CHEMOTHERAPY 抗菌剤の抗菌活性と臨床効果

VOL.
27
NO.
CHEMOTHERAPY
4
669
抗菌剤の抗菌活性と臨床効果
西
浦
常
雄・土
井
達
朗・河
田
幸
道
岐阜大学医学部泌尿器科学教室
(主任:西浦常雄教授)
(昭和53年12月12日
1.well
controlled studyに
受付)
より急性単純性膀胱炎にAmpicillinを
投与量をかえて3日間投与
し,抗菌剤の臨床効果と薬剤感受性との関係を検討した。2g/日,1g/日,0.5g/日,0.2g/日
投与群の細菌消失率はそれぞれ97%,80%,83%,68%で
の各
あった。2g/日投与群の細菌消失率は他
の投与群に比して有意差を認めた。
2.検
出菌の薬剤感受性分布から100μg/ml以
下のMICの
細菌を感性菌,200μg/ml以
上を耐
性菌とした。各投与群において感性株群では投与量による消失率の差は認められなかったが,耐性
株群では投与量に応じた消失率の低下が認められた。
3.各
群の尿路感染菌株の薬剤感受性累積百分率の細菌消失率に相当する点の阻止濃度を臨床有
効濃度(CEL)と
すると,CELは,2g/日,1g/日,0.5g/日,0.2g/日
μg/ml,210μg/ml,240μg/ml,50μg/mlで
4.自
の各投与群でそれぞれ1,160
あった。
然治癒傾向が高く,一般に抗菌剤の投与で原因菌の薬剤感受性に関係なく臨床効果がえら
れると思われている急性単純性膀胱炎でもやはり抗菌活性に比例して臨床効果がえられることを示
した。
5.わ
がin
れわれが提唱した臨床有効濃度clinical
effective level;CELの
vitroの抗菌活性に対して薬剤の体内動態とhost側
菌活性ともいうべきものでその薬剤を,そ
与した場合に,感染菌が消失するか否か,す
概念を紹介し,このもの
のすべての因子を含めたin
vivoの抗
のような対象疾患の患者へ,その投与量,投与方法で投
なわち臨床的な感性と耐性の限界値を表したもので,
実地診療上に有用なものであることと同時に,抗
菌剤の臨床効果を比較検討する上で有用であるこ
とを述べた。
緒
言
急性単純性膀胱炎は複雑性尿路感染症に比し個々の症
例間のback
groundの
差が少なく,症状および経過の
観察が比較的簡単であるため,化学療法の臨床的研究に
方法の不統一である。したがって臨床成績を比較検討す
るためには,ま
また抗菌活性と臨床効果の相関を最も簡明にみるため
は非常に適した疾患である。急性単純性膀胱炎において
に,今
は感染の場が膀胱粘膜を中心としていることから,尿中
responseに
に排泄された抗菌剤による効果が強く加わり,また本来
ず臨床効果の検討方法を統一すべきであ
る。
回は薬剤をampicillinと
一定にし,そ
のこdose
よって検討することとした。
抗菌活性は細菌と薬剤の関係を表現したものである
自然治癒傾向が強いことと相俟って,いずれの抗菌剤を
が,宿
投与しても臨床効果は極めて高率の有効率を示し,一見
構など多数の変動因子を含んでおり,西
各種抗菌剤の有効率の間に有意差がみられないような感
を一括したin
が持たれている。われわれは抗菌剤の抗菌活性と臨床効
度clinical
果の相関を検討するに当り,まずこのような急性単純性
たが,本
主側にはその薬剤の体内動態や生体の感染防禦機
vivoの
effective
浦1,2)はこれら
抗菌活性ともいうべき臨床有効濃
level;CELと
いう概念を提唱し
稿ではこの概念による検討も行ってみた。
対象および方法
肪胱炎において抗菌剤投与による臨床効果が有意差を現
しうるものか否か,ついでその有意差が抗菌剤の抗菌活
1. 症
性に相関したものであるか否かを検討することにした。
一般に臨床効果は数多くの因子に影響され
,かなりま
ちまちの成績がえられるが
,その最も大きな原因は検討
与したが,投
例
急性単純性膀胱炎を対象とし,ampicillinを3日
与例63例,1g/日
与量によって4群
に分けた。1日
投与例85例,0.5g/日
間投
量2g投
投与例52例,
CHEMOTHERAPY
670
0.2g/日投与例56例で,合計256例
例はすべてUTI薬
の急性単純性膀胱症
効評価基準3)の患者条件に準じたもの
である。Ampicillinは,そ
れぞれの1日量を毎食後と
JUL
有意水
準とした。有意水準5%以
**印を付した
。
下には
果
1. 細菌消失率
よることとし3日間の薬剤投与後に尿中細菌が消失する
Table 1に示すとおり,Ampicillinを1日2g投
か否かで判定した。したがって細菌の生菌数に関して
た場合には97%の
は,投与前の菌数は10 4コ/ml以
して1日19を
と
なっているが,投与後は菌数に関係なくその存否で判定
下には*印を,1%以
結
臨床効果は細菌学的効果に
上と患者条件の1つ
1979
場合危険率は両側危険率を採用し,危険率5%を
就寝前の4回に分け経口投与した。今回の目的は抗菌活
性との比較検討であるため
Y
し，29投
与し
起炎菌が消失したが,投与量を半減
投与すると,細菌消失率は80%と
与群は19投
低下
与群に比して推計学的に有意に
した。また解析を簡単にするために混合感染例は除外し
すぐれた結果を示した。投与量をさらに半減して,1日
たが急性単純性膀胱炎では混合感染例は極めて稀であっ
0.5gの
た。
投与とすると細菌の消失率は83%で
,1日1g
投与の場合と有意差を認めなかった。投与量をさらに低
2. 薬剤感受性の測定
くして1日0.29と
急性単純性膀胱炎症例から分離された投与前尿中細菌
した。2g投
256株に対するAmpicillinの
会標準法にしたがいMICで
感受性は日本化学療法学
測定し,100倍
について行った。薬剤濃度は0.20μg/mlか
0.29投
ら1,600μg/
を認めていない。
Susceptibility
1
与群と推計学的に有意差
100倍希釈液接種における投与前分離菌のMIC分
法,あるいはFISHERの
Table
与群では1g,0.59投
2. 感受性別の細菌消失率
3. 統計的解析
データの解析はYATESの
補正をおこなったX 2検定
直接確率計算法を用いた。この
of the
Eradication
低下
有意の差を認めるが,常用投与量以下の量と考えられる
希釈液接種
mlにいたる14段階とした。
Fig. 1
すると,細菌消失率は68%と
与群とそれ以下の投与群の消失率の問には
strains
rate
Fig. 2
Eradication
classifying
rate
by
of the urinary
their
pathogens
susceptibility
to ABPC
of the urinary
pathogens
in ABPC - treated
acute
simple
3- days
布
cystitis
administration
VOL.27
CHEMOTHERAPY
NO.4
をFig.1に示す。6.25μg/mlにMICの
り,400μg/mlに
高いpeakが
もう1つのpeakが
みられた。そこで
この感受性分布の谷間に当る100μg/ml以
細菌を感性菌,200μg/ml以
下のMICの
以下の細菌が薬剤の投与後に消失することになる。すな
わちこのMIC累
そのtrialの
上を耐性菌とした。Fig2
に各投与群において,MICが100μg/ml以
群と200μg/ml以
あ
671
下の感性株
上の耐性株群の細菌消失率を示す。
well
controlled studyの
細菌消失率からCELを
算出
急性単
純性膀胱炎におけるAmpicillin各
した。2g投
かったが,耐性株群では2g/日群80%,1g/日
μg/ml,0.5g投
群6%と
群47%,
投与量に応じて消失
50μg/mlで
与群では
あった。すなわち,各投与群においてこれ
dose responseは2g/日
ている。
群と0.2g/日群との間にだけ推計学的に有意の差を認め
ているが,他のものには有意差は認められず,おそらく
示
与群では210
与群では240μg/ml,0.2g投
らの濃度以下のMIC値
よび1g/日
投与群のCELを
与群では1,160μg/ml,1g投
率の明かな低下がみられた。この耐性株群間の消失率の
群と0.2g/日群,お
の交点の百分率が
することができることを意味している。Fig.4に
感性株群の間では投与量による消失率の差は認められな
0.5g/日群20%,0.2g/日
積分布曲線とCELと
細菌消失率に相当することとなり,逆に
の細菌が消失することを意味し
考
按
投与された抗菌剤の臨床効果はその薬剤の抗菌活性に
症例数が少ないことによるものと思われる。Table1に
比例して得られる筈である。しかも,ほ
示した全体の細菌消失率では1g/日,0.5g/日,0.2g/
は腎から排泄されるので,尿路感染症では組織内濃度の
日投与群間の消失率に差を認めなかったが,このように
感受性別にみていると耐性株群でdose
responseが
認め
られた。
3.臨
とんどの抗菌剤
ほかに尿中濃度が加味されて,他の感染症に比して有利
と考えられる。しかし,薬剤感受性が良好であるにもか
かわらず尿中細菌が存続したり,感受性がないにもかか
床有効濃度
わらず消失したりする症例に出会うことが日常臨床では
抗菌剤と細菌だけの関係から考えると,抗菌剤の病巣
内濃度以下のMIC値
の細菌が消失することになる。実
少なくない4.5)。その原因として色々な事柄が関係して
いるが,そ
の1つに検討方法の不統一があげられる。あ
際の臨床例に投与した場合,菌血症では血中濃度がその
る抗菌剤を投与してその臨床効果を比較検討する際に
まま病巣内濃度となるが,尿路感染症では尿路臓器内濃
は,まずそれらの臨床症例が対象疾患病態,薬剤の投与
度に尿中の薬剤の抗菌活性が加わり,さらに生体の防禦
量,投与方法,投与期間,観察方法,効果の判定方法な
力が加わるので,よ
り高いMIC値
の細菌も消失する
ことになる。すなわち実際の臨床例で尿中細菌の消失株
と存続株との境界となるMIC値
体内に存在しないが,こ
の薬剤濃度は現実には
の概念的濃度を臨床有効濃度
clinical effective level(CEL)と
名付けた。Fig.3に
すとおり,ある抗菌剤のclinical
示
trialにおける起炎菌
の感受性累積分布曲線を描いてみると,この濃度(CEL)
Fig. 3
Clinical
effective
level
どを統一して評価されたものであることが必要である。
我々は数年来,これらの検討方法を統一した,いわゆる
well controlled studyに
よる臨床経験を積重ねてきた
が,今回も同様に検討方法を統一して検討した。
Ampicillinを1日2g投
7%で,こ
与した場合の細菌消失率は
れはこれ以下の投与群に比して有意にすぐれ
9
ていた(Table1)。0.2g/日
投与群では1g/日
2g日投与群と有意差は認められていないが,や
of CEL
投与群や
はり有
効率の低下の傾向がみられている。しかし1g/日投与群
と,0.5g/日
投与群との間では,そ
の差は僅かとはいえ
Fig. 4
of CEL
Dose response
in ABPC-treated
α:antibacterial activity
defense
and
mechanlsm
others.
of
of
the
the
urlne,
body,
acute
simple
cystitis
CHEMOTHERAPY
672
JULY
1979
消失率は逆転している。すなわちこの成績では,2g/日
(1濃度disc)感
投与群以外は臨床効果は抗菌活性と比例しないというこ
単純性膀胱炎では臨床的な感性と耐性の境界は(+)と
受性と臨床効果との関係の検討で急件
ととなる。しかし,この成績を感染菌の薬剤感受性によ
(-)の
って2分
各種感染症における薬剤投与中の血清および尿と原因菌
して解析してみると,感性株群の間では投与量
間にあると報告している。KLASTERSKYら12)は
による細菌消失率の差は認められなかったが,耐性株群
とを使用してtubed
では投与量に応じた消失率の低下が認められた(Fig.2)。
び尿の殺菌あるいは静菌活性を測定し,尿路感染症にお
これらの消失率は株数が少なくなるためにそれらのすべ
いて充分な効果をえるためには,投与薬剤を含んだ尿中
ての間に有意差が認められているわけではないが,投
の静菌活性が4倍をこえることが必要であるとしてい
与量の減少に従って有効率が低下する傾向がみられてい
る。このように臨床的な感性耐性の境界の決定の際には
る。
尿路感染症においては尿路病巣組織内濃度の推定の際に
今回の検討では1日投与量は0.2gま
ilution methodに
よって血清およ
ででそれ以下の
尿中に排泄されたその薬剤の濃度も考慮する必要があ
投与量の成績は持っていないが,これ以下の投与量で
る。今回この有効組織内濃度の意味をひろげ,実際に臨
は,耐性株群の細菌消失率の著明な低下が予想されるだ
床上で細菌が消失するものと存続するものとが分かれる
けでなく感性株群の細菌消化率の低下顕著になってくる
濃度を想定して,これを臨床有効濃度clinical effective
ものと思われる。たとえば,熊本ら6)はAB206で
の検討
levelと名付けた1)。この濃度には薬剤の体内動態,病
で1日0.25g投
有効率
巣内濃度,生体防禦力,細菌の抗菌機序など多数の因子
著減した
が加わっている。たとえば急性症では薬剤の組織内濃度
与では総合臨床効果で74%の
がえられるが,1日0.125g投
与では42%に
と報告している。
から推定して細菌学的に耐性と思われる細菌でも生体の
自然治癒率が高く5,7),一般に常用量の投与では原因
防禦力などがプラス因子となって消失することもある
菌の薬剤感受性に関係なく臨床効果がえられると思われ
し,慢性症では生体の防禦力の低下がマイナス因子とな
ている急性単純性膀胱炎でも耐性株群でdose
response
が認められたことは興味深いことである。
また,100μg/ml以
下のMIC値
って感性と思われる細菌も存続する場合があると考えら
れる。したがってin
vivoにおいて抗菌剤の臨床効果と
の細菌がほとんど消
薬剤感受性との関係を論ずる際には,薬剤投与によって
失しているということは,急性単純性膀胱炎においては
えられる組織内濃度を指標とするだけでなく,この濃度
血中濃度よりも遙かに高いMIC値
に生体の防禦能,抗菌機序等の因子を加えて検討するこ
の細菌が消失してい
ることを表し,尿中の抗菌剤の効果が重要であることを
示している。
急性単純性膀胱炎におけるAmpicillinの
感性と耐性との間の境界に関しては,今回の急性単純
性膀胱炎では投与前分離菌256株
おけるMIC分
の100倍希釈液接種に
布曲線からみて,その感受性分布の谷間
に当る100μg/ml以
μg/ml以
とが,ぜひ必要である。
下のMICの
細菌を感性菌,200
上を耐性菌として検討した。薬剤感受性と臨
各投与量に
おけるCELは2g投
与群で1,160μg/ml,1g投
与群で
210μg/ml,0.5g投
与群で240μg/ml,0.2g投
与群で
50μg/mlで
はdose
あった。1g投
responseが
と0.5gの
与群と0.5g投
与群との間に
認められなかったが,おそらく1g
投与量では,CELの
基礎となっている種々
床効果との関係を検討する際,現在化学療法学会でおこ
の因子の差があまりないことを意味しているかもしれな
なわれている2段階の接種菌量のうち,どちらの接種菌
い。現在,Ampicillin投
量におけるMIC値
れ以下の投与量の臨床成績はもっていないが,たとえば
いないが,100倍
を採用すべきかまだ明らかにされて
希釈菌液を使用したほうがデータの振
れが少なく,正確な値がえられる8,9)とされているので ,
今回は100倍希釈液接種における感受性で検討した。
薬剤の投与によって細菌が消失するか否かの境界の薬
Fig.4に
果CELが6.25μg/ml以
変化が大きく細菌消失率にひびくようになってくる。ま
た,あ
かになるため,dose
る。ABBOUD&WEISBREN
10)は大体の抗菌剤において
感染菌の感性と耐性との境界は3∼6μg/mlで
あるとし,
また西浦ら4,5),河田11)は尿路感染症においてはdisc
下を示す投与量のclinicaltrial
では,感受性分布曲線が急峻となるため少量の投与量の
値の濃度は各感染症の病態,抗菌剤の種類や投与量など
投与における血中濃度を基準として漠然と定められてい
でで,そ
示すとおり,投与量をどんどん落して,その結
剤感受性値,すなわち臨床的な感性と耐性の境界のMIC
によって変るものであるが,一般にはその薬剤の常用量
与量は1日0.2gま
る程度以上の投与量では感受性分布曲線がなだら
responseに
よる効果がほとんど期
待できないことがわかる。さらに,0.2g/日
CELは50μg/mlで
投与群の
あるが,この投与方法で今回の2g/
日投与群の対象(Fig.4に
みるようにこの対象の感染菌
は感受性菌が多い)に投与した場合にはFig.4から92%
の細菌消失率がえられると思われるが,このように対象
VOL.27
CHEMOTHERAPY
NO.4
集団の感染菌の薬剤感受性がわかれば,逆にCELに
673
卓三,
よ
とから,臨床効果(消
失率)は対象集団の感染菌の薬剤
5)
ほうが適
知ることによって,
実地臨床上でその疾患病態の患者の感染菌のMICが
治療 47:
高崎悦司,
横山繁:
山本隆司,
6)
熊本悦明,
他
(10施
doseresponseの
治療47:
研究,
AB206で
西浦常雄,
の検討。第26
東京,
8)
三橋進,
永井裕,
田中徳満,
185∼191,
橋本一:
として考えているという大きな欠点はあるが,in vivo
性値測定法について。Chemotherapy
1963,
9)
抗
文
2)
3)
UTI研
究会: UTI薬
効評価基準 (第1版)
第25
4)
回日本化学療法学会総会, 岐阜, 1977
西浦常雄, 高崎悦司, 山本隆司, 河田幸道, 足立
寒天平板希釈法。
東京,
(シン
1978
河田幸道: 感受性検査 (disc法)
回日本化学療法学会東日本支部織会 (特別講演),
価との関係, 特に泌尿器感染症を中心として (シ
ンポジウム), 東京, 1978
抗菌活性の測定法,
11)
献
札幌, 1977
西浦常雄: 抗菌活性の測定法, 抗菌活性と臨床評
1956∼
ABBOUD,F. M. & B. A. WAISBREN: Correlation
between results of the tube dilution method
for determining bacterial sensitivity to antibiotics and the results of the administration
of these antibiotics to patients with staphylococcic bacteremia. Antibiotics Annual 19581959. H. WELCH & F. MARTI-IBRAMEZ ed. pp.
748-756
算出することもできるもの
西浦常雄: MICの意義について, 臨床から。第24
17:
10)
と思われる。
1)
1970
赤痢菌の耐
日本化学療法学会東日本支部総会
ポジウム),
菌活性というべきもので,将来はこれらの中の諸因子を
解析することによりCELを
急性膀
1969
原田賢治:
第25回
抗菌活性であるのに対し
薬剤と宿主との間の関係を表したin vivoの
1978
胱炎の自然治癒率と薬剤効果の判定, Cephalexin
の抗菌活性という大体の傾向をつかむためには有用であ
CELは
抗菌剤
田村公一, 上野一恵, 二宮敬宇:
に関連して。泌尿紀要16:
間の関係を表したin vitroの
1495∼1505,
設及び関連施設):
回日本化学療法学会総会 (演),
7)
ると考えられる。感染菌の薬剤感受性が細菌と薬剤との
足立
による女子急性単純性膀胱炎治療効果における
わ
感受性を連続した曲線
河田幸道,
尿路感染症における薬剤の感受性
とその臨床効果 (その2)。
この概念は集団としてとらえたものであり,さらに2
倍希釈法で測定したin vitroの
1309∼1316,
1965
かればその薬剤のその投与方法で臨床効果がえられるか
否かを推定することができるわけである。
西浦常雄,
卓三,
していることがわかる。ある疾患病態群に対するある薬
剤のある投与方法におけるCELを
尿路感染症における薬剤の感受性
1965
感受性によって種々な値がえられる可能性があるので,
臨床効果の表現や比較検討にはむしろCELの
横山繁:
とその臨床効果 (その1)。
ってその臨床効果を推定することができる。またこのこ
と臨床効果, 臨
床面からの検討, 尿路感染症。第26回
日本化学
療法学会総会 (シソポジウム), 東京, 1978
12)
KLASTERSKY, J.; D. DANEAU, G. SWINGS & D.
WEERTS: Antibacterial activity in serum and
urine as a therapeutic
guide in bacterial
infections. J. Infect. Dis. 129: 187-193, 1974
CHEMOTHERAPY
674
THE
RELATIONSHIP
OF ANTIMICROBIAL
JULY
BETWEEN
THERAPY
THE
AND
CLINICAL
EFFICACY
DRUG
SUSCEPTIBILITY
THE
1979
TSUNEONISHIURA,TATSUODOI and YUKIMICHIKAWADA
Department of Urology, Gifu University School of Medicine
(Director: Prof. T. NISHIURA)
The
relationship
from
well
1.
The
or
not,
of
2g,
The
between
controlled
results
after
of
0.5g,
other
2.
rate
three
With
ABPC
values
less
than
200 ƒÊg/
ml
rate
among
cation
with
the
reducing
in
3.
tion
rate
1g,
0.5g,
of
the
usual
the
a
controlled
The
investigation
dosage.
simple
assessed
as
p. o., q. i. d.
more
of
urinary
the
was
urinary
rate
80%,
drug
were
of
83%,
significantly
susceptibility
investigated.
pathogens
eradication
97%,
was
and
cystitis
whether
The
were
group
CEL
eradicated
urinary
and
pathogens
68%,
excellent,
of
the
eradicated,
with
the
treatedbe
the
drug
of
useful
clinical
(the
cummulative
groups
in
were
predicting
effectiveness
and
there
even
which
pathogens
sensitive
in
concentration
is
could
but
response
of
day
as
groups
groups,
clinical
trial
per
curve
defined
sensitive
notional
pathogen
0.2g
The
in
the
treated-
activity
the
the
were
In
four
dosage.
not
and
respectively.
diseases
resistant.
established
or
treated-
therapy
acute
groups
distribution
100 ƒÊg/ml
antibacterial
We
whether
day
susceptibility
as
were
ABPC
treated-
antimicrobial
on
respectively.
compared
to
those
groups.
than
the
vitro
day
per
of
(ABPC)
of
per
2g
efficacy
therapy
0.2g
of
treated-
MICs
clinical
ampicillin
administration
and
eradication
of
of
antimicrobial
3- days
1g,
the
study
the
were
resistant
strains
no
significant
groups
antimicrobial
in
simple
clinical
susceptibility
1,160 ƒÊg/ml,
the
of
a
the
strains
with
MICs
values
differences
in
eradication
was
rates
obtained
in
the
more
the
eradi-
decreased
proportion
to
cystitis.
effective
estimated
the
with
the
agents
acute
was
obtained,
the
levels;
by
CEL)
correlating
curve
of
outcome,
new
antimicrobial
the
The
240 ƒÊg/ml,
in
study
agent
cut-
off
clinical
pathogens.
210 ƒÊg/ml,
clinical
as
the
of
and
in
point
eradicaCEL
in 2g,
and
50 ƒÊg/ml,
the
infectious
definition
of

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