Michael Seitz (Raum 33.1.23, Tel.: 943-4647) Synthese eines chiralen Liganden – Einsatz in einer enantioselektiven Katalyse Durchzuführende Reaktionen: 1. NaH, DMSO 2. MeI NC CN NC CN MeS OH NC CN K2CO3 Ar + NH2 OH O Glycerin / Ethylenglykol O N N OH HO (Ar = p-MeS-Ph) L* O OH ZnMe2, L* (kat.) + THF, RT R R Ar 1. Darstellung von Dimethylmalonsäuredinitril NC CN 1. NaH (2.0 eq) 2. MeI (2.2 eq) NC DMSO, RT, über Nacht CN 60% Lit.: Bloomfield, J. J. J. Org. Chem. 1961, 26, 4112 – 4115. Durchführung: In einem 500 mL-Dreihalskolben mit KPG-Rührer, Rückflußkühler (mit aufgesetztem Trockenrohr) werden 12.1 g (30.2 mmol, 2.0 eq) 60%ige NaHSuspension (in Paraffinöl) und 80 mL trockenes DMSO vorgelegt. Man setzt auf den dritten Schliff einen 100 mL-Tropftrichter und befüllt ihn mit einer Lösung von 10.0 g (15.1 mmol, 1.0 eq)) Malonsäuredinitril in 40 mL trockenem DMSO. Der Ansatz wird mit einem kalten Wasserbad temperiert. Unter kräftigem Rühren tropft man im Laufe von 30 min die Lösung zu. Anschließend wechselt man den Tropftrichter und gibt 20.7 mL (33.3 mmol, 47.3 g, 2.2 eq) Methyliodid tropfenweise im Lauf von 40 min zu. Die resultierende Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man versetzt langsam mit 150 mL Wasser und schüttelt die resultierende Lösung zweimal mit je 100 mL Et2O aus. Die vereinigten organischen Phasen werden noch zweimal mit je 50 mL Wasser extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Trockenmittel abfiltriert. Nach Einengen am Rotationsverdampfer wird der zweiphasige Rückstand unter vermindertem Druck (ca. 10 hPa) destilliert. Der Siedepunkt ist ca. im Bereich von 70-80°C zu erwarten. Bemerkungen: • Das eingesetzte DMSO wird nicht (wie in der Originalliteratur) über CaH2 destilliert, sondern nur über Molekularsieb 4 Å gelagert und kann so eingesetzt werden. • Das erhaltene Rohprodukt wird im Membranpumpenvakuum destilliert. Da der Schmelzpunkt 34°C beträgt, kann es zum Auskristallisieren des Produktes im Kühler der Destillationsbrücke kommen. Am besten ist es, wenn man zu Beginn den Kühler nicht kontinuierlich laufen nur mit Wasser füllt. Bei Bedarf muss der Kühler aber auch extern geheizt werden. Analytik: 1 H-NMR (CDCl3) 2. Synthese eines Bisoxazolin-Liganden MeS NC CN Ar OH K2CO3 (0.46eq) NH2 Glycerin / Ethylenglykol 110°C, 30 h O O Ar N N + OH (3.0 eq) HO OH (Ar = p-MeS-Ph) 60% Literatur: • Allgemeines zur Oxazolin-Chemie: Gant, T. G.; Meyers, A. I. Tetrahedron 1994, 50, 2297 – 2360. • Einsatz von Bisoxazolin-Liganden in asymmetrischen Katalysen: Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1 – 45. • Hier durchgeführte Methode zur Oxazolin-Synthese: Schumacher, D. P.; Clark, J. E.; Murphy, B. L.; Fischer, P. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 5291 – 5294. Rozwadowska, M. D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1615 – 1618. Durchführung: Zu einer Suspension aus 6.00 g (28.1 mmol, 3.0 eq) (1S, 2S)-(+)-Threo-2amino-1-[4-(methylmercapto)-phenyl]-1,3-propandiol und 600 mg (4.40 mmol, 0.46 eq) K2CO3 in 9.9 ml Glycerin und 18.0 ml Ethylenglykol werden 885.0 mg (9.40 mmol, 1.0 eq) Dimethylmalonsäuredinitril zugegeben. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 30 h auf 110°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 50 ml H2O unter Rühren zu, saugt den entstehenden Niederschlag ab und wäscht diesen mit Wasser und Petrolether. Man reinigt das Rohprodukt durch Umkristallisation aus EtOAc und erhält 2.74 g (5.60 mmol, 60%) Produkt in Form farbloser Kristalle (Schmelzpunkt: 154°C) Analytik: Schmelzpunkt, IR, 1H-NMR (DMSO-d6) 3. Enantioselektive Alkinylierung von aromatischen Aldehyden O ZnMe2 (2.0 eq, 2M in Toluol) OH Ligand (5 bis 20 mol%) + THF abs., RT, ca. 16 - 48 h R (2.0 eq) R (R = H, 4-Br, 4-MeO) Literatur: • Allgemeines zur asymmetrischen Addition von Zinkorganylen an Carbonylverbindungen: Pu,L.; Yu, H.-B. Chem. Rev. 2001, 101, 757 – 824. • Enantioselektiv katalysierte Addition von terminalen Alkinen an Aldehyde unter Verwendung von Zinkorganylen: z. B. Li, Z.; Upadhyay, V.; DeCamp, A. E.; DiMichele, L.; Reider, P. J. Synthesis 1999, 1453 – 1458. Lu, G.; Li, X.; Zhou, Z.; Chan, W. L.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2147 – 2152. Durchführung: Ein kleiner 1-Hals-Stickstoffkolben mit Rührfisch, Septum und der entsprechenden Menge Ligand wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gesetzt und mit 4 mL trockenem THF befüllt. Man fügt unter N2 110 µL (1.00 mmol, 102 mg, 2.0 eq) Phenylacetylen und 500 µL (1.00 mmol, 2.0 eq) ZnMe2–Lösung mittels Spritzen zu und rührt die Lösung 15 min bei Raumtemperatur. Inzwischen löst man in einem anderen unter N2-gesetzten Kolben 0.500 mmol des entsprechenden Aldehyds in 1 mL trockenem THF. Diese Lösung gibt man mit einer Spritze tropfenweise zur Reaktionslösung und rührt bei Raumtemperatur, bis die DC-Kontrolle (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 10:1, Visualisierung: UV + Vanillin-Schwefelsäure-Färbereagenz) keinen Aldehyd mehr zeigt (typischerweise 16 – 48 h). Wenn kein Edukt mehr erkennbar ist, wird mit 10 mL gesättigter, wässriger NH4ClLösung langsam versetzt. Man gibt 10 mL EtOAc zu und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit je 20 mL Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel am Roti abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird durch Säulen-Chromatographie gereinigt (Säule mit ca. 2 cm Durchmesser, ca. 30 g SiO2, Laufmittel Petrolether/EtOAc 10:1, DC – Kontrolle). Nach Einrotieren der entsprechenden Fraktionen wird im Ölpumpenvakuum getrocknet. Bemerkungen: • THF wird über 5 g/L CuCl und 50 g/L KOH 2 h refluxiert und abdestilliert (Trockenrohr!). Danach wird über Natriumdraht (Betreuer!) mind. 2 h refluxiert (Metallkühler und Trockenrohr) und anschließend abdestilliert. Das getrocknete THF wird in einer dunklen Flasche über Natriumdraht aufbewahrt. THF muss nicht von jedem absolutiert werden. Es reicht, wenn pro Gruppe einmal eine ausreichende Menge gemacht wird. • Benzaldehyd (Sdp. 179°C → Membranpumpenvakuum) und 4-Methoxybenzaldehyd (Sdp. 248-249°C → Ölpumpenvakuum) müssen vor dem Einsatz in der Katalyse über eine Vigreux-Kolonne fraktionierend destilliert werden. • Zur Zugabe von Phenylacetylen wird eine MikroliterSpritze verwendet, die beim Betreuer auszuleihen ist und bitte sofort nach Benutzung mit Aceton zu spülen und zerlegt im Trockenschrank zu trocknen ist. Bitte wieder zurückbringen! Zur Entnahme von ZnMe2 aus einer geklammerten SeptumFlasche muss unter N2 gearbeitet werden. Bitte vom Betreuer erklären lassen! Verwendet werden 1 mL Einwegspritzen mit langen Kanülen, die nach Gebrauch mit Wasser und Aceton gespült werden und mit KanülenSchutzhülle (sonst Stichgefahr!) im Feststoffabfall entsorgt werden können. • DC – Kontrolle: Das nötige Material gibt es beim Betreuer, die Lösungsmittelmischungen bitte selbst herstellen. Es reicht, wenn einer einen größeren Vorrat macht. Laufmittel in der DC-Kammer öfters wechseln, weil sich infolge von Verdunstung die Zusammensetzung ändern kann. Auf jeden Fall immer eine Refernz an Aldehyd getrennt mitlaufen lassen. Analytik: 1 H-NMR (CDCl3), Bestimmung des ee-Wertes (HPLC)