CHEMOTHERAPY 肺炎桿菌性マウス実験肺炎を

VOL. 27
NO.
CHEMOTHERAPY
1
109
肺炎桿菌性マウス実験肺炎を場とするCefazolinに
よる化学療法の解析
松本慶蔵・宇塚良夫・永武
宍戸春美・鈴木
毅
寛・野口行雄
玉置公俊・井手政利・渡辺貴和雄
長崎大学熱研内科
(昭和53年8月18日
緒
言
受付)
ウスに約500LD50の
学療法の進展を始めとする医学の進歩は,それらの
ちに1つ
菌をテイクさせる。噴霧終了後直
のケージに3匹ずつ無作為に割り振り,1群,
らした人口の加令化や各種の免疫不全状態患者の増
2群,3群,…
よって,重症グラム陰性桿菌性肺炎の増加という新
および注射はこの順に行なうこととした。
と番号を付し,以下の肺内生菌数測定
問題を提起している1)。これらの重症肺炎は今後ま
2.
す増加すると考えられ,これに対し,新抗生物質が
1回に1群3匹
肺内生菌数測定法と生死判定
を解剖台に固定し,体表面を酒精綿に
的に開発されているとはいえ,これらの薬剤を有効
てよく清拭した後,腋窩を開き,鎖骨下動脈を切断して
に用いるための新しい化学療法理論の確立が求めら
脱血屠殺する。再び胸廓を清拭した後,開胸して,汚染
しかしながら,このためにこういう重症肺炎を多
しないように肺を摘出し,化学天秤にて重量を測定す
めて試行錯誤することは許されず,臨床例に近い実
る。滅菌乳鉢にて肺をよく摩砕し,9倍
デルによって検討することが,それに近づく最良の
塩液を加えてホモジナイズした後10倍稀釈系を作製し,
であると考えられる。そこで我々はまずマウスを用
0.01mlず
均一なグラム陰性桿菌性肺炎モデルを作ることを検
定量培養を行なった。なお菌数が減少している検体は全
3種の菌による肺炎モデルを報告2)した。このう
100%致
死性のKlebsiella pneumoniaeB-54株
る肺炎は,こ
れるCefazolinを
Soy
量を培地に接種した。1群3匹
Agar<BBL>に
接種し
のマウス肺当りの菌数を
測定した後この3つの値の幾何平均を求めて各時点にお
ういう重症肺炎のモデルに適切である
え,本実験系を用い,今
つTrypticase
量の滅菌生理食
日肺炎桿菌に最も有効で多
選んで投与スケジュールによる肺
ける肺内生菌数とした。
治療中止後の生死判定は,CEZ投
観察を続け,7日
与中止後7日まで
後までの死亡率で判定した。死亡した
菌数変動と死亡率を主なマーカーとして,化学療法
マウスは,すべて直ちに剖検して各膿器を観察し肺炎死
討を行ない,い
であることを確認するとともに,肺内生菌数の測定を行
くつかの示唆にとむ新知見を得たの
告する。
なった。
3.
実験方法および材料
抗生物質投与法
Cefazolin
肺炎作製法
sodium(以
下CEZ)を
著2)に述べた噴霧感染法により肺炎を作製した。以
溶解し10mg/mlの
要点を記すと,
重を測定して0.005ml/g,す
物:ddyマ
ウス・オス,体重15g前
後(12∼17g)
800mg/kg投
丑菌:糖尿病に合併した重症肺炎患者血中から分離し
血清型I型
。MIC
三は日本化学療法学会標準法に準じて106/mlの
接種
行ないCEZに
対する感受性はMIC1.56μg/ml
各す)に調整した菌類10mlを
マウ
,
与実験においては,40mg/ml,160mg/ml
の溶液を作製し注射液量が同じになるようにした。薬剤
の始まる感染12時
間後から行なうこととした。
抗生物質血清・肺内濃度測定法
鎖骨下動脈を切断して血液を採取し,血清を分離して
×10/マウス肺である。
血中濃度測定用の検体とした。脱血屠殺後摘出した肺を
貴霧感染:我々の噴霧感染装置に約100匹
forming
ウス体
なわち50mg/kgを
投与は,すべて肺内細菌が増殖し,肉眼的肺炎病巣形成
4.
あることを確めてある。本実験系におけるLD50は
2×109colony
溶液を投与直前に調製し,マ
スの瞥部皮下に注射する。ただし,最初の200mg/kg
回の実験に約100匹使用。
Klebsiella pneumoniaeB-54株
滅菌生理食塩液に
units/ml(以
のマウスを
滅菌乳鉢で摩砕した後,2倍
下CFU/ml
てホモジナイズし,その一部を定量培養して菌数を測定
噴霧吸入させ,全
マ
し,残
量の滅菌生理食塩液を加え
りを肺内濃度測定用検体とした。
CHEMOTHERAPY
110
Fig. 1
Growth
of Klebsiella
pneumoniae
B-54
in lungs of mice after exposure
to aerosols
JAN.
Fig. 2
Effects
それぞれ1回
は,菌
濃度測定は,Bacillus subtilisATCC6633を
well法
検定菌
を用い,標準曲線
はマウスプール血清稀釈液で作製した。薄層カップ法で
の検出限界は0.2μg/mlで
あるが,1カ
の検体を要するため1群10匹
Agar
ップ当り0.3ml
をプールして検体とした。
well法
では,直径3mmの
孔を作り,1孔当り
10μlの検体を用いたが,検出限界は1.0μg/mlで
あ
った。
績
500LD50お
よび8,000LD50テ
間ではコントロールの4.6×108CFU/マ
それぞれ7.0×108お
103CFU/マ
経過の代表的1例をFig.1に
示す(Fig.1だ
け前著に
次に,50mg/kg1回
投与後6時間までの肺内生菌
血中および肺内濃度をより精細に
霧菌量,テ
イク菌量とも多かっ
療開始時肺内生菌数は4.1×106CFU/マ
肺であったが,CEZ投
4.1×105と
与後15分
菌数が減少するが,1時
間で1.4×106CFU
,2時
た。6時
×107CFU/マ
発性肺膿瘍形成を認め,42∼72時
度については,血
間でマウスは全数肺
ウス体重とテイク菌量により肺内生
菌数曲線が変化するので,以後の実験はすベてコントロ
ール群を加え
,肺内生菌数の経過を追跡し,かつ全数肺
炎死することを確認している。
2.
CEZ1回
投与実験成績
Fig.2に示すとおり,12時
間後肺内生菌数1.1×105
CFU/マウス肺において
,CEZ50,200,800mg/kgを
μg/mlに
間3,2×106,3
間で薬剤投与前の菌数に達し
間後はコントロールの1.0×108に
時間から肉眼的肺炎病巣の形成が始まり,36時間以後多
ウス
で6.5×105,30分で
時間6.7×106と2,3時
炎死する。なお,マ
ともすべて50時
間内に肺炎死した。
わりしておく)。詳細は前著2)に記したが ,6∼12時
後 ,肺内細菌は急速に増殖し,12
間で43×
ウス肺まで減少するがその後はコントロー
ルと平行する急速な菌増殖を示し,3群
マウス肺と再び菌数増殖が始まり
initial clearanceの
ウス肺では
与では18時
既に示したが,本論文の必要上再度掲載したことをお断
間の
ウス肺に対し,
よび1.2×108CFU/マ
ぼ等しくなった。800mg/kg投
たため,治
イク後の肺内生菌数の
on the
in lungs
だけ皮下注射すると,50,200mg/kgで
討した。この実験は,噴
無治療マウスにおける肺炎の経過
of cefazolin
pneumoniae
数増加はコントロールよりも抑えられるが,36時
の変動と,CEZの
成
1.
dose
growth
of Klebsiella
of mice
of bacteria
とする薄層カップ法とAgar
of single
1979
対して5.3
ウス肺とほとんど差がなかった。CEZ
中では投与後15分
達し,そ
μg/ml,120分
でピーク値173
の後速やかに減少し,90分
で検出不能であり,肺
ピーク値59μg/ml,60分
で伍1
内濃度は,15分で
で4.0μg/ml,90分
で検出
不能であった。
先述のように,本
のMICは1.56μg/mlで
に,ヒ
実験で用いたB-54株
あり,こ
に対するCBZ
の臓器内濃度をもと
トにおける投与量を考慮し,1回
量を50mg/kg
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CHEMOTHERAPY
1
Fig. 4
Effects of repeated injections of cefazolin
q. 2 h. The mice injected 22 times did not
survive, but those injected 67 times were
cured.
Fig.
3Effects of repeated injectionsof cefazolin
on the number of viable bacteria in lungs
of mice. Injections weres tarted 12 hours
after exposure.
A dose:
(a) q.12h.
Cefazolin 50mg/kg s.c.
(b) q.6h.
(c) q.3h.
Fig. 5
定めて以後の連続投与実験を行なうこととした。
CEZ50mg/kg連
続投与実験成績
2時間毎,6時間毎,3時
間毎,2時
111
間毎の投与実験で
治療開始時の肺内生菌数を同一菌数(約1.0×105CFU/
Effects of repeated injections of cefazolin
every 1 hour on the number of bacteria in
lungs, and concentrations
of cefazolin in
serum and lungs. All of the mice injected
10 times were cured.
クス肺)になるように調整した。
(1)12時
間毎投与:Fig.3(a)に
増加は僅かに抑制されるが,コ
示すとおり,菌
ントロールとほぼ平行
増殖曲線を示し,コントロールと同じく40∼50時
全数死亡する。すなわち,12時
(2)6時
間毎投与:Fig.3(b)の
瞭に抑制されるものの,72時
ス肺に達し,72∼84時
間
間毎投与は無効であ
とおり,菌増殖は
間で2.8×108CFU/マ
間で大部分が死亡し,121時
間
全例死亡した。従って6時間毎投与は延命効果だけが
められた。
(3)3時
間毎投与:Fig3(c)の
とおり,治療開始
菌数はほぼ104台に抑えられており,42回
司で5.0×104CFU/マ
ウス肺で,こ
生存した。しかしながら,138時
間でも肉眼的に肺炎
巣は明瞭に存在し,治療中止後約48時
って,3時
投与し138
の間マウスはすべ
間で死亡した。
間毎投与中は死亡は免がれるが,135時
間毎投与:Fig.4に
時5.6×105CFU/マ
時間で104CFU/マ
間)で治療を中止したが,180時
ら
血中および肺内濃度の推移をFig.5に
(5)1時
示す。1.0×105か
間毎投与:肺
内生菌数の経過と,CEZの
の肺内生菌数減少は速やかで,4.5×104CFU/マ
ウス肺となった後96時
から5回の投与で一時9.7×101に
間まで肺
目の投与では約103CFU/マ
目の投与で再び菌は減少した。10回
ウス肺)で治療を中
間後までに死亡した。投与を続けた
間で3.6×103CFU/マ
ウス肺であった
138時間では肺から菌は検出されなくなり,肉眼的
も組織学的にも肺炎病巣はほぼ消失していた。67回
ウス肺台となり,9,10回
で投与を中止し,1
時間後になお肺内には3.7×101CFU/マ
残存していたが,治
ウス肺
減少したが,6∼8回
与(肺内生菌数2.2×104CFU/マ
のでは,96時
示す。治療開始後
ウス肺に菌数が増加しているが,
生菌数はほぼ一定の値に止まっている。この間22回
すると全数38時
間におい
ても肺炎の再発はなく,肺から菌は検出されなかった。
での治療では治癒しなかった。
(4)2時
投与(144時
間
ウス肺の菌が
療中止7日後まで6匹全例が生存
し,肺から菌は消失していた。1時間毎の頻回投与であ
ることから蓄積の有無を知る目的でCEZ濃
度を投与15
CHEMOTHERAPY
112
Fig. 6
Effects of repeated injections of cefazolin
on number of bacteria in lungs of mice.
Comparison of intervals of injections.
JAN.1979
見ても頷ける成績であり,極めて示唆に富んでいる。し
かしながら,当時応用することが出来た薬剤はPCGと
少数のサルファ剤に限られ,今日から見れば化学療法学
的にはその検討が不充分であることはやむを得なか。
た。WOOD以
後の実験肺炎による研究は,前報2)に触れ
たとおり,気道防御能に関する研究や全体的宿主防御能
低下時にみられる肺炎の研究に中心が移り,肺炎の化学
療法を目的とするものはほとんどみられていない。
最近土屋ら6)は,噴
霧感染によるマウスの肺炎桿菌性
肺炎を場として,各種抗生物質の薬剤間の効力比較を中
心とした検討を行なっているが,その肺炎モデルと我々
のモデルでは初期クリアランスの有無を始め,細菌棚
パターン等の違いがあることは前報2)に指摘したとおり
である。しかし,未だその成績の詳報に接していないの
分および60分
後に測定したが,Fig.5下
段に示すとお
り血中にも肺内にも蓄積は認められなかった。肺内濃度
は,15分
後のピークが51∼59μg/ml,最
分後で3.6μg/ml以
上であり,10回
MICの1.56μg/mlを
(6)連
少となる60
の投与期間中常に
越えていた。
から1時間毎投与までの成績をFig.6に
間毎投与
まとめて示す。
投与量とすると,12
時間毎投与は無効であり,6時
我々がここに示した研究は,臨床例に近似の経過をた
どる肺炎モデルを確立し,起炎菌に有効な薬剤を用い,
投与スケジュールによる治療効果を長期に亘って厳密に
検討し,100%致
続投与成績の総括:以上,CEZ12時
すなわち,CEZ50mg/kgを1回
で,詳細な比較は今回は行なわないこととした。
間毎では延命効果だけで
死から100%治
療までに亘る投与方式
を明確にした点に最大のポイントがある。さて,先述の
WOODら3)4)に
よるラット肺炎桿菌性肺炎を用いた実験
系は,エーテル麻酔下に左主気管支にゾンデを挿入し
チン添加菌液を接種するもので,接種菌数は10∼1,000
治療中にも拘らず死亡する。3時間毎投与では,治療中
個と幅広く,無処置で死亡率98.2%で
は生存するが,138時
に近似する一様な肺炎とはいいながら,我々の肺炎モデ
間でも治癒しない。2時間毎では,
96時間以後に肺炎は治癒に向かい,144時
する。1時間毎では10回
101CFU/マ
投与23時
間までで治癒
間で肺内に3.7×
ウス肺の菌が残存するが,この時点で治療
を中止しても治癒する。
菌と同一であり,さらに菌株から適宜選んでMICを
定したが,CEZに
ルと比較すると,全身麻酔の影響 ,ムチン添加,接種菌
量のばらつきなどの難点を残している。さらに用いた主
要な薬剤はSulfadiazineとSulfamerazineで,薬剤
の作用上,CEZを
なお,各マウスの肺から再分離した菌株はすべて接種
よる治療中もMICの
上昇は1株
測
も認
めなかった。
あるが,臨床例
用いた我々の実験と異なり,薬剤効
果だけで菌数を減少させ治癒させることが不可能な実験
系であった。そのため病巣中での効果解析は複雑で,治
癒の主体を貧食能に帰する結果となっている。その後,
同著者ら5)が行なったPCGによるラット肺炎球菌性肺
考
察
炎の治癒過程に関する研究において,病巣部位により細
実験肺炎研究の歴史を振り返ってみると,化学療法剤
の登場によって,急性肺炎の多くが治癒し得る疾患とな
菌が増殖期か静止期かの差があるため,PCGの殺菌作
用発現が著しく異なることをin vitroの成績をふまえ
って以来,それまでワクチンと抗血清による治療法の確
て説明し,さらに膿中でPCGの
立を目的としてなされてきた研究の多くが中断されてし
とを示した。すなわち病巣部位によって治療効果に及ぼ
まった感が濃い。その間にあって一部の実験肺炎研究
す薬剤の作用が異なることを明らかにした。しかしなが
殺菌作用が低下するこ
は,化学療法剤による肺炎治癒過程の追求へと移ってい
ら,それ以前に行なった肺炎桿菌についてみると,有効
った。なかでもWOODとSMITH3)4)5)ら
による1941年
な薬剤がなかったため,肺炎桿菌の病巣内での増殖形態
に亘る一連の報告は,後述するようにin
が肺炎球菌とは著しく異なること,従って化学療法効果
から1956年
vitroとin
vivoにおける化学療法剤の作用の違いの解
析にも及ぶ優れたものであった。ラット肺炎球菌および
肺炎桿菌性肺炎を用いて行なった化学療法の検討成績と
肺炎治癒過程の組織学的解析は,今回の我々の研究から
も異なるであろうことを示唆するに止まっている。
この度の我々の研究は,肺
的に作用するCEZを
用い,マ
炎桿菌B-54株
に対し殺菌
ウスの肺内におけるCEZ
濃度の経時的変化とそれによって肺内生菌数がどのよう
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113
化するかを精細に追求した点で特異的である。すな
投与で達成しうることから,よ
肺炎においてこのように菌数変動から化学療法効果
投与間隔を短縮して,短時間・少数回投与する方法とい
り有効な化学療法とは,
析した報告は僅かで,今回我々が見出した後述のよ
うことになろう。この際,どのような時期に化学療法を
特異的な菌数減少パターンに言及した論文は見当ら
中止するかについては,必ずしも肺内生菌数が0に
さらに同時に今度は肺全体としての生菌数変動を
したが,その成績を検討すると,WOODら5)が
組織
検討成績から指摘したような肺内での薬剤の分布お
効果の不均一性をも明白にすることが出来た。すな
CEZ50mg/kg皮
下注後の肺内CEZ濃
度は60
なる
まで続ける必要はないことが実験的に証明されており,
現在のところ我々はLD50値
ているが,さ
を1つの目安として想定し
らに検討を要するものと考えている。
今回の実験成績からヒトにおける肺炎の化学療法を考
えるとどうなるであろうか。化学療法効果発現の基礎と
後には
なる病巣中薬剤濃度のヒトとマウスにおける差を考慮し
肺内細菌の再増殖が始まっており,しかも菌の耐性
なければならない。ヒトにおいては急性肺炎病巣中での
認められないので,病巣の一部では既にCEZが
薬剤濃度は血中濃度に平行する8)ものと考えられるが,
も2MIC以
上の値を保つにも拘らず,60分
有
度以下に低下したか,または薬効の発現しない状態
ヒトにおける皮下もしくは筋注50mg/kg投
成されているかが考えられるが,このことは肺内に
ータはみられず ,皆無であるので,投与方法が異なる
る分布の不均一性を示しているものと考えられる。
が,我
が用いているマウスの肺の大きさと生物学的定量の
で点滴静注した場合の成績をみると,ピーク値は60∼
から部分的な濃度の決定は困難であるが,家兎実験
90μg/mlで,点
においては,病巣部と健常部で薬剤移行が非常に異
た。ピーク値が今回のマウスにおける値の1/2∼1/3で
ことは既に報告7)した。殊にこの度の本マウス肺炎
はあるが,マウスにおけるMIC値
いては,無治療では30時
時間が約90分
間以後明瞭に多発性肺膿
与でのデ
々が以前報告9)した約50mg/kg(3g)を3時
滴終了後6時
間
間で約5μg/mlで
あっ
以上の血中濃度持続
であるのに対し,ヒ
トでは約9時間と6
形成しており,こういう病巣中には薬剤移行が低率
倍の時間であった。従って,投与方法などの違いを無視
ろうと推定される。
して単純に有効濃度持続時間から今回の成績を見ると,
学療法による肺炎治癒過程を肺内生菌数変動から追
マウスにおける50mg/kg1時
た報告は,前述のとおり極めて少なく,WOODら5)
を得るには,ヒ
肺炎球菌性肺炎を油性ブロカインペニシリン3,000
時間毎,つまり1日4回
12∼24時間毎投与で治療し,72時
し,この投与方法を厳密に考えてみると臨床投与量とし
間まで一様に菌
減少することを示している。しかし,我々の成績で
CEZ50mg/kg.2時
間毎投与で,96時
間毎投与と同様の効果
トに50mg/kg3時
間での点滴静注を6
行なえば良いことになる。しか
てはまだ多量に過ぎ絶対的なものとは考え得ないが,要
間までほぼ
は,肺炎桿菌性肺炎の早期に,副作用を考慮し可能な量
の肺内生菌数を保ち,以後速やかに消失・治癒し
で,投与間隔を短縮することが,効率的かつ適正な化学
従って,100時
療法に連らなるものと期待される。
間(感染5日
目)以後,菌
の環境が
く変わるものと思われ,免疫学的機序も考えられる
これについては現在検討をすすめている。さらに,
結
論
重症グラム陰性桿菌性肺炎のモデルとして噴霧感染に
間毎投与においても,肺内CEZ濃
度が11時
間に
よる肺炎桿菌性マウス肺炎を場として,CEZに
てMICを
内生菌数は一様
学療法の検討を行ない,以下の結論を得た。
凌駕するにも拘らず,肺
少を示さず,途中で一時菌数減少がストップする現
認められたことは初めての観察結果で甚だ興味深い
がある。時間的経過を考慮すると,この系では免疫
機序によるものとは考え難く,2時
.時期との関連において,さ
EZ50mg/kg1回
間毎投与の菌数
らに検討を要しよう。
間で薬剤投与前の菌数
する事実をふまえると成績は,3時
て治療中の肺炎死を阻止し,さ
間毎投与にして
らに,2時
間以内の
間隔で肺炎を治癒させる事実を説明しているものと
ている。また,治癒させるためには ,2時
し60回以上の投与が必要で,1時
間毎投与
間毎では10回
1回だけの投与では,800mg/kg投
与でも僅か
の延命効果を示すに過ぎない。
2.
50mg/kg皮
μg/ml,60分
下注にて肺内濃度は15分
で3.6μg/mlの
で51∼59
値を示し,排泄は極めて
速やかである。
投与で一度減少した肺内生菌数
1時間以後再増加し,2∼3時
1.
よる化
の
3.
60分
50mg/kg投
与で肺内菌数は30分
から再増殖して,2∼3時
まで減少し,
間後に投与前の値に戻
る。
4.
50mg/kgの
投与間隔を3時間として初めて肺内
菌数増殖は阻止されるが,治癒させるには,2時
60回以上,1時
間毎で10回
間毎で
の投与が必要であり,投与
間隔を短縮すると化学療法の効率が上がる。
5.
Med.
肺内菌数を或る値以下に低下させれば,治療を中
5)
止しても肺炎は治癒する。
6.
JAN.
CHEMOTHERAPY
114
化学療法中の肺内生菌数は一様な減少速度を示さ
86:
249•`255,
SMITH,
M.
mental
analysis
penicillin
R.
ず,途中に減少の停止する時期が存在する。
文
1)
2)
献
松本慶蔵, 宇塚良夫, 野口行雄, 今岡誠, 本田
一陽
, 木村久男, 西岡きよ: 最近の肺炎107例の
解析。日本医事新報No.2699:
27∼31, 1976
松本慶蔵, 宇塚良夫, 永武毅, 宍戸春美, 鈴木
寛, 野口行雄, 玉置公俊, 羅
士易, 井手政利:
SALE,
the
to
L.
Jr.
&
mechanism
of
SALE,
J.
L.
Jr.
on
pneumonia
II.
upon
Exp.
the
due
The
effect
the
FRIEDLANDER's
Jr..
in
Studies
due
The
to
of
Med.
R.
86:
SMITH
mechanism
W.
of
FRIEDLANDER's
sulfonamide
pulmonary
bacillus
lesion
bacillus.
pneumonia.
J.
武,
Jr.:
bacterial
suppuration
of
the
An
curative
excel
action
infectinnt.
upon
drug.
J.
the
Exp.
U
antibact
Med.
103
土屋皖司: K. pneumoniaeに
よる
1977
岡きよ,荒
井澄夫,宇
塚良夫, 轍
抗生物質の体液内濃度測定の問題点とそ
I.
肺
(追加発言)。
最新医学28: 395
1973
松本慶蔵,横
唐
山紘一,
牛襄,
五十嵐卓,
林
荒井澄夫,西
小野里融,
雅人,
岡きよ, 中
斎藤順治,
高橋荘祐:
芦川終
Cefazolinに
する基礎的臨床的検討と呼吸器感染症を中心と
た細菌感染症に対する効果について。Chemoth
rapy18:
9)
552∼558,
MATSUMOTO,
infections
Exp.
WOOD,
the
acute
614∼615,
MURA:
experimental
of
of
松本慶蔵,西
隆,
in
chemotherapy
of
8)
WOOD,
recovery
西
意義.
1947
B.
B.
1956
400,
pathoge-
239•`247,
action
正玄:
bacillus
&
rial
25:
7)
on
pneumonia
I.
FRIEDLANDER's
M.
: Studies
WOOD,
bacillus.
of experimental
pneumonia.
Jr.
B.
recovery
FRIt-DLANDER's
nesis
4)
W.
effect
1947
W.
験的マウス気道感染症について。Chemotheral
噴霧吸入感染によるグラム陰性桿菌性肺炎モデ
ル。日本胸部疾患学会雑誌16 (8): 掲載予定
3)
in
The
509•`521,
6)
&
1979
J.
46:
K.;
1970
K.
Chemotherapy
using
123•`128,
YOKOYAMA
of
cephaloridine.
1970
chronic
& T. NAK
respirator
Postgrad.Med
VOL, 27
CHEMOTHERAPY
NO. 1
EXPERIMENTAL
THERAPY
115
ANALYSIS
OF MURINE
TO
OF CEFAZOLIN
PNEUMONIA
KLEBSIELLA
DUE
PNEUMONIAE
KEIZO MATSUMOTO,YOSHIOUZUKA, TSUYOSHINAGATAKE,
HARUMISHISHIDO,HIROSHISUZUKI, YUKIONOGUCHI,
KIMITOSHITAMAKI, MASATOSHIIDE and KIWAOWATANABE
The Department of Internal Medicine, Institute for Tropical Medicine,
Nagasaki University
(12-4, Sakamoto-machi, Nagasaki, Japan)
The
therapeutic
een
effects
studied,
utilizing
of
cefazolin
on
the
method
for
the
murine
pneumonia
quantitating
both
due
to
Klebsiella
intrapulmonary
pneumoniae
viable
have
bacteria
and
drug
mcentrations.
Klebsiella
ours
pneumoniae
(initial
of
the
mice
ours
after
-800
mg/kg
6 h.
Ionia
did
a
The
On
s
not
ncreased
cured.
than
The
of
relation
basis
as
as
to
of
these
possible,
high
of
I. C. s
during
the
of
however,
number
of
the
started
the
12
of
drug
bacteria
in
before
6
killed
injection
mg/kg,
bacteria
and
was
Single
50
about
lungs,
therapy
1.56 ƒÊg/ml.
injection
1 hour,
the
diminished
throughout
is
s. c.
during
ding
mice
Cefazolin
bacteria
After
excee
of
U./lung).
this
dose.
2 M.
both
despite
of
of
3 h.
2 h.
more
viable
continuous
cefazolin
50
levels
the
lungs
injection
2
to
3
it
may
dose
considering
be
and
examined.
the
than
bacteria
69
in
Neither
bacterial
growth
times
lungs
and
did
q.
not
injections
in
1 h.
the
10
decrease
q.
lungs,
times
12
but
saved
all
gradually,
h.
pneu-
but
the
sho-
chemotherapy.
as
utilizing
a
were
suppressed
pneumonia,
results,
possible
q.
of
chemotherapy
that
mg/kg
q.
number
experimental
and
as
50
Injections
Injections
phase
the
early
curative
lungs
pneumonia
C. F.
against
injection,
injeetions
pneumonia.
stationary
in
after
curative.
significance
956),
a
the
making
9. 7 •~ 10
cefazolin
not
in
rapidly,
(LD50:
of
more
1 hour
s. c.
were
from
red
hours.
was
deposited
grew
injection.
repeated
q.
lice
at
and
then
I. C.
maintained
grow
after
Then
or
72
M.
cefazolin
lungs
to
ours
within
of
inhaled
and
infection.
murine
tarted
B-54
clearance),
the
concluded
the
side
compared
bactericidal
that
administration
effects.
with
the
antibiotic,
administration
frequency
reports
by
cefazolin,
of
antibiotics
of
those
WOOD
was
et
al.
(1941•`
discussed.
shoud
antibiotics
be
started
should
be

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