UNCONTROLLEDCOPY

1
疫学・病態
LL
ED
C
クリニカルクエスチョン
O
【コレステロール結石】
PY
3 成因
CQ1-03 コレステロール結石の成因は？
TR
O
ステートメント
ステートメント
グレード
エビデンスレベル
海外
日本
Ⅱ
Ⅴ
保険適用
N
CQ1-03 コレステロール結石の成因は？
U
N
C
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コレステロール結石の成因は，古典的には，
胆汁中コレステロールの過飽和，結晶化，
胆囊収縮能の低下の 3 つが成因と考えら
れている．最近の知見ではコレステロール
結石への細菌感染の関与，遺伝子異常など
の遺伝的背景の関与が示唆されている．
解説
コレステロール胆石は約 70％がコレステロール結晶からなる 1）．コレステロールは通常
は不溶性であるが，胆汁酸・リン脂質と混合ミセルを形成し胆汁中に溶解している．この
3 者の相対的関係によりミセル溶解能が決定される 2）．コレステロールの生合成に関与する
HMG-CoA 還元酵素阻害薬の投与を中止するとコレステロールの胆汁への分泌は増加し飽
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3．成因
和度が高くなることが示されている 3）．コレステロールや胆汁酸，リン脂質の胆汁内排泄
は毛細胆管側に存在する ATP-binding cassette transporters（ABC transporter）により調節
されている．胆汁酸は ABCB11，リン脂質は ABCB4，コレステロールは ABCG5，ABCG8
が重要な役割を担っている 1）．
コレステロール過飽和胆汁は特に胆囊内でムチンゲルとビリルビンとともに結晶化し胆
泥を形成する 4）．この胆泥が凝集し結石となると考えられている．
PY
胆囊収縮能の低下もコレステロール結石の成因のひとつである．微細な結晶が存在して
も胆囊が良好に収縮する状態では容易に腸管内に流出するため，結石とはならないと考え
られている 5）．胆石症の高リスク群である妊娠・肥満・急激な体重減少・糖尿病・完全静
O
脈栄養などの際には胆囊収縮能はしばしば低下する 1）．正常の胆囊は十二指腸から分泌さ
れるコレシストキニン（CCK）により収縮するが，胆囊結石症の患者は CCK への反応が消
C
失していると報告されている 6）．ソマトスタチンアナログ投与時には CCK 分泌が低下し，
ク群とされる 7,8）．
LL
ED
高トリグリセリド血症では CCK の感受性が低下し，胆囊収縮能が低下し胆囊結石の高リス
近年，コレステロール結石の成因として細菌感染も注目されており 9），コレステロール
結石内から PCR 法により細菌の存在が証明されつつある．また，疫学的調査や家系内調査
などによりコレステロール結石の一部には遺伝的因子が関与していることが推定されてい
る．これまでに， ABCG5， ABCG8， FXR， LDLR， CYP7A1， Apolipoprotein B-100，
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TR
に研究がなされている．
O
APOE，CCKAR などの遺伝子異常や多型性による成因への関与が想定されており，精力的
文献
U
N
C
O
1） Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet 2006 ; 368 :
230-239（レベルⅤ）
2） Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993 ; 165 : 410-419（レベルⅤ）
3） Muraca M, Baggio G, Vilei MT, et al. Effect of withdrawal of pravastatin on biliary lipid composition in humans. Atherosclerosis 1996 ; 123 : 133-137（レベルⅡ）
4） Ko CW, Sekijima JH, Lee SP. Biliary sludge. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 301-311（レベルⅤ）
5） Jonkers IJ, Smelt AH, Ledeboer M, et al. Gall bladder dysmotility : a risk factor for gall stone
formation in hypertriglyceridaemia and reversal on triglyceride lowering therapy by bezafibrate and fish oil. Gut 2003 ; 52 : 109-115（レベルⅢ）
6） Moschetta A, Stolk MF, Rehfeld JF, et al. Severe impairment of postprandial cholecystokinin
release and gall-bladder emptying and high risk of gallstone formation in acromegalic
patients during Sandostatin LAR. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 181-185（レベルⅤ）
7） Stewart L, Grifiss JM, Jarvis GA, et al. Biliary bacterial factors determine the path of gallstone
formation. Am J Surg 2006 ; 192 : 598-603（レベルⅤ）
8） Kawai M, Iwahashi M, Uchiyama K, et al. Gram-positive cocci are associated with the formation of completely pure cholesterol stones. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 83-88（レベルⅤ）
9） Lyons MA, Wittenburg H. Susceptibility to cholesterol gallstone formation : evidence that
LITH genes also encode immune-related factors. Biochim Biophys Acta 2006 ; 1761 : 11331147（レベルⅤ）
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疫学・病態
【ビリルビンカルシウム胆石】
PY
クリニカルクエスチョン
ステートメント
C
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ステートメント
O
CQ1-04 ビリルビンカルシウム胆石の成因は？
グレード
エビデンスレベル
海外
日本
Ⅴ
なし
保険適用
CQ1-04 ビリルビンカルシウム胆石の成因は？
解説
O
N
TR
O
ビリルビンカルシウム胆石の成因は，細菌
感染による不溶性ビリルビンカルシウム析
出が関与していると考えられている．
C
ビリルビンカルシウム胆石は胆石中に細菌を高率に認める 1,2）．結石内の表面や内部から，
Escherichia coli，Klebsiella sp，Enterococcus，Enterobacter sp，Pseudomonas aeruginosa などの
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さまざまな細菌が検出される 2）．これら細菌は β グルクロニダーゼ，ホスホリパーゼ A2，
胆汁酸加水分解酵素を産生する．β グルクロニダーゼはビリルビングルクロナイドを加水
分解し，遊離ビリルビンとグルクロン酸に分解する．ホスホリパーゼ A2 はリン脂質からパ
ルミチン酸やステアリン酸を産生し，胆汁酸加水分解酵素は抱合型胆汁酸から非抱合型胆
汁酸を産生する．これらの産生物は不溶性のカルシウム塩をつくりさらに胆管内のムチン
や細菌の死骸とともに析出しビリルビンカルシウム胆石となると考えられている 3）．
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3．成因
文献
1） Stewart L, Grifiss JM, Jarvis GA, et al. Biliary bacterial factors determine the path of gallstone
formation. Am J Surg 2006 ; 192 : 598-603（レベルⅤ）
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LL
ED
C
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PY
2） Leung JW, Liu YL, Lau GC, et al. Bacteriologic analyses of bile and brown pigment stones in
patients with acute cholangitis. Gastrointest Endosc 2001 ; 54 : 340-345（レベルⅤ）
3） Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993 ; 165 : 410-419（レベルⅤ）
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疫学・病態
【黒色石】
PY
クリニカルクエスチョン
ステートメント
グレード
CQ1-05 黒色石の成因は？
C
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ED
ステートメント
O
CQ1-05 黒色石の成因は？
海外
日本
Ⅴ
Ⅴ
保険適用
解説
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TR
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黒色石は胆囊で主に形成されるアモルファ
ス化した黒色色素からなる結石である．黒
色色素はビリルビンあるいはビリルビンカ
ルシウムの重合体であり種々の重金属を有
している．溶血性疾患や代謝異常に伴う疾
患に合併することが知られている．
エビデンスレベル
黒色石は感染を伴わない胆囊に形成される胆石である 1）．従来は全胆石の 6 ∼ 10 ％を占
めるに過ぎなかったが，近年ビリルビンカルシウム石の減少に伴い増加してきている 2）．黒
色石の主成分である黒色色素の本態はビリルビン誘導体の重合体やビリルビン金属錯体で
あることは明らかにされているが，その成因はほとんど解明されていない．黒色石の分光
分析では Ag，Al，B，Bi，Ca，Cu，Fe，K，Mg，Mn，Mo，Na，P，Pb，Si，Sn および
Zn の 17 元素が検出された．黒色石は溶血性疾患（サラセミア，遺伝性球状赤血球症，鎌
状赤血球症，心臓弁置換後）や肝硬変症，Crohn 病患者に多く認められる 2,3）．溶血により
ヘモグロビン代謝の亢進により増加した非抱合型ビリルビンが重合を受け，Cu や Fe との
金属錯体を形成し黒色石を形成することが考えられている 2,3）．Crohn 病患者や回盲部切除
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3．成因
患者などでは，胆汁酸の再吸収障害と非抱合型ビリルビン再吸収増加によりビリルビンの
腸肝循環が増大することが黒色石の一因，とも考えられている 4）．
文献
PY
1） Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993 ; 165 : 410-419（レベルⅤ）
2）鈴木範美．黒色胆石の成因とその臨床．日消外会誌 1984 ; 17 : 517-526（レベルⅤ）
3） Ise H, Moriyasu N, Suzuki N, et al. Pathogenesis of black stones. J Hep Bil Pancr Surg 1997 ;
U
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4 : 412-416（レベルⅤ）
4） Vitek L, Carey MC. Enterohepatic cycling of bilirubin as a cause of ‘black’ pigment gallstones
in adult life. Eur J Clin Invest 2003 ; 33 : 799-810（レベルⅤ）
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疫学・病態
【総胆管結石】
PY
クリニカルクエスチョン
ステートメント
グレード
CQ1-06 総胆管結石の成因は？
C
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ステートメント
O
CQ1-06 総胆管結石の成因は？
海外
日本
Ⅴ
なし
保険適用
解説
C
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総胆管結石は胆囊結石の落下を除外する
と，胆道感染に起因するものがほとんどで
ある．そのためビリルビンカルシウム石の
頻度が高い．
エビデンスレベル
総胆管結石はその成因から 3 種類に分類される．①総胆管原発の結石，②胆囊結石の落
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下によるもの，③肝内結石の落下によるものである．胆囊結石の落下を除いた総胆管結石
では多くが胆道感染を伴っており，ビリルビンカルシウム石であることが多い．総胆管結
石症患者の胆汁中の細菌感染率（105 コロニー以上）は，胆管炎がない場合で 36％，胆管炎
がある場合では 83％と極めて高かった．一方，胆囊結石症患者では 3％，健常者では 0％
であり，総胆管結石と胆汁細菌感染には相関がみられた 1）．また，胆石中の異物を検査し
た結果，54 例中 6 例（11.1％）に異物がみつかり，4 例は以前の手術に用いられた縫合糸で
あったが，残り 2 例は開腹既往はなかったが繊維成分が確認され，胆管内異物が総胆管結
石の成因の可能性が報告されている 2）．また傍乳頭憩室がある症例は総胆管結石の頻度が
高いことから成因のひとつと考えられる 3）．
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3．成因
文献
1） Csendes A, Mitru N, Maluenda F, et al. Counts of bacteria and pyocites of choledochal bile
in controls and in patients with gallstones or common bile duct stones with or without acute
PY
cholangitis. Hepatogastroenterology 1996 ; 43 : 800-806（レベルⅤ）
2） Prochazka V, Krausova D, Kod’ousek R, et al. Foreign material as a cause of choledocholithiasis. Endoscopy 1999 ; 31 : 282-285（レベルⅤ）
3） Kim MH, Myung SJ, Seo DW, et al. Association of periampullary diverticula with primary
choledocholithiasis but not with secondary choledocholithiasis. Endoscopy 1998 ; 30 : 601-
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604（レベルⅤ）
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疫学・病態
【肝内結石】
PY
クリニカルクエスチョン
ステートメント
グレード
CQ1-07 肝内結石の成因は？
C
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ステートメント
O
CQ1-07 肝内結石の成因は？
海外
日本
なし
Ⅳb
保険適用
U
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肝内結石の成因は総胆管結石の成因と基本
的には同様であり，細菌感染と胆汁うっ滞
がその成因である．そのためビリルビンカ
ルシウム石の頻度が高いが，衛生環境の改
善に伴い近年減少している．先天性胆道拡
張症術後，HTLV-1 感染，回虫の既往な
どとの関連が示唆されている．
エビデンスレベル
解説
肝内結石は総胆管結石と同様に細菌感染を伴うことが多く，ビリルビンカルシウム石が
多いが，近年その発症数は減少してきている．症例対象研究から，生活環境の衛生条件や
幼少時の健康状態，回虫の既往，HTLV-1 抗体陽性率などが有意に多く認められたことか
ら，衛生環境状態ならびに HTLV-1 感染の関与が示唆されている 1）．
肝内結石症の併存疾患として，先天性胆道拡張症，特に肝内胆管の拡張を伴う戸谷分類
でのⅣ-A 型に多くみられ 2,3），これは手術に伴う逆行性感染，および先天性の膜様狭窄ある
いは索状狭窄による胆汁うっ滞が関与していることが考えられている 4）．
近年，コレステロール石の肝内結石症の報告も散見される．肝内コレステロール石の原
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3．成因
因として疾病肝全体のコレステロール合成の亢進と胆汁酸合成の低下により肝胆汁中がコ
レステロール過飽和状態であることが示されている 5）．
文献
PY
1）八坂貴宏，佐野信也．Case-control study からみた肝内結石症の成因．胆と膵 2007 ; 28 : 483489（レベルⅣ b）
2） Shimotakahara A, Yamataka A, Kobayashi H, et al. Massive debris in the intrahepatic bile
C
O
ducts in choledochal cyst : possible cause of postoperative stone formation. Pediatr Surg Int
2004 ; 20 : 67-69（レベルⅤ）
3） Uno K, Tsuchida Y, Kawarasaki H, et al. Development of intrahepatic cholelithiasis long
after primary excision of choledochal cysts. J Am Coll Surg 1996 ; 183 : 583-588（レベルⅤ）
LL
ED
4）金子健一郎，安藤久實．先天性胆道拡張症と肝内結石．胆と膵 2003 ; 23 : 759-762（レベル
Ⅴ）
5）正田純一，田中直見，加納雅仁，ほか．肝内コレステロール石の生成の特徴―疾病肝でのコ
U
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C
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N
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レステロール・胆汁酸代謝からの検討．胆と膵 1996 ; 17 : 615-621（レベルⅤ）
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疫学・病態
PY
4 自然史
クリニカルクエスチョン
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CQ1-08 胆囊結石の自然史は？
ステートメント
ステートメント
グレード
O
CQ1-08 胆囊結石の自然史は？
海外
日本
Ⅰ
Ⅳa
保険適用
解説
C
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胆囊結石の自然史は，そのごく少数例に重
篤な症状，あるいは合併症を発症する．
エビデンスレベル
胆囊結石症患者の転帰は，無治療にて追跡調査をしていくと，追跡調査前の 1 年間に胆
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道疝痛を経験した有症状患者では，調査前に胆道疝痛を経験しなかった無症状患者に比較
して，より高頻度に症状が出現する 1,2）．有症状患者がその後，重篤な症状を呈して手術を
受ける確率は経年的に減少する 3,4）．
無症状結石の転帰に関しては，重症合併症（急性胆囊炎・急性胆管炎・高度黄疸・膵炎
など）の発生頻度は数％である 4）．しかしながら，無症状胆石における合併症の発生頻度に
関しては，糖尿病などの背景疾患の有無，地理的あるいは人種的に差異を生じている 2,5,6）．
合併症の発生に関しては，男性よりも女性に 3），やせた患者よりも肥満した患者に多い 3,7）．
無症状胆石の有症状化率は最初の 1 ∼ 3 年が最も高く，経過観察期間が長期にわたるほど
合併症の発生頻度は低下してくる 3,4）．また，観察期間中に胆囊癌の発生を認めた症例はな
かったと報告されている 3）．
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4．自然史
肝硬変症など慢性肝疾患に合併した無症状胆石に関しても，合併症の頻度は低く，外科
的治療なしに安全に管理することが可能だったとされている 8）．
よって，無症状胆石に対する対応手順として推奨されるのは，原則的に，内科的・外科
的な介入により得られる利益は乏しく，無治療にて経過観察を行う 1-4,9,10）（CQ3-01 参照）
．
さらに，無症状胆石患者における胆石溶解薬であるウルソデオキシコール酸の使用に関す
る有効性は，いまだ証明されていない 11,12）（CQ3-04 参照）
．
PY
以上のことより，胆囊結石の自然史は，そのごく少数例（年間 1∼ 3％）に重篤な症状，
C
文献
O
あるいは合併症を発症する．合併症のうち最も頻度の高いものは急性胆囊炎である．
LL
ED
1） Thistle JL, Cleary PA, Lachin JM, et al. The natural history of cholelithiasis : the national
cooperative gallstone study. Ann Intern Med 1984 ; 101 : 171-175（レベルⅣ a）
2） Del Favero G, Caroli A, Meggiato T, et al. Natural history of gallstones in non-insulindependent diabetes mellitus : a prospective 5-year follow-up. Dig Dis Sci 1994 ; 39 : 17041707（レベルⅣ a）
3） Friedman GD, Raviola CA, Fireman B. Prognosis of gallstones with mild or no symptoms :
TR
O
25 years of follow-up in a health maintenance organization. J Clin Epidemiol 1989 ; 42 : 127136（レベルⅣ a）
4） Friedman GD. Natural history of asymptomatic and symptomatic gallstones. Am J Surg 1993 ;
165 : 399-404（レベルⅠ）
N
5） Attili AF, De Santis A, Capri R, et al. The natural history of gallstones : the GREPCO experience : The GREPCO Group. Hepatology 1995 ; 21 : 655-660（レベルⅣ a）
6）杉浦信之，阿部朝美，税所宏光．胆囊結石症治療のガイドライン作成に向けて―胆囊結石症
における胆囊温存療法の意義．胆道 2004 ; 18 : 114-118（レベルⅣ a）
U
N
C
O
7） Angelico F, Del Ben M, Barbato A, et al. Ten-year incidence and natural history of gallstone
disease in a rural population of women in central Italy : The Rome Group for the Epidemiology and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). Ital J Gastroenterol Hepatol 1997 ; 29 : 249254（レベルⅣ a）
8） Dunnington G, Alfrey E, Sampliner R, et al. Natural history of cholelithiasis in patients with
alcoholic cirrhosis (cholelithiasis in cirrhotic patients). Ann Surg 1987 ; 205 : 226-229（レベルⅤ）
9） McSherry CK, Ferstenberg H, Calhoun WF, et al. The natural history of diagnosed gallstone
disease in symptomatic and asymptomatic patients. Ann Surg 1985 ; 202 : 59-63（レベルⅣ a）
10） Sakorafas GH, Milingos D, Peros G. Asymptomatic cholelithiasis : is cholecystectomy really
needed? A critical reappraisal 15 years after the introduction of laparoscopic cholecystectomy. Dig Dis Sci 2007 ; 52 : 1313-1325（レベルⅠ）
11） Marks JW, Stein T, Schoenfield LJ. Natural history and treatment with ursodiol of gallstones
formed during rapid loss of weight in man. Dig Dis Sci 1994 ; 39 : 1981-1984（レベルⅡ）
12） Lirussi F, Passera D, Iemmolo RM, et al. Clinical, ultrasonographic, and roentgenograhic
study in 134 asymptomatic gallstone carriers. Scan J Gastroenterol 193 ; 28 : 267-273（レベル
Ⅳ b）
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