Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum Ermitteln und Berichten numerischer Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle – Was ist gute Praxis? Dr. Markus Veit1 und Dr. Andreas Trute2 i.DRAS GmbH,1 Planegg und Roche Diagnostics GmbH,2 Penzberg Einleitung Es mag verwundern, aber in dem sehr dichten Regelwerk zur pharma zeutischen Qualitätskontrolle fehlen konsistente, eindeutige Vorgaben, wie numerische Ergebnisse zu er mitteln, zu berichten bzw. zur Kon formitätsprüfung zu verwenden sind. Nur auf den ersten Blick erscheint die Thematik trivial, spätestens bei den Themen Mittelwertbildung und Rundung tauchen die ersten Fragen auf. In dem vorliegenden Artikel ver suchen die Autoren, aus ihrer Sicht zu beleuchten, wie man zu berichts reifen Ergebnissen kommt und ver suchen, die Unterschiede herauszu arbeiten, die es ggf. zu beachten gilt hinsichtlich der Berichtung in unter schiedlichen Dokumenten, wie Zer tifikaten, Stabilitäts- und Entwick lungsberichten oder dem PQR. Es werden Konzepte vorgestellt, wie die zunächst als Rohdaten vorliegenden Messergebnisse prozessiert und in einer für das Berichten bzw. die Kon formitätsprüfung geeigneter Form dargestellt werden können. Dies be inhaltet die Interpretation der beste henden regulatorischen Vorgaben. Der Artikel ist dabei als ein StimulusArtikel zu verstehen und soll eine Diskussion eröffnen, mit der ein wis senschaftlicher und regulatorischer Konsens zur dargestellten Thematik erreicht werden könnte – im Sinne einer “Good Reporting Practice”. 1310 Typologie numerischer Akzeptanzkriterien und Ergebnisangaben Im Rahmen der Entwicklung, der Qualitätskontrolle und der Stabili tätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertigprodukten wird geprüft, ob diese ihren in Spe zifikationen gelisteten Akzeptanz kriterien entsprechen. Dabei kann zwischen dichotomen, nicht-nume rischen (z. B. Identität) und numeri schen Akzeptanzkriterien (z. B. Ge halt, Reinheit) unterschieden werden. Einen Spezialfall stellen numerische Akzeptanzkriterien dar, die mit Re geln kombiniert sind (z. B. Freiset zung, Gleichförmigkeit des Gehaltes). Numerische Akzeptanzkriterien können unterschiedlicher Natur sein. Es können Grenzwerte sein, bspw. für Verunreinigungen. Die Prüfung, ob eine Verunreinigung un terhalb eines gesetzten Limits bleibt, kann dabei auf zweierlei Weise erfol gen. Beim sogenannten Limittest ist das Ergebnis einer Prüfung immer dichotomer Natur, d. h. wird als „entspricht“ oder „entspricht nicht“ angegeben. Es werden zwar numeri sche Prüfergebnisse erhalten (bspw. bei chromatographischen Verfahren die Peakfläche der Probe bzw. der Referenz); diese werden jedoch nicht berichtet, sondern lediglich im Rah men der Konformitätsprüfung ver glichen. Wird die Prüfung als quan Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle titativer Test durchgeführt, ist auch das berichtete Ergebnis numerischer Natur, welches als Gehalt der Verun reinigung absolut oder in Bezug auf den Stoff oder die Zubereitung ange geben wird. Insbesondere während der Entwicklungsphase erfolgt die Angabe dabei ggf. nicht als Massen-, sondern als Flächenprozent. Numerischer Natur sind auch im mer die berichteten Ergebnisse von Gehaltsbestimmungen. Um der inhärenten Variabilität von Prüfverfahren und Herstellung Rechnung zu tragen, werden für Ge haltsbestimmungen Bereiche spe zifiziert. Diese sind symmetrischer Natur, wenn die Variabilität der Herstellung und des Prüfverfahrens Ergebnisse einer Prüfung von über oder unter 100 % bedingen können, wenn der Zielgehalt 100 % ist. Das gilt beispielsweise für die gängige Gehaltsspezifikation des Wirkstoffs in pharmazeuti schen Fertigpro dukten mit 95 % bis 105 %. Die Be reiche sind asymmetrischer Natur, wenn die Variabilität der Herstellung keinen Gehalt über 100 % bedingen kann, wie das beispielsweise bei Wirkstoffen der Fall ist. Dann muss die untere Spezifika tionsgrenze unter Berücksichtigung der analyti schen Variabilität und der Variabili tät der Herstellung (zulässiger Ge halt an Verunreinigungen) festgelegt werden, die obere Spezifikations grenze nur unter Berücksichtigung Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011) © ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Teil 1: Berechnen – Runden – Konformitätsbefundung – Berichten ■ ■ Abbildung 1 der analytischen Variabilität. Das gilt beispielsweise für eine Gehalts spezifikation von 97 % bis 102 % für Wirkstoffe. Diese Thematik wurde in der Vergangenheit umfassend in ver schiedenen Publikationen beleuch tet, beispielsweise [1 – 4]. Es sei an dieser Stelle darauf hin gewiesen, dass die gewählte Formu lierung in der Spezifikation korrekt sein sollte. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe, bei denen es keinen (wah ren) Gehalt über 100 % geben kann, sehr wohl aber das Ergebnis einer Ge haltsbestimmung über 100 % liegen kann, obwohl der (wahre) Gehalt bei 100 % oder sogar darunter liegt. Man sollte deshalb für Wirkstoffe keinen „Gehalt“ spezifizieren, sondern das Ergebnis einer Gehaltsbestimmung. Bei Fertigprodukten ist es jedoch nicht explizit falsch, wenn in einem Zertifikat ein Wert über 100 % mit der Angabe „Gehalt“ anstatt „Gehalts bestimmung“ berichtet wird. Komplexer wird die Situation, wenn Regeln spezifiziert sind, wie es beispielsweise für die Freisetzungs prüfung oder die Prüfung auf Gleich förmigkeit des Gehaltes gilt. Die Re sultate solcher Prüfungen können als dichotomes Ergebnis („entspricht“, „entspricht nicht“) oder numerisch angegeben werden. Eine numerische Ergebnisangabe ist sicher immer Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011) © ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) dann zwingend, wenn Ergebnisse verglichen werden sollen oder Trend analysen durchgeführt werden müs sen, also bspw. im „Product Quality Review“ (PQR) oder in der Darstel lung von Stabilitätsdaten. Ermitteln und Berichten numerischer Ergebnisse – wie erhält man berichtsreife Ergebnisse? ■■ a. Quantitative Prüfungen Wie ausgeführt, erfolgt die Konfor mitätsbefundung sowie das Berich ■ ■ Abbildung 2 Konformitätsbefundung von numerischen Prüfergebnissen nach dem Europäischen Arzneibuch mit Interpretation der nicht explizit gemachten Vorgaben, welches Ergebnis berichtet werden sollte. 1311 Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Konformitätsbefundung von numerischen Prüfergebnissen nach dem Europäischen Arzneibuch. ten von Ergebnissen bei quantitati ven Prüfungen auf rein numerischer Ebene. Im Europäischen Arzneibuch findet sich in dem Kapitel 1.4 „Mono graphien“ folgender Hinweis: „Um festzustellen, ob eine Substanz einem angegebenen numerischen Grenzwert entspricht, wird der errechnete Wert des Ergebnisses einer Prüfung auf Reinheit oder einer Gehaltsbestimmung, falls nichts anderes vorgeschrieben ist, zunächst auf die angegebenen Dezimalstellen gerundet. Die letzte zu berücksichtigende Dezimalstelle wird um 1 erhöht, wenn der nicht berücksichtigte Teil gleich oder größer als eine halbe Einheit ist; ist er kleiner als eine halbe Einheit, wird die letzte Dezimalstelle nicht geändert.“ Daraus ergibt sich klar, dass die Spezifika tionsvorgabe maßgeblich ist und vorgibt, mit wie viel Dezimalstellen und damit auch signifikanten Stellen ein Ergebnis einer Prüfung mit der Spezifikation verglichen werden soll te („Um festzustellen, ob eine Substanz einem angegebenen numerischen Grenzwert entspricht“) und dass auf diese Anzahl Dezimalstellen gerun det werden sollte. Nicht dargestellt dagegen ist, welches Ergebnis be richtet werden sollte – das nicht gerundete, um eine Dezimalstelle erhöht geschnittene (engl. “trun cated”) Ergebnis oder das gerundete Ergebnis (Abb. 1). Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum 1312 ■ ■ Abbildung 3 Bewertung des Ergebnisses einer Gehaltsbestimmung von 94,5 % nach den Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG. lautet und nicht 95,0 bis 105,0 %. Im vorliegenden Fall wäre nur bei dem letzteren Spezifikationskorridor das Prüfergebnis „out of specification“ (OOS) (Abb. 4). Ein weiteres Argument für das Berichten von nicht gerundeten Ergebnissen ist Transparenz. Dritte können jederzeit eine erfolgte Be rechnung nachvollziehen. Das wird insbesondere deutlich, wenn man die Summenbildung bei der Rein heitsprüfung betrachtet (Abb. 5). Die Berechnung kann nur unter Angabe der nicht gerundeten Re sultate von Dritten nachvollzogen werden. Das gilt natürlich nur dann, wenn mit geschnittenen Werten ge rechnet wird und nicht mit den Roh daten. Diese Ergebnisse sind auch ohne Weiteres einer statistischen Auswertung zugänglich, bspw. im Rahmen einer Stabilitätsstudie. Zur Ergebnisangabe von Ver unreinigungen finden sich Vorgaben zu den zu berichtenden Nachkom mastellen in den ICH-Leitlinien bzw. den entsprechenden EMA-Leitlinien: “[…] below 1.0 %, the results should be reported to two decimal places; at and above 1.0 % the results should be reported to one decimal place […]. Re- ■ ■ Abbildung 4 Bewertung und Berichten des Ergebnisses einer Gehaltsbestimmung von 94,5 % nach dem häufig spezifizierten Korridor 95,0 bis 105,0 %. Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011) © ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Aus Sicht der Autoren ist nur die in Abb. 2 dargestellte Vorgehenswei se angemessen. Das Berichtsergebnis muss das nicht gerundete Ergebnis sein (wichtig: „Schneiden“ schließt Aufrunden aus). Nur in Überprüfung der Konformität („in determining compliance“) wird auf die in der Spe zifikation als signifikant ausgewiese nen Stellen gerundet, das gerundete Ergebnis jedoch nicht berichtet. Dafür sprechen folgende Argu mente: Mit gerundeten Werten sollten ge nerell keine weiteren Berechnungen durchgeführt werden. Da es nicht klar ist, ob mit den angegebenen Ergebnissen nicht noch weitere Be rechnungen durchgeführt werden, dürfen nur die nicht gerundeten Ergebnisse berichtet werden. Das gilt insbesondere für die Darstellung von Ergebnissen in Berichten und Dokumenten, in denen weitere Be rechnungen statistischer Art, wie z. B. Trendanalysen, zwingend sind, also beispielsweise in Stabilitäts berichten und im PQR. Auch aus der Wortwahl des Textes in der Ph. Eur. lässt sich das ableiten, da dort das Runden nur für die Über prüfung vorgesehen ist, ob ein Prüf ergebnis spezifikationskonform oder nicht ist („Um festzustellen, ob eine Substanz einem angegebenen numerischen Grenzwert entspricht“); das Ergebnis der Prüfung („der errechnete Wert des Ergebnisses einer Prüfung“) ist der nicht gerundete Wert. Wes halb werden häufig dennoch ge rundete Ergebnisse berichtet, vor allem in Zertifikaten? Nahe liegen „optische“ Gründe, was an dem in Abb. 3 dargestellten Beispiel illus triert werden kann. Das Prüfergebnis von 94,5 % ist – auch wenn es als „Out-of-Expectation-Resultat“ (OOEResultat) Auslöser interner Trendbzw. Ursachenanalysen sein müsste – spezifikationskonform. Es sieht al lerdings im Zertifikat „nicht schön“ aus bzw. ist ggf. der Anlass für Fra gen. Es sei an dieser Stelle angemerkt, dass die Vorgabe für den Gehalts korridor von Fertigprodukten in der Richtline 2001/83/EG 95 % bis 105 % Ihr kompetenter Partner für Auftragsanalytik Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker GmbH • Freigabe und zulassungsrelevante Prüfungen (inkl. BTM + Zytostatika) • Strukturaufklärung von Verunreinigungen • Qualitäts- und Reinheitsprüfungen z. B. Insulin und Gerinnungshemmer • Methodenentwicklung/Validierung • Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG • Akkreditiertes Prüflabor • GMP zertifiziert • Sachkundige Person • GMP-Fachauditor • Stabilitätslagerung und –prüfung gem. CPMP/ICH/FDA, alle Klimazonen HPLC: MS QQQ, amperometrische Detektoren, Fluoreszenz, RI, LF, DAD, UV, GC-MS, Dissolution (on-/offline): Paddle, Basket, Paddle over Disc ecv Wissenschaftliche Aspekte der Fertigung Die Schriftenreihe apv basics, von der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. (APV) herausgegeben, vermittelt ausschließlich Grundlagenwissen für ausgewählte Fachbereiche in der pharmazeutischen Fertigung. Für diese Reihe stellen kompetente Herausgeber und Autoren ihr Fachwissen zur Verfügung. Granulieren ISBN 978-3-87193-351-6 • € 48,00 • 1. Auflage 2007 • 15,3 x 23 cm, 200 Seiten, Broschur Pharmawasser ISBN 978-3-87193-352-3 • € 48,00 • 1. Auflage 2008 • 15,3 x 23 cm, 226 Seiten, Broschur Neu Emulsionen ISBN 978-3-87193-398-1 • € 48,00 • 1. Auflage 2010 • 15,3 x 23 cm, etwa 210 Seiten, Broschur in Kooperation mit Packmittel ISBN 978-3-87193-401-8 • € 48,00 • 1. Auflage 2011 Neu • 15,3 x 23 cm, etwa 220 Seiten, Broschur Zielgruppen • Pharmazeutische Industrie • Zulieferindustrie • Maschinen- und Anlagenbauer • Auftragshersteller Bestellung: Tel. +49 (0)7525-940 148, Fax: +49 (0)7525-940 147, eMail: [email protected], Onlineshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse – www.ecv.de ECV · Editio Cantor Verlag Analytical Services Dr. Ralph Nussbaum Verunreinigungen in Arzneimitteln und Wirkstoffen Wenn es darauf ankommt, braucht man zuverlässige und kompetente Experten als Partner. Weltweit vertrauen unsere Kunden auf unser Know-How und unsere Erfahrung bei - Strukturaufklärung & Isolierung von Verunreinigungen Pauwelsstrasse 19, 52074 Aachen - Synthese & GMP-Qualifizierung von Referenzstandards Tel: +49 (241) 963 21 50 - Genotoxischen Verunreinigungen, Leachables & Extractables Fax: +49 (241) 963 21 54 - Analytik von Betäubungsmitteln & hochpotenten Wirkstoffen [email protected] www.analytical-services.com - CMC-Dokumentation (CTD, IMPD) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Carl-Mannich-Straße 20, 65760 Eschborn Kontakt: [email protected] Tel. 06196-937-50 www.zlgmbh.com • In vitro Permeabilitätsprüfungen, BCS-Klassifizierung Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum ■ ■ Abbildung 5 sults should be rounded using conventional rules.” Dies impliziert, dass bis zu 2 signifikante Stellen zu berichten sind (2 signifikante Stellen z. B. 1,2 % bzw. 0,45 %; 1 signifikante Stelle z. B. 0,03 %) und steht damit nur für Limi te von unter 1 % (0,1 % bis 0,9 %) im Einklang mit dem hier dargestellten Konzept. Diesem folgend, wären, da gemäß ICH- und EMA-Leitlinien Ergebnisse über 1 % mit einer Nach kommastelle zu berichten sind, Li mite über 1 % in einer Spezifikation ohne Nachkommastelle zu setzen, was jedoch in der Praxis unüblich ist. Stattdessen erfolgt, bei einem Limit von bspw. 2,0 %, der Ergebnisbericht mit bis zu 3 signifikanten Stellen (z. B. 1,27 %). Des Weiteren, bei einem Limit von 0,10 % (typischerweise für „unspecified impurities“) erfolgt die Ergebnisangabe dem vorgestellten Konzept folgend mit drei Nach kommastellen, was in der Praxis durchaus umsetzbar ist. Folgerichtig sind in diesem Fall die per ICH-Leit linien (Q3A bzw. Q3B) vorgesehenen 2 Nachkommastellen als ( fallweise mit 3 Stellen übertreffbare) Mindest anforderung anzusehen. Im globalen Umfeld erscheint es wichtig zu evaluieren, welche Vor gaben im FDA-überwachten Umfeld existieren. Das vorgestellte Konzept steht nach Meinung der Autoren 1314 vollständig im Einklang mit den Vor gaben der aktuellen USP. In deren „General Notices“ wird das nicht gerundete Resultat als „reportable value“ bezeichnet. Dieses Kapitel „Significant Figures and Tolerances“ war in älteren Ausgaben der USP ausführlicher, so findet man in der USP 28 noch folgenden Hinweis: “A reportable value is often a summary value for several individual determinations. It is the end result of a completed measurement method, as documented. It is the value compared with the acceptance criterion.” ■ ■ Abbildung 6 Bewertung und Berichten des Ergebnisses einer Reinheitsbestimmung für ein einzelnes (quantitatives) Limit. Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011) © ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Bewertung und Berichten des Ergebnisses einer Reinheitsbestimmung für die Summe von Verunreinigungen. Wie bereits erwähnt, sind für das Runden die signifikanten Stellen maßgeblich. Eine besondere Situa tion ergibt sich daher bei Limiten ohne Nachkommastellen mit nach folgenden Nullen für quantitative Tests, da diese – strikt mathematisch – nicht als eindeutig signifikant be trachtet werden. Daraus ergibt sich – bei mathematischer Betrachtung – der Umstand, dass ein Limit von 122 ppm drei signifikante Stellen hat, ein Limit von 100 ppm jedoch (mathe matisch betrachtet) uneindeutig nur eine bis drei. Im ersten Fall wäre daher ein Prüfergebnis von 122,4 noch spe zifikationskonform, im zweiten Fall jedoch ggf. 149 ppm. Das ist weder lo gisch noch gewollt und widerspricht der stillschweigenden Konvention, dass Limite immer mit der Anzahl Stellen als signifikant zu betrachten sind, wie sie Ziffern haben (exakte Zahlen). Auf diese Konvention wird in den Regularien in Europa jedoch nicht hingewiesen. Allerdings sah sich das EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines) 2009 ver anlasst, darauf hinzuweisen, dass bei einem Limit von 100 ppm maximal 100,4 ppm innerhalb der Spezifikati on liegen [5] (Abb. 6). In der USP ist dieser Umstand klar adressiert; in den „General Notices“ ist ausgeführt: “Acceptance criteria are considered significant to the last digit shown.” Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011) © ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) ■ ■ Abbildung 7 Vorgehensweise bei Limittests nach dem Arzneibuch. Limittests angezeigt, dichotomer Angaben. Anders ließe sich auch die im Arzneibuch vorgesehene Sum menbildung nicht umsetzen, die der Natur eines Limittests widerspricht. Rezent hat das EDQM die Vorgehens weise bei der Reinheitsprüfung den Vorgaben von ICH Q3 angepasst und Anfang des Jahres angekündigt, zu künftig alle neuen Monographien als quantitative Tests zu erarbeiten [5]. Damit wird es in Zukunft im Arznei buch zwei Typen von Monographien geben, solche mit Reinheitsprüfun gen, die formal einem Limittest ent sprechen (und als solche validiert wurden) und solche, die in Überein stimmung mit den Vorgaben aus ICH Q3A quantitative Prüfungen sind (und als solche validiert werden). ■■ c. Prüfungen mit Akzeptanzregeln Komplex wird die Situation beim Be richten von Prüfergebnissen, denen Akzeptanzregeln zugrunde liegen. Dies soll am Beispiel der Prüfung auf Wirkstoff-Freisetzung erläutert werden. Dabei ist festzustellen, dass es entsprechend den Vorgaben in der zwischen Ph. Eur., USP und JP mittler weile harmonisierten Monographie immer drei Akzeptanzebenen gibt ( für S-, A-, B- und L-Kriterien). Dabei ist die mittlere Ebene das „normale“ Akzeptanzkriterium, mit n = 12 Prüf lingen. Auf der ersten Ebene kann der Test schon mit n = 6 Prüflingen bestanden werden, wenn alle 6 Prüf linge (einzeln!) das „normale“ Akzep tanzkriterium übererfüllen. Dabei ist festzustellen, dass dieses Akzeptanz kriterium ein Einzelwert- und kein Mittelwertkriterium ist. Bei der 2. und 3. Ebene sind jeweils Mittel- und Einzelwertkriterien kombiniert. Zur Illustration sind in Tab. 1 die Akzep tanzebenen „S“ für schnell freisetzen de Darreichungsformen dargestellt (Ph. Eur. Tabelle 2.9.3 – 1). Bei der Überlegung, wie das Er gebnis der Prüfung zu berichten ist, muss zunächst betrachtet werden, wo und mit welchem Zweck das Ergebnis einer Freisetzungsprüfung berichtet werden soll. In einem Zertifikat ist es sicher ausreichend festzustellen, ob die Prüfung ein spe zifikationskonformes Ergebnis hat oder nicht (dichotom: „entspricht“ oder „entspricht nicht“). Das ist sicher dann nicht mehr ausreichend, wenn Chargendaten berichtet werden, die mit anderen Daten verglichen wer den müssen, also beispielsweise bei Entwicklungsprojekten oder wenn eine Trendanalyse durchgeführt werden muss, beispielsweise im PQR 1315 Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only ■■ b. Limittests Als Limittests bezeichnet man Prü fungen, die im Vergleich mit einer Probe durchgeführt werden, die die Grenzkonzentration enthält. Ein Limittest ist damit ein Vergleich von (aufbereiteten) Rohdaten, im Falle der Chromatographie von Flächen werten. Eine Rundung widerspräche allerdings der Natur einer solchen Prüfung. Die aus Sicht der Auto ren korrekte Vorgehensweise ist in Abb. 7 dargestellt. Es sei darauf hingewiesen, dass die Reinheitsprüfung auf „Verwandte Substanzen“ in der Ph. Eur. bis heute ein Limittest ist, was sich auch aus den Texten der Monographien er gibt, z. B. „Verunreinigungen A, B, D, E: jeweils nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm der Referenzlösung b (0,1 Prozent); Nicht spezifizierte Verunreinigungen: jeweils nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm der Referenzlösung b (0,10 Prozent).“ Ein Runden ist also zur Kon formitätsprüfung nicht zulässig. Das entspricht auch dem Passus in Kap. 1.4 der Ph. Eur. (Monographien): „Angabe der zulässigen Grenzwerte für Verunreinigungen: Bei einer Vergleichsprüfung können zur Information der ungefähre Gehalt tolerierter Verunreinigungen der Summe von Verunreinigungen in Klammern angegeben werden. Zur Beurteilung, ob eine Substanz der Prüfung entspricht oder nicht, gilt das Kriterium der Übereinstimmung oder der Nichtübereinstimmung mit der vorgeschriebenen Prüfung.“ Daraus ergibt sich zunächst, dass der Text der Monographie gilt; dort ist, wie vorstehend dargestellt, zurzeit immer ein Flächenvergleich vorgegeben. In Klammern werden die numerischen Werte für die einzeln limitierten Verunreinigungen und die Summe nur „zur Information“ angegeben. Die Angabe dieser „Infor mationen“ entspricht auch der Praxis und Behördenerwartung der Ergeb nisberichtsform. Also wird auch in diesem Fall die Angabe numerischer Ergebnisse erwartet, statt, wie bei Wissenschaft und Technik GMP-Expertenforum ■ ■ Tabelle 1 Akzeptanzregeln der Ph. Eur. Monographie 2.9.3 „Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen“ für schnell freisetzende Darreichungsformen. Prüfstufe Anzahl geprüfter Einheiten S1 6 aus jeder Einheit mindestens Q + 5 Prozent S2 12 Mittelwert von 12 Einheiten (S1+S2) gleich oder größer als Q und aus keiner Einheit weniger als Q – 15 Prozent S3 24 Mittelwert von 24 Einheiten (S1+S2+S3) gleich oder größer als Q, aus höchstens 2 Einheiten weniger als Q – 15 Prozent und aus keiner Einheit weniger als Q – 25 Prozent Akzeptanzkriterium oder wenn beurteilt werden muss, ob sich die Eigenschaften einer Darrei chungsform während der Lagerung verändern, also im Rahmen von Sta bilitätsstudien. In all diesen Fällen sind weitere Informationen nötig: Auf welcher Ebene wurde die Prü fung bestanden und wie waren die kleinsten und ggf. größten Werte? Auf der zweiten und dritten Ebene sollte auch der Mittelwert berichtet werden. Daraus ergeben sich folgen de Möglichkeiten: 1. „Entspricht“ → im Zertifikat ( falls von der QP als angemessen angesehen) 2. Mittelwert (n = ?) → wenn die Prüfung mindestens mit n = 12 Prüflingen durchgeführt wurde ( für die Prüfung mit n = 6 Prüf lingen gibt es kein Mittelwert kriterium) 3. Kleinster Wert → für die 1. Prüf stufe; Mittelwert und kleinster Wert → für die 2. Prüfstufe; Mittel wert und 3 kleinste Werte → für die 3. Prüfstufe Bei der Vorgehensweise nach 3. wird aus der Ergebnisangabe auch er sichtlich, auf welcher Prüfstufe der Test bestanden wurde. Die folgenden beiden Möglichkeiten sind nicht praktikabel bzw. nicht ausreichend: 1316 •• individuelle Werte → nicht praktikabel, •• kleinster Wert → nicht aus reichend. Ein Sonderfall sind die Ergebnisse der Prüfung auf Wirkstoff-Freiset zung im Rahmen des Belegs der pharmazeutischen Äquivalenz für generische Zulassungen. Diese er folgen graphisch als Profile für n = 12 Prüflinge. Zum Vergleich der Pro file von Test und Referenz werden geeignete Auswerteverfahren he rangezogen, bspw. der sogenannte „f2 similarity factor“ [CPMP/EWP/ QWP/1401/98 Rev. 1]. Dass Forderungen der Behörde zum Berichten von Ergebnissen gele gentlich nicht nur in einem wissen schaftlichen, sondern auch in einem für die Antragsteller ggf. nicht trans parenten regulatorischen Kontext stehen, soll folgende Fallstudie ver deutlichen. Rezent ist in Assessment Reports zu generischen Zulassungen die Forderung erhoben worden, dass für Generika im Rahmen von Stabi litätsprüfungen immer mindestens n = 12 Prüflinge nach Ph. Eur. 2.9.3 zu untersuchen sind (2. Prüfstufe). Das wurde damit begründet, dass der Antragsteller belegen muss, dass Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle sich das Freisetzungsverhalten für n = 12 Prüflinge nicht ändert, da es eine wesentliche Basis der generi schen Zulassung ist. Die Forderung kann von den Autoren prinzipiell nachvollzogen werden, mit der Ein schränkung, dass die Vorgaben der Prüfung nach der Ph.-Eur.-Monogra phie 2.9.3 kaum die Daten abbilden, die im Rahmen des statistischen Ver gleichs von Profilen (z. B. „f2 similar ity factor“) etabliert wurden. Eine solche Forderung ist auch in keiner europäischen Guideline oder einem anderen regulatorischen Dokument enthalten. Literaturverzeichnis im 2. Teil Im 2. Teil werden die Themen Ein fach- oder Mehrfachbestimmungen sowie die Rahmenbedingungen für eine Mittelwertbildung behandelt. Der 2. Teil folgt in einer späteren Ausgabe dieser Zeitschrift. Korrespondenz: Dr. Markus Veit, i.DRAS GmbH International Drug Regulatory Affairs Services, Fraunhoferstr. 18b, 82152 Planegg (Germany), e-mail: [email protected] Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011) © ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Wenn die Ergebnisse weder der Prüfstufe S1 noch S2 entsprechen, muss die Prüfung auch auf der Prüfstufe S3 durchgeführt werden.
© Copyright 2024 ExpyDoc
