Haut? Keratinozyten Immunzellen Sensorischer Nerv DRG: Rückenmarksganglion Steinhoff et al., J Invest Dermatol 2006;126:1705 (modified) Mögliche Pruritogene bei Systemerkrankungen • Acetylcholin • Bradykinin • Endogene Opioide • Endothelin • Endocannabinoide • Endovanilloide • Gallensalze • Gastrin releasing peptide • Histamin • Interleukine (z.B. IL-2, -31) • Kallikreine • Leukotriene • Neurotrophine • Phospholipide • Progesteronmetaboliten • Prostanoide (e.g. PGE2) • Proteasen DRG: dorsal root ga • Serotonin • Substanz P Keratinozyten Immunzellen Sensorischer Nerv Steinhoff et al., J Invest Dermatol 2006; 126 (8): 1705 Biro et al., BBA 2007; 1772 (8): 1004 Itch transmission to spinal cord Spinal itch neurotransmitters: Gastrin Releasing Peptide (GRP) Substance P Glutamate BB2= bombesin receptor 2, also called GRPR Ikoma et al., Sem Cutan Med Surg 30:64-70, 2011 Differenzialdiagnose: Chronischer Juckreiz Ständer, Weisshaar, Mettang, Acta DermatoVenerol 2007 CHRONISCHER PRURITUS Pruritus auf primär veränderter Haut Dermatologische Erkrankungen Chronische Kratzläsionen Prurigo nodularis, Lichen simplex Pruritus auf primär normaler Haut Systemische Erkrankungen Neurologische Erkrankungen Somatoformer Pruritus Internistische Ursachen von Juckreiz Differenzialdiagnosen Chronische Niereninsuffizienz Cholestatische Leberkrankheiten Hämatologische Krankheiten Endokrinopathien Malassimilationssyndrome Infektionskrankheiten Neurol. / Psychiatr. Krankheiten Solide Malignome Arzneimittelnebenwirkungen Eisenmangel Hautveränderungen bei Niereninsuffizienz Khanna et al., Postgrad Med J 2010 Xerosis Pruritus n = 50 CKD III 50 50 50 IV Va Vb Verlauf des urämischen Pruritus Mathur, S et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010 103 Patienten mit chron. Juckreiz an HD Juckreizerfassung durch VAS und NRS Zusätzlich 2 QOL Patienten wurden auf unterschiedliche Weise behandelt Patienten mit Juckreiz länger als 1 Jahr: 59% Sekundäre Hautläsionen bei urämischem Pruritus • Kratzspuren • Prurigo nodularis • Suggilationen und Narben Sekundäre Hautläsionen Kratzspuren Sekundäre Hautläsionen Prurigo nodularis Sekundäre Hautläsionen Narben Charakteristika des urämischen Pruritus • Pruritus vor allem am Rücken und an den Armen • Generalisierter Pruritus in 20 - 50% • Teilweise Verschlechterung im Sommer • Patienten an Hämodialyse und Peritonealdialyse vergleichbar betroffen • Nicht an Dialysepflichtigkeit gebunden (Pruritus in 30% vor Verfügbarkeit der Dialyse; Chargin & Keil 1927) Epidemiologie des urämischen Pruritus DOPPS Study (Dialysis Outcome and Practice Pattern Study) Pisoni et al., Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495. GEHIS- Ergebnisse einer epidemiologischen Studie in Deutschland N = 853 Weis , Mettang, Weisshaar ActaDermatol 2014 Epidemiology of itch in Hemodialysis Results of the GEHIS- study in Germany Weisshaar personal communication Pathogenese des urämischen Pruritus Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch: • Hauttrockenheit • Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie) • Endogene Opioide • Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4) Pathogenese des urämischen Pruritus Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch: • Hauttrockenheit • Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie) • Endogene Opioide • Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4) “Erste Hilfe”-Therapie bei urämischem Pruritus Bei Hauttrockenheit oder mildem Pruritus „Cremen statt Kratzen!“ 200 ml + PEA 18-20 € 250 g Reine Hautpflege 7-9 € 100g + Gerbstoffe AVP 9,92 € 50 ml + Menthol + Glycerin + Polidocanol 9-10 € 100g + Harnstoff + Polidocanol AVP 16,89 € Pathogenese des urämischen Pruritus Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch: • Hauttrockenheit • Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie) • Endogene Opioide • Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4) Therapie des urämischen Pruritus Gabapentin • Patienten: 25 HD Patienten mit - erheblichem UP ohne Besserung auf andere Therapieformen - UP-Dauer > 8 Wochen • Methodik: • Intervention: UP quantifiziert durch VAS randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie im Cross-Over-Design 300 mg Gabapentin 3 mal pro Woche 4 Wochen Behandlung, 1 Woche Wash-out-Phase Gunal et al., Nephrol Dial Transpl ant 2004;19 :3137 Therapie des urämischen Pruritus Gabapentin • Keine „Drop-outs“ • Selten Nebenwirkungen – Schwindel – Somnolenz – Erschöpfung • Signifikante Besserung der Symptomatik Gunal et al., Nephrol Dial Transpl ant 2004;19 :3137 Pathogenese des urämischen Pruritus Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch: • Hauttrockenheit • Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie) • Endogene Opioide • Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4) Interaktion zwischen Schmerz- und Juckreiz Zentrales Nervensystem Peripheres Nervensystem Juckreizstimulus Juckempfinden μ-Opioide/ Anästhetika Schmerzstimulus Schmerzempfinden Haut DRG DRG: Hintermarksganglion Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163 Rückenmark Gehirn Therapie des urämischen Pruritus Naltrexon Naltrexone first 10 o o o oo oo oo o o VA S o Placebo first 5 o 0 0 7 Peer et al., Lancet 1996;348:1552 14 oo o o Tage - 15 Pat. mit therapierefraktärem UP an HD - diverse Vortherapien - Assessment durch VAS (0–10) - Naltrexone 50 mg/d p.o. - Therapiedauer : 7 Tage - Wash-out-Phase: 7 Tage - keine NW Therapie des urämischen Pruritus Naltrexon % des Ausgangswertes 100% • • • • • • 50% Placebo Verum 0% 1 2 4 0 1 Wochen 2 4 - 422 HD - und PD-Patienten (4 Zentren) zu UP befragt - 93 Pat.: Pruritus - 23 Pat. mit ausgeprägtem UP in Studie eingeschleust. - Prurituserfassung mittels VAS und Score -Behandlung mit Naltrexon 50 mg/d p.o. - Behandlungsdauer: 28 Tage - Auswaschphase 7 Tage Pauli-Magnus….Mettang et al., J Am Soc Nephrol 2000;11:514 Interaktion zwischen Schmerz und Juckreiz Zentrales Nervensystem Peripheres Nervensystem Juckreizstimulus Juckempfinden κ-Opioide Schmerzstimulus Schmerzempfinden Haut DRG Rückenmark Gehirn DRG: Hintermarksganglion Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163 Therapie des urämischen Pruritus Nalfurafine Worst itching 70 Placebo Verum 60 VAS 50 40 30 20 10 0 Run in Beginn 2. Woche 2. Woche Wikstrom et al., J Am Soc Nephrol 2005;16:3742 4. Woche 4. Woche • Doppelblinde, placebokontrollierte Studie • 144 Patienten mit UP • 5 µg Nalfurafine i.v. nach jeder HD für 2 bzw. 4 Wochen Therapie des urämischen Pruritus Nalfurafine • Prospektive Studie • 211 Patienten mit therapie-refraktärem Pruritus • 5 µg Nalfurafine tgl. über 52 Wochen p.o. • NW: • Einschlafstörungen, • Verstopfung, • Schwindel Kumagai et al., AmJ Nephrol 2012;36:175 Pathogenese des urämischen Pruritus Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch: • Hauttrockenheit • Neurogene Faktoren (urämische Neuropathie) • Endogene Opioide • Mikroinflammation (Interleukin-2, Leukotrien B4) Erhöhte CRP-Werte bei urämischem Pruritus Virga et al., NDT 2002; 17:2164. Erhöhte CRP-Werte bei urämischem Pruritus CRP (mg/dl) 7.5 p=0,010 5.0 2.5 0.0 HD HD-UP Control Kimmel…Mettang, NDT 2006:21:749 Erhöhte IFN-γ Sekretion von CD4 Zellen bei UP Percent of i.c. IFN secreting CD4 cells 75 p=0,026 50 25 0 HD HD-UP Control Kimmel…Mettang, NDT 2006:21:749 Therapie des urämischen Pruritus Tacrolimus-Salbe • Patienten: 25 HD-Patienten mit schwerem, therapierefraktärem urämischen Pruritus • Methoden: UP beurteilt mittels VAS und Score • Intervention: topisch mit 0.1% (3 Wochen) und 0.03% Tacrolimus (3 Wochen) 2 x tgl. auf alle betroffenen Hautareale Kuypers et al., NDT 2004; 19:1895 Therapie des urämischen Pruritus Tacrolimus-Salbe • Deutliche Symptomverbesserung • Nebenwirkung selten (Hautrötung, Kribbeln) • Antipruritischer Effekt durch antientzündliche Effekte oder TRPV-I- Desensitivierung? Kuypers et al., NDT 2004; 19:1895. Phototherapie des Urämischen Pruritus Autor Intervention Blachley '85 Dauer Behandlungserfolg (Wochen) Verum Placebo 2 8/9 1/8 + 4 9/10 2/8 + 4 7/7 7/7 - 4 5/6 3/6 - 6 6/6 5/5 - 6 1/4 2/4 - UVB 3x/Woche 5.7- 20 mJ/cm2 Gilchrest '77 UVB 2x/Woche 40- 475 mJ/cm2 Gilchrest '79 UV 2x/Woche 40- 475 mJ/cm2 Simpson '81 UVB 2x/Woche 26 - 264mJ/cm2 Taylor '83 UVA 3x/Woche 9 J/cm2 Spiro '85 Blaulicht 3x/Wo Allgemeine Therapiemaßnahmen bei Pruritus • • Aufklärung und Sicherung der Compliance Ausschalten von Triggerfaktoren Wärme Raue, wollhaltige Kleidung Häufiges Waschen Nahrungsmittel (scharfe Gewürze, Alkohol, biogene Amine) Medikamente (β-Blocker, Allopurinol, u.a.) Psychogene Anspannung (Stress) Mettang et al. Internist 2015 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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