16 . マウスモデル肝での検討で予測された非アルコール性脂肪肝炎発症、進展に関連するmiRNA 群のヒト血清内発現鳥取大学医学部機能病態内科学岡本　欣也、孝田　雅彦、岡本　敏明、斧山　巧、木科　学、加藤　順、徳永　志保、杉原　誉明、村脇　義和【目的】非アルコール性脂肪肝炎（ NASH）は、肝線維化進展を伴う慢性肝疾患であり、その病態解明が急務である。miRNA は内在性の短2 重鎖 RNAで、生体内の蛋白発現に干渉する。今回我々はマウスモデルを用いて、NASH発症に関連する候補miRNA 群を同定し、次いでこれら候補 miRNA のヒト血清での発現と、NASH 発症、進展との関連について検討した。【方法】単純性脂肪肝（ SS）、NASH、および正常対照モデルとして FLS、FLS-ob/ob および DSマウスを対象とした。それぞれのマウス肝における miRNA をマイクロアレイで解析し、FLS、FLS-ob/ob で ± 4log 2以上の強い発現変動の見られる候補miRNA 群を同定した。次に SS、NASH患者、および健常対象者それぞれ 10 例の血清よりmiRNA を抽出し、マウスモデルで同定した候補miRNA 発現をRT-PCR法で解析した。【成績】マウスモデルでの検討で、miR- 34 a、- 146 b、- 200 a、- 200 b、 - 218 、- 342 、- 127 、- 136 、- 376 c 、- 379 、- 409 - 3 p 、- 411 、- 429 、 -495の14 個が候補 miRNAとして挙げられた。ヒト SS と NASH 間で、候補miRNAの血清発現プロファイルを階層クラスタリング解析したところ、2群間に明瞭な発現パターンの差異が認められた。これらのうち6種の miRNA（ miR- 136 、- 146 b、- 218 、- 379 、- 409 - 3 p、- 495 ）は、血清内発現においても、SSと NASH群間で±2log2倍以上の発現差がみられた。これらの miRNA発現レベルと、NASH患者の臨床所見との関連を線形解析したところ、miR- 146 b と HDL-Cho.、miR-218 と AST、miR- 379 とTotal Cho.、miR- 495と血小板数において有意な関連が認められた。各miRNA について、ソフトウェアによる標的遺伝子予測を行うと、miR218は炎症性サイトカインIL-1 a、miR- 379 は脂肪酸合成系の SREBP 1、 miR- 495は炎症性、線維化サイトカインIL-1b やTGF-b1などをそれぞれ抑制することが示唆され、これらmiRNAのNASH 病態干渉メカニズムの一端を担うものと考えられた。【結論】マウス NASHモデル肝の検討で予測された候補 miRNA は、ヒトNASH患者血清内発現においても特異な発現パターンを呈し、これらの一部はSSとの発現差が比較的大きく、NASH 臨床所見との有意な関連も認められ、標的遺伝子への干渉によって NASH 進展に影響していることが示唆された。