Neue Medikamente bei der progredienten MS Brigitte Wildemann, Neurologische Klinik Universitätsklinikum Heidelberg Progrediente MS Formen der progredienten MS SPMS sekundär chronisch Ursachen? PPMS >> primär chronisch Progrediente vs schubförmige MS schubförmige MS MRT Anatomie graue Substanz weiße Substanz Entzündungsherd Koch et al., Nat Rev Neurol 2013 Progrediente vs schubförmige MS schubförmige MS Anatomiegraue Substanz undichte Blut-Hirn-Schranke weiße Substanz Entzündungsherd mehr Entzündung Koch et al., Nat Rev Neurol 2013 Progrediente vs schubförmige MS SPMS / PPMS Anatomiegraue Substanz dichte Blut-Hirn-Schranke weiße Substanz Entzündungsherd weniger Entzündung Koch et al., Nat Rev Neurol 2013 Progrediente vs schubförmige MS RRMS versus SPMS / PPMS Anatomiegraue Substanz RRMS weiße Substanz Entzündungsherd weniger Entzündung mehr Entzündung SPMS / PPMS mehr Entzündung weniger Entzündung Koch et al., Nat Rev Neurol 2013 Progrediente MS SPMS / PPMS Entzündung -versteckt hinter intakter BHS dichte Blut-Hirn-Schranke -diffus in der/n -grauen Substanz und -weißen Substanz -Hirnhäuten für Medikamente schwer zugänglich Koch et al., Nat Rev Neurol 2013 Therapie der progredienten MS Aktuell Studien -18 klinische Studien mit -anti-entzündlichen Substanzen -8500 Patienten PPMS -keine Medikamente SPMS -3 (4) Medikamente Leitlinien DGN 2014 Therapie der progredienten MS Aktuell Studien -18 klinische Studien mit -anti-entzündlichen Substanzen -8500 Patienten PPMS -keine Medikamente SPMS -3 (4) Medikamente Leitlinien DGN 2014 Studien bei PPMS Abgeschlossen, im Gang Fingolimod Phase 3 INFORMS Trial Glatirameracetat Rituximab Phase 3 PROMiSE Trial Phase 2/3 OLYMPUS Trial Teva Biogen/ Genentech 2004 2009 Novartis 2010 2011 2012 2013 Masitinib Ocrelizumab Laquinimod Phase 2/3 PPMS and SPMS Phase 3 ORATORIO Trial ARPEGGIO PoC Trial AB Sciences Roche Teva 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Studien bei PPMS OLYMPUS (Rituximab vs Plazebo) 439 Patienten -2 x 1000 mg Rituximab -alle 6 Monate (4x) Rituximab (mAk) -bindet und zerstört -B-Zellen Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren Hawker et al., Ann Neurol 2009 Studien bei PPMS OLYMPUS (Rituximab vs Plazebo) 439 Patienten -2 x 1000 mg Rituximab -alle 6 Monate (4x) Subgruppe -< 51 Jahre -KM-anreichernde Herde Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren Hawker et al., Ann Neurol 2009 Studien bei PPMS Abgeschlossen, im Gang Fingolimod Phase 3 INFORMS Trial Glatirameracetat Rituximab Phase 3 PROMiSE Trial Phase 2/3 OLYMPUS Trial Teva Biogen/ Genentech 2004 2009 Novartis 2010 2011 2012 2013 Masitinib Ocrelizumab Laquinimod Phase 2/3 PPMS and SPMS Phase 3 ORATORIO Trial ARPEGGIO PoC Trial AB Sciences Roche Teva 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Studien bei PPMS ORATORIO (Ocrelizumab vs Plazebo) 732 Patienten -2 x 600 mg Ocrelizumab -alle 6 Monate (mindestens 4x) Ocrelizumab (mAk) -bindet und zerstört -B-Zellen Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren ECTRIMS 2015 Studien bei PPMS ORATORIO (Ocrelizumab vs Plazebo) 732 Patienten -2 x 600 mg Ocrelizumab Ergebnisse -alle 6 Monate (mindestens 4x) Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 2 Jahren ECTRIMS 2015 Studien bei PPMS Abgeschlossen, im Gang Fingolimod Phase 3 INFORMS Trial Glatirameracetat Rituximab Phase 3 PROMiSE Trial Phase 2/3 OLYMPUS Trial Teva Biogen/ Genentech 2004 2009 Novartis 2010 2011 2012 2013 Masitinib Ocrelizumab Laquinimod Phase 2/3 PPMS and SPMS Phase 3 ORATORIO Trial ARPEGGIO PoC Trial AB Sciences Roche Teva 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Studien bei PPMS INFORMS (Fingolimod vs Plazebo) Fingolimod -zugelassen bei RRMS Fingolimod (Gilenya®) -überwindet BHS -schützt im Tierexp. vor entz. Schädigung Astrozyt anti-entzündlich -durch Effekte am -Lymphknoten Oligodendrozyt Neuron Mikoglia Calabresi et al., Lancet Neurol 2014 Studien bei PPMS INFORMS (Fingolimod vs Plazebo) Fingolimod -zugelassen bei RRMS Fingolimod bei RRMS -positiver Effekt auf -Hirnvolumenminderung anti-entzündlich -durch Effekte am -Lymphknoten AAN 2015 Studien bei PPMS INFORMS (Fingolimod vs Plazebo) 940 Patienten Ergebnisse Ergebnisse Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 3 Jahren Patienten mit Progression im primären Endpunkt [%] (Bestätigung nach 3 Monaten) Patienten mit Progression im primären Endpunkt [%] (Bestätigung nach 3 Monaten) -Gilenya 0,5 mg oral/Tag Placebo Placebo Fingolimod Fingolimod p = 0,689 p = 0,689 Studiendauer [Wochen] Studiendauer [Wochen] AAN 2015 Studien bei PPMS Neuroprotektiva Simvastatin vs Plazebo Ergebnisse -140 Patienten -80 mg oral/Tag Frage -Effekt auf Hirnvolumen -nach 2 Jahren Chataway et al., Lancet 2014 Studien bei PPMS Neuroprotektiva Biotin -23 Patienten -100 - 300 mg oral/Ta -9 Monate (im Durchschnitt) Frage -Effekt auf Sehkraft und Ergebnisse -Sehkraft besser (4/23) -Mobilität besser (16/18) -nach 2 - 8 Monaten 2 größere Studien im Gang -Mobilität Sedel et al., Mult Scler Relat Disord 2015 Studien bei PPMS Abgeschlossen, im Gang Fingolimod Phase 3 INFORMS Trial Glatirameracetat Rituximab Phase 3 PROMiSE Trial Phase 2/3 OLYMPUS Trial Teva Novartis Masitinib Laquinimod Biogen/ Genentech Phase 2/3 PPMS and BDNF SPMS Ocrelizumab Laquinimod Phase 3 ORATORIO Trial ARPEGGIO PoC Trial Roche Teva AB Sciences 2004 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Studien bei SPMS EXPAND (Siponimod vs Plazebo) Siponimod -Abkömmling von Fingolimod -1530 Patienten (mit/ohne Schübe) -2 mg oral/Tag Siponimod -überwindet BHS -schützt im Tierexp. vor entz. Schädigung Astrozyt Frage -Effekt auf neurol. Behinderung Oligodendrozyt -nach maximal 5 Jahren Neuron Mikoglia Zwischenanalyse -> Fortsetzung Studien bei SPMS CUPID (Cannabis vs Plazebo) Cannabis vs Plazebo -498 Patienten (SPMS, PPMS) -maximal 28 mg oral/Ta Frage -Effekt auf neurol. Behinderung ASCEND (Natalizumab vs Plazebo) Ergebnisse -889 Patienten -300 mg i.v. monatlich Frage -Effekt auf neurol. Behinderung -nach 3 Jahren Zajicek et al, Lancet Neurol 2013, unveröffentlicht Studien bei SPMS / PPMS im Gang vs Plazebo Rituximab intrathekal -Masitinib (SPMS, PPMS) -Ibudilast (SPMS, PPMS) -Amilorid, Riluzol, Fluoxetin, Ibudilast (SPMS) -Idebonone (SPMS) -Imileucel-T (SPMS) -T-Zell-Rezeptor Peptid (SPMS) Liquor Neues 2016 Wirksamkeit erwiesen in großen Studien (Phase III) Ocrelizumab in kleineren Studien (Phase II) Simvastatin in Fallserien Biotin in Erprobung mehrere Wirkstoffe
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