非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、多くの慢性肝疾患の原因となっており、脂肪肝に始まり、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、線維化、肝硬変という経過をたどる。この慢性肝疾患の病状の悪化の流れについてはまだよくわかっていない。 Wnt シグナルのコレセプターである LDL 関連タンパク質 6(LRP6)の変異は、機構は未知であるが早期アテローム性動脈硬化、代謝性疾患の危険因子、ヒトにおける NAFLD などの発症において重要である。そこで筆者らは、ヒト疾患に関連する変異である LRP6 R611C 変異モデルを作製した。LRP6 R611C ホモ接合体(LRP6mut/mut)は、脂肪性肝炎および線維化が確認された。この結果は、非標準の Wnt/Ras ファミリーA(RhoA)、Rho 関連タンパク質キナーゼ 2(ROCK2)経路、PKC 経路の活動亢進によると考えられる。それに応じて TGFβ1 活性が増加し、LRP6mut/mut マウス肝臓において、アルブミンと共存している a-SMA およびビメンチンの発現も増加していた。また、HepG2 細胞において LRP6 をノックダウンしたところ、a-SMA およびビメンチンの発現が増加し、Wnt シグナル伝達障害の肝細胞の分化転換への関連が示唆された。Wnt シグナル伝達の変化が、NASH 病変に関与していること、また(LRP6mut/mut)マウスに Wnt3a を投与することにより肝炎および肝線維症が抑制されることが明らかとなった。この結果は NASH 関連疾患とヒトの遺伝的変異とをつなぐ重要な知見であり、 LRP6 および非標準の Wnt 経路が今後 NASH の治療標的になる可能性を示唆している。