Atherosklerose und Infarkt – von Mäusen und Menschen

Atherosklerose und Infarkt –
von Mäusen und Menschen
Univ.-Prof. Dr. med. C. Weber
Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung
Herzinfarkt-Risiko-Abschätzung
Mann > Frau
PROCAM
Herzinfarkt-Risiko-Abschätzung
Mann > Frau
PROCAM
Entzündung und Atherosklerose
CRP als unabhängiger Risikofaktor für den Herzinfarkt
Risiko
Cholesterin / HDL
CRP
Die entzündliche Entstehung der Atherosklerose
Gefäßreizung
ImmunzellAnheftung
ZellverMehrung
Gefäßverengung
Fettablagerung
in Freßzellen
Verschluß
und Infarkt
R. Virchow (Endarteritis chronica deformans): ‘Atherosklerose wird durch Plasmabestandteile verursacht, welche eine entzündliche Reaktion in der Gefäßwand auslösen.‘
Abfolge der Plaquebildung
Die Balance der Immunzellen im entzündlichen Plaque
Gleichgewicht
Schutz vor Atherosklerose
Unterernährung
Infektionen
Übergewicht
Entzündung
Genetische Faktoren
Tod an koronarer Herzerkrankung [Jahre]
Risiko des Bruders am Herzinfarkt zu sterben
> 86
Zweieiige Zwillinge
Eineiige Zwillinge
76-85
66-75
56-65
36-55
Marenberg ett al. New Engl J Med 1994; 330:1041-1046
1.0
5.0
10.0
15.0
20.0
Chemokine als Entzündungsfaktoren
• > 50 Lockstoffe für Immunzellen
• kleine lösliche Eiweiße
• 20 Rezeptoren
Rezeptor
Chemokine bei Atherosklerose
Zelle
Anheftung
und
Auswanderung
CC Chemokine
MCP-1/CCL2
RANTES/CCL5
Rezeptor
CCR2
CCR1/3/5
CXC Chemokine
KC/CXCL1, IL-8
IP-10
SDF-1α/CXCL12
Rezeptor
CXCR2
CXCR3
CXCR4
Fraktalkin/CX3CL1
CX3CR
Mäuse mit genetischen Defekten
Cre-lox recombination:
CXCR4flox
CXCR2flox
JAM-Aflox
platelets: PF4-cre
leukocytes: LysZ-cre
SMCs: SM22-cre1Her
arterial EC: Bmx-creERT2
microvasc. EC: VECad-creERT2
CCR1-/CCR2-/CCR4-/CCR5-/CCR7-/CXCR6e/e
CX3CR1e/e
MIF-/CCL17e/e
monocytes: c-fms-GFP
dendritic cells: CCL17-eGFP
LacZ
SM22-LacZ
Tie2-LacZ
ApoE-/LDLR-/-
Herstellung eigener Mauslinien:
CX3CL1sol/nc
PF4-/PF4alt
SDF-1flox
SM22α
rtTA
polyA
rtTA
doxycyclin
CMV
t
CX3CL1
polyA
Induzierte Expression
von CX3CL1
Bestimmung von Atherosklerose und Chemokinen
in Mausmodellen
Bauchaorta
RANTES
Aortenwurzel
Rezeptor
RANTES
Gefäßzelle
Zelloberfläche
Genetisches Fehlen eines Chemokins oder Rezeptors
reduziert Atherosklerose in Mäusen mit Blutfettstörung
ApoE-/-
LDLR-/-
CCR2+/+
CCR2-/MCP-1+/+
MCP-1-/-
Modelle der Anheftung von Immunzellen
Flusskammer
Gefäß
Markierte Immunzellen in lebenden Mäusen
pp
Verlust von Barrierefunktionen der Gefäßauskleidung
Adhäsionsmoleküle:
Modelle der Gefäßverletzung
Drahtverletzung
CCR2+/+apoE-/-
Ad.empty
Gefäßmanschette
CCR2-/-apoE-/-
Ad.hVEGF-A
-/-
CCR5 apoE-/-
Kernspintomographie in der Maus
Verschluss
Herzinfarkt in Mäusen
B
C
*
Miniaturisierte und beschichtete Stents in Mäusen
- Durchmesser 0.3 mm
- Formgedächtnis
- verbesserte Gefäßauskleidung
- Aufreinigung von Stammzellen
- Knochenmarks-Transplantation
Institut für Molekulare Herz-Kreislaufforschung
Forschergruppe 809
Sprecher: Prof. C. Weber

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