論
文
内
容
の
要
旨
で Myo1bの 高 発 現 が 確 認 さ れ て い る 。こ の こ と は 扁 平 上 皮 に 関 連 し た Myo1b高 発 現 の
機構があることを示唆しており、さらなる研究が期待される。
論文提出者氏名
大村
学
論 文 題 目 ： Aberrant Myosin 1b Expression Promotes Cell Migration and Lymph Node
Metastasis of HNSCC
頭 頸 部 癌 組 織 へ の 免 疫 組 織 化 学 染 色 に お い て 、Myo1bは 舌 癌 31例 全 て に お い て 陽 性
で あ っ た 。舌 癌 に お い て Myo1b発 現 強 度 と 各 種 臨 床 病 理 学 的 因 子 と の 相 関 を 解 析 し た
と こ ろ 、Myo1b発 現 は リ ン パ 節 転 移 (P < 0.05)、リ ン パ 管 浸 潤 (P < 0.05)と 有 意 な 相 関 を
認 め た 一 方 、 T分 類 を 含 む 他 の 因 子 と は 相 関 し な か っ た 。 ま た 、 我 々 が 以 前 に 報 告 し
た 、 頭 頸 部 癌 の 頸 部 リ ン パ 節 転 移 関 連 蛋 白 で あ る CCR4な ど の 発 現 と 、 Myo1bの 発 現
論文内容の要旨
頭 頸 部 扁 平 上 皮 癌 は 全 世 界 で ６ 番 目 に 多 い 悪 性 腫 瘍 で あ る 。近 年 の 集 学 的 治 療 の 発
に 相 関 を 認 め な か っ た 。 し か し 、 Myo1b高 発 現 か つ CCR4陽 性 の 症 例 で は リ ン パ 節 転
移 と よ り 強 い 相 関 が 認 め ら れ た (P<0.001)。
達 に よ り 頭 頸 部 癌 の 局 所 制 御 率 が 改 善 し た 一 方 で 、転 移・再 発 の 影 響 に よ り 、こ こ 30
Myo1bに よ る リ ン パ 節 転 移 促 進 機 構 を 解 析 す る た め に 、 Myo1b高 発 現 株 で あ る
年 間 で の 5年 生 存 率 の 改 善 は わ ず か に 留 ま っ て い る 。 頭 頸 部 癌 は リ ン パ 節 へ の 転 移 臓
SASと HSC-4を 用 い た 創 傷 治 癒 試 験 を 行 い 、 Myo1bに 対 す る RNAiは SASと HSC-4の 細
器 特 異 性 が 高 く 、リ ン パ 節 転 移 を 伴 わ ず に 遠 隔 転 移 を 生 じ る 頻 度 は 低 く 、リ ン パ 節 転
胞遊走能を有意に抑制することを示した。トランスウェル遊走試験でも同様に、
移 の 存 在 は 予 後 不 良 と 強 く 相 関 し て い る 。し た が っ て 、頭 頸 部 癌 治 療 の 進 歩 に お い て 、
Myo1bに 対 す る RNAiは SASと HSC-4の 細 胞 遊 走 能・浸 潤 能 を 有 意 に 抑 制 し 、細 胞 増 殖
リンパ節転移の機序を解明し、予測・制御することは極めて重要である。
に は 変 化 を 認 め な か っ た 。上 皮 間 葉 転 換 は 細 胞 遊 走 や 細 胞 浸 潤 と 関 連 す る 要 素 で あ り 、
癌 細 胞 は そ の 運 動 能 に よ り 、近 接 組 織 に 浸 潤 し 最 終 的 に は 遠 隔 臓 器 へ 転 移 す る 。細
Myo1b発 現 と の 関 連 が 考 え ら れ た 。し か し 、 Myo1bの 発 現 と 上 皮 間 葉 転 換 に 関 連 し た
胞 運 動 は 糸 状 突 起 や 葉 状 突 起 、浸 潤 突 起 と い っ た 細 胞 膜 突 起 の 形 成 に 始 ま る 、多 段 階
要 素 に 相 関 は 認 め ら れ ず 、上 皮 間 葉 転 換 を 誘 導 し た 際 に も Myo1bの 発 現 に 変 化 は 見 ら
の 機 構 に よ り 制 御 さ れ る 。細 胞 運 動 の 亢 進 は 癌 の 浸 潤・転 移 を 促 進 す る 。し か し な が
れ な か っ た 。 そ こ で 、 我 々 は Myo1b発 現 が 細 胞 遊 走 を 促 進 す る 機 構 を 解 明 す る た め 、
ら、頭頸部癌における細胞運動と転移についての理解は不十分である。
細 胞 運 動 先 端 に つ い て 細 胞 蛍 光 染 色 を 用 い て 解 析 し た 。そ の 結 果 、細 胞 膜 の 突 起 形 成
そ こ で 本 研 究 で は 、頭 頸 部 癌 の 頸 部 リ ン パ 節 転 移 機 構 の 新 た な 転 移 関 連 分 子 の 同 定
が Myo1bノ ッ ク ダ ウ ン で 有 意 に 抑 制 さ れ 、こ れ ら の 細 胞 膜 の 突 起 に は 葉 状 突 起 を 認 め
の た め に 、microarray-databaseを 用 い て meta-analysisを 行 っ た 。正 常 組 織 と 比 較 し て 頭
た 。以 上 よ り 、Myo1bが 頭 頸 部 癌 細 胞 の 遊 走・浸 潤 を 細 胞 膜 の 突 起 形 成 を 介 し て 促 進
頸 部 癌 で 高 発 現 し て い る 候 補 を 見 出 し 、そ の 中 で 細 胞 遊 走 と の 関 連 が 予 測 さ れ る ミ オ
することが示唆された。
シ ン 1ｂ (Myo1b)を 研 究 対 象 と し た 。過 去 に Myo1bの 癌 で の 高 発 現 や 癌 に お け る 働 き は
Myo1b高 発 現 ヒ ト 舌 癌 細 胞 株 SASに レ ン チ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を 用 い て Myo1b特 異 的
報 告 さ れ て い な い 。我 々 は 頭 頸 部 癌 に お け る Myo1bの 発 現 お よ び リ ン パ 節 転 移 と の 関
shRNAお よ び mockを GFPと と も に 導 入 し 、頬 筋 に 移 植 し 、GFPで 転 移 を 検 出 す る 頸 部
連 性 を 探 索 し た 。さ ら に 、Myo1bの 癌 細 胞 に お け る 働 き を 、頸 部 リ ン パ 節 転 移 マ ウ ス
リ ン パ 節 転 移 マ ウ ス モ デ ル に お い て 、 Myo1b特 異 的 shRNA導 入 細 胞 移 植 群 で は mock
モ デ ル で の 解 析 を あ わ せ 、 Myo1b発 現 が リ ン パ 節 転 移 を 促 進 す る 機 構 を 検 討 し た 。
導 入 細 胞 移 植 群 と 比 べ 、リ ン パ 節 転 移 が 有 意 に 減 少 し た 。ま た 、局 所 の 腫 瘍 径 に は 差
Oncomine(http://www.oncomine.org) を 用 い た meta-analysis に お い て Myo1b が 頭 頸 部
癌 に 特 異 的 に 高 発 現 す る こ と を 確 認 し 、頭 頸 部 癌 手 術 標 本 と 各 種 癌 細 胞 株 を 用 い た 定
を 認 め な か っ た 。こ れ ら よ り 、in vivoに お い て も Myo1bの 発 現 は 腫 瘍 増 殖 に 関 連 せ ず 、
頸部リンパ節転移を促進することが示された。
量 的 PCRで も Myo1bが 頭 頸 部 癌 に 特 異 的 に 高 発 現 し て い る こ と が 確 認 さ れ た 。さ ら に
本 研 究 に よ り 頭 頸 部 扁 平 上 皮 癌 の リ ン パ 節 転 移 に お け る Myo1b発 現 の 関 与 が 示 唆
我 々 は 、 頭 頸 部 癌 特 異 的 な Myo1b高 発 現 の 機 構 を 探 索 し た 。 The Cancer Genome Atlas
さ れ た こ と は 、新 た な 診 断 お よ び 治 療 の 発 展 に つ な が る と 考 え ら れ る 。前 向 き 試 験 に
(TCGA)を 用 い 、 Myo1bの プ ロ モ － タ ー 領 域 の DNAメ チ ル 化 を 検 索 し た が 、 メ チ ル 化
よ る さ ら な る 検 討 を 要 す る が 、Myo1b発 現 に よ り 潜 在 的 リ ン パ 節 転 移 が 予 測 可 能 と な
に 変 化 を 認 め な か っ た 。 ま た 、 頭 頸 部 癌 で は EGFRが 高 発 現 し て い る こ と が 知 ら れ て
れば、よりよい治療選択につながる可能性がある。また、本研究で示したように、
お り 、EGFRと Myo1bに 関 連 が 期 待 さ れ た が 、EGF刺 激 で は Myo1b発 現 に 変 化 を 認 め ず 、
CCR4等 の 転 移 関 連 マ ー カ ー と の 併 用 で 診 断 精 度 が さ ら に 向 上 す る 可 能 性 が あ る 。 近
Myo1bノ ッ ク ダ ウ ン で EGFR発 現 に 変 化 を 認 め な か っ た 。 以 上 の よ う に 、 我 々 の 探 索
年 、Pentachloropseudilinが ミ オ シ ン 1フ ァ ミ リ ー に 特 異 的 な 運 動 能 抑 制 効 果 を 有 す る こ
で は 頭 頸 部 癌 特 異 的 に Myo1bが 高 発 現 す る 機 構 を 解 明 で き な か っ た 。し か し 興 味 深 い
と が 報 告 さ れ て お り 、こ れ を 用 い た 今 後 の 研 究 も 期 待 さ れ 、Myo1bは 頭 頸 部 扁 平 上 皮
こ と に 、我 々 の 解 析 に お い て 、頭 頸 部 癌 以 外 に も 食 道 癌 や 子 宮 頸 癌 な ど の 扁 平 上 皮 癌
癌に対する新たな治療標的となる可能性がある。

再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌に対する

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細胞分裂に必要な酵素 ASB7 の発見

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