ポルフィリン症と薬剤 近藤雅雄1），中山 健1），矢野雄三2） （1）国立公衆衛生院・栄養生化学部， 要 2） 都立大塚病院） 約 先天性ポルフィリン症の発症には生体内外の環境因子が深く関与することが多い。特に、多く の薬剤が本症の発症・増悪に関与していることから、これら薬剤の正確な把握が重要である。そ こで、本研究ではポルフィリン症の誘発薬剤および治療・予防としての薬剤について、現状まで の諸情報をまとめた。さらに、直接ポルフィリン代謝異常を引き起こす薬物についてもまとめた。 キ－ワ－ド：先天性ポルフィリン症、化学的ポルフィリン症、ポルフィリン尿症、誘発薬剤 はじめに ポルフィリン症はポルフィリン代謝系酵素の遺伝的（一部非遺伝的なものもある）障害により ポルフィリン代謝産物の過剰産生・組織内蓄積、また排泄増加を起こす一連の疾患群であり、 1923年にGarrod1)により先天性代謝異常症の代表的疾患として正式に取り上げられて以来、現在ま でに常染色体の優性と劣性の遺伝が確認されている2-3)。先天性ポルフィリン症はポルフィリンの 代謝障害が主としてどの臓器に見られるかにより肝性ポルフィリン症と赤芽球性ポルフィリン症 とに分類され、今日までに 8病型が報告されている。肝性ポルフィリン症にはALA dehydratase欠 損性ポルフィリン症(ADP)､急性間欠性ポルフィリン症 (AIP)､ 多様性（異型）ポルフィリン症 (VP)､ 遺伝性コプロポルフィリン症(HCP) および晩発性皮膚ポルフィリン症(PCT) の 5病型が、 赤芽球性ポルフィリン症には先天性赤芽球性ポルフィリン症(CEP)､赤芽球性プロトポルフィリン 症(EPP) の2 病型が属するが、両方の組織でポルフィリンの過剰産生が見られる肝骨髄性ポルフ ィリン症(HEP) も知られている。しかし、臨床的立場からはその主要症状の違いにより急性ポル フィリン症(AIP､ADP､VP､HCP)と皮膚型ポルフィリン症(CEP､EPP､PCT) に分けられることが多い3)。 本症の臨床的所見、遺伝形式、遺伝子異常および生化学的特徴などがほぼ確立しているが、治 療および予防に関与する薬剤情報は以外と少ない。また、化学的ポルフィリン症やポルフィリン 尿症を惹起する薬物情報も少ない。特に、ポルフィリン症の誘発因子としての薬剤に関しては症 状の誘発・憎悪に直接関与するため、ポルフィリン症の治療および予防上極めて重要である。そ こで、ポルフィリン代謝異常を引き起こす薬物および患者に対して安全および禁忌と考えられて いる薬剤等の諸情報をまとめた。 １．先天性ポルフィリン症の発症機序および誘発因子 １）ポルフィリン症の発症機序 ポルフィリン症の発症機序については、皮膚型ポルフィリン症は皮膚にポルフィリンが過剰に 蓄積し、太陽光に暴露することにより光毒作用が働き種々の形の皮膚症状が発現すると考えられ 1 ている。これに対し、急性ポルフィリン症は遺伝的酵素障害があっても一生発症しない場合が多 く、発症する者は全体の約10％程度と推定されている2-3)。急性ポルフィリン症の場合は臨床的に 発症するには遺伝的酵素異常の他に、必ず薬剤、月経・妊娠・分娩・ピル服用、感染、飢餓、ス トレスなどの要因が必要である。これらの誘因は①チトクロ－ムP-450 (CYP) 合成を誘導する物 質、②δ-アミノレブリン酸合成酵素（ALAS）以外のヘム合成系の酵素を直接阻害する物質、③ ALASの過剰生産を促進する物質、④ヘムオキシゲナ－ゼ(HO-1)の産生を促進する要因（飢餓、発 熱、ストレス、感染、低酸素等）などであることから、遺伝的障害のために低下しながらも辛う じて平衡が保たれていたヘム・プールが、さらに強いヘム需要に晒されるとヘム代謝の平衡が崩 れて肝ミトコンドリア内のALAS-N（非特異型ALAS）が活性化し、その結果、異常酵素までの途中 中間代謝物であるポルフィリン代謝関連物質が過剰生産され、発症にいたると考えられる。しか し、ヘム・プ－ルの減少・異常と急性ポルフィリン症特有の神経系障害の機序との関係について は、いくつかの説4-5)が考えられているが、なお、未解決である。 これらの発症要因のうち、とくに薬剤の役割は重要であり、多くの薬剤が急性ポルフィリン症 の代表的な症状である①腹痛・嘔吐・便秘または下痢などの腹部自律神経症状、②けいれん、意 識障害、精神症状などの中枢神経障害、③筋力低下、知覚異常などの末梢神経障害、④暗褐色尿 などを誘発し、中には呼吸麻痺などを来して致死的となることもある。 ２）誘発因子としての薬剤 急性ポルフィリン症の誘発要因となる薬剤および安全と考えられている薬剤などの諸情報をTab le１-1～311-16) にまとめた。これら薬剤(Table1-2,3)を本症患者に禁忌であることを知らずに使用 し続けて症状を重篤化させることも多い。すなわち、多くの薬剤が誘発要因としてだけではなく 増悪因子でもある。患者に薬物を投与する場合、安全性について不明の薬剤の方が圧倒的に多く、 これらの薬剤の安全性をスクリーニングする方法の開発が急務であるが、残念ながら未だに確立 されていない。 また、これらの薬剤について、本症と薬剤との関係を見た場合、絶対的禁忌と分類されるもの から相対的禁忌、ほぼ安全、常に安全と考えられるものまでに大別出来るが、その様な違いが何 に由来するかは未だ不明である。本症の治療に際し、新薬を使用する際にはとくに注意が必要で ある。 これに対して、皮膚型ポルフィリン症の誘発要因となる薬剤については唯一ポルフィリン症の 発現関連因子としての薬物がはっきりしているのは一部のPCT のみである。すなわち、PCT は uroporphyrinogen decarboxylase (UROD) 遺伝子の異常を有する遺伝性(f-PCT) とUROD遺伝子が 正常である後天性(s-PCT) が知られている6)が、ポルフィリン症の中で最も頻度の高いs-PCT6) の 発症にはアルコ－ルの長期飲用、エストロゲン服用、鉄過剰などの後天的原因が関与することが 知られている。しかし、動物にアルコ－ル、エストロゲン、鉄を長期投与してもPCT は発症せず、 また、長期アルコ－ル飲用者が必ずPCT を発症することはなく、これら薬物によるPCT 発症機構 については不明である。最近、PCT 患者の60～90％にＣ型肝炎ウィルス抗体(HCVAb) が陽性であ るとの報告があり7）、PCT とHCV との関連が注目されている8）。さらにＢ型肝炎ウィルス(HBV) と の高率感染状況9)も知られ､PCTとHCV/HBV 間の病態関連が注目されているが、その説明もまだなさ れてない。 ２．ポルフィリン症の治療としての薬剤 急性ポルフィリン症と皮膚型ポルフィリン症ともに現在のところ対症療法と発症・増悪の予防 しかない。したがって、早期診断・予防が何よりも肝要である。 急性ポルフィリン症については大量の点滴、ブドウ糖の投与(300-500g/day)を行うとともに、 対症的に、疼痛、有痛性のしびれ、不眠などにはクロルプロマジンを、高血圧、頻脈などにはプ ロプラノロールなどを、痙攣にはジアゼパム、抱水クロラールなどを投与する(Table２)4,13)。し かし、薬剤によっては同じ薬剤が報告によっては安全とされたり、危険とされたりしていること があり、注意が必要である。この理由として、CYP 分子種の遺伝子多型などが考えられるが、い ずれにしても、効果が見られない時はヘマチン16-18)やヘムアルギニン19-20)の静脈内投与が臨床症状 のみならずポルフィリン代謝異常の改善にも有効と報告されており、原因療法に近い治療法とし て期待されているが、日本では現在市販されていない。また、H2-blockerのシメチジンに肝ALAS およびHOの両酵素活性の抑制作用21) があり、腹部症状の改善に有効と報告22) されているが無効と する報告23) もある。重症の場合には血漿交換や血液透析が適応となるが、期待したほどの効果は ないようである。 皮膚型ポルフィリンについては、基本的には、日光への曝露を避けることとともに、外傷を起 こさないように注意することが大切である。皮膚症状改善に対する有効な内服療法はない。各種 遮光用特殊クリ－ム、光線散乱剤などのサンスクリ－ン剤の使用やカバ－マ－ク®などのファンデ －ション系化粧品を厚めに使用することなどが有効なことがある。PCT ではアルコ－ルなどの誘 発因子があればこれを除去、Ｃ型肝炎の合併があればインタ－フェロン24-25)などの肝炎治療が重要 である。このような誘因を除去しても尿中ポルフィリンが減少しなければ瀉血療法26-27)が有効であ る。 ３．化学的ポルフィリン症を惹起する薬物 著しいポルフィリン代謝異常を惹起する薬物は各種ポルフィリン症の実験的モデルとしてポル フィリン症の病態発症機序の研究や治療法の開発研究に有用されている。すなわち sedormid （allyl-isopropyl-acetyl-urea）やallylisopropylacetamide （AIA）などのallyl 系化合物や dietyldihydrocollidine(DDC)はヘム合成系の最初の酵素であるALASを著明に誘導生成 28-29)するこ とから急性ポルフィリン症(acute porphyria, AP) のモデルとして、また肝におけるヘムの合成 調節機序に関する基礎的研究として広く利用されてきた。Hexachlorobenzene (HCB)30-31) の様な多 ハロゲン化芳香族化合物は肝UROD活性を阻害しPCT と酷似した臨床症状を引き起こすことから本 症の発症機序研究に利用されている。Griseofulvin （GF）32-33）は肝ferrocheratase (FeC) 活性 阻害によるプロトポルフィリン(PP)の過剰産生を招き、血中PPの大量蓄積による皮膚症状および 肝障害を引き起こすことからEPP の実験的モデルとして、また鉛中毒はポルフィリンの前駆物質 であるALA が著明に増量34-35)することから、急性ポルフィリン症の神経症状発現機序追及と関連し て、各々基礎的な研究に利用されている(Table３) 。 その他、ヘム合成系の酵素はその殆どがSH酵素であることから、多くの重金属、薬物などによ って阻害されることが知られ36) 、各種金属の生体影響の指標として利用されることがあるが、化 3 学的（実験的）ポルフィリン症および先天性ポルフィリン症と比較してポルフィリンおよびその 前駆物質の生産・蓄積量は鉛中毒を除いて十分とは言えず、これらポルフィリン症の定義には含 まれない。また、ヘム合成の第二番目の酵素ALADは多くの生体内外の環境因子によって影響を受 け る こ と か ら 、 NIH (National Institute of Health) や NIEHS (National Institute of Enviromental Science) では環境因子によって異常を起こす可能性の強い遺伝子の一つとして認 めているが、その多くの物質がポルフィリン症として成立するには不十分である。 ４．ポルフィリン尿症 ある種の疾患、あるいは薬物の使用などに際して尿中のポルフィリン排泄量が増加する事があ る。この場合、吸収・排泄などを含めた広義のポルフィリン代謝異常が存在するといえるが、そ の機序は原因により異なっている。尿中ポルフィリンの異常排泄を見ながら、その増加したポル フィリンの直接的な影響としては臨床症状を説明できない場合、これをポルフィリン尿症と呼ん でいる(Table４)37-40) 。 ５．文 献 1. 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Trifluoperazine Tripelennamine Tubocurarine V *Valproate Vancomycin Vecuronium Vigabatrin Vinblastine sulfate *Vincristine Vitamin A,B,C,D,E W Warfarin Z Zinc preparations (topical) Table 1-2 Alphabetical list of drug which may precipitate attack of acute porphyria10-15) A Alcuronium Ally-containing compounds Alphazalone (alphadolone) Alprazolam Aluminium Preparations Aminoglutethimide Aminopyrine Amidopyrine Amiodarone Amitriptyline Amphetamines Amylobarbitone Anticonvulsants Antipyrine Apronalide Auranofin Azapropazone Clobazam B Barbamazepine Barbiturates Bemegride Bendrofluazide Benoxaprofen Bromocriptine Busulphan N-Butylscopolammonium Br Danazol C Captopril Carbamazepine Carbromal Cardiazole Carisoprodol Cefuroxime Cephalexine Cephalosporins Cephradine Chlorambucil Chloramphenicol Chlordiazepoxide Chlormezanone Chloromethazone Chloroform Chloroquine Chlorpropamide Chlorzoxazone Cinnarizine Clemastine Enalapril Clomipramine Clonidine Clorazepate Cocaine Colistin Contraceptives (oral) Cyclophosphamide Cyclosporin D Ethosuximide Dapsone Dextropropoxyphene Diazepam Dichloralphenazone Diclofenac Diclotenac Dienestrol Diethylpropion Diethylstilbestrol Dihydroergotamine Diltiazem Dimenhydrinate Diphenhydrantoin Dipyrone Dixyrazine Doxycycline Dramamine Drotaverine Dydrogesterone E Gramicidin Enflurane Ergot compounds Ergotamine maleate Erythromycin Estrogens Ethamsylate Ethanol excess Ethchlorvynol Ethinamate Ethionamide Hydroxyzine Ethotoin 7 Etidocaine Etomidate Eucalyptol (in mouthwash) F Felbamate Fentanyl Flucloxacillin Flufenamic acid Flunitrazepam Flurazepam Fluroxine Frusemide Furoxene G Glutethimide Glymidine Gold preparations Griseofulvin Guaiphenesin H Halothane Hexestrol Heavy metals Hydantoins Hydralazine Hydrochlorothiazide Hyoscine butylbromide I Imipramine Iproniazid Isometheptene mucate Isoniazid Isopropyl antipyrine Isopropylmeprobamate Nifedipine L Lamotrigine Lignocaine Lisinopril Lofepramine Loprazolam Lysuride maleate Oral contraceptives M Mefenamic acid Megestrol acetate Mephenezin Mephenyltoin Mepivacaine Meprobamate Mercaptopurine Mercury compounds Mestranol Methallenestril Methamphetamine Methohexitone Methotrexate Methoxyflurane Methsuximide Methyldopa Methlyl sulphonal Methyprylone Metoclopramide Metyrapone Piritramide Sulfonethylmethane Minoxidil N Nalidixic acid Primidone Pivampicillin Prazepam Prenylamine Prilocaine Sulthiame Sulphadimidine Sulphasalazine Sulphinpyrazone Sulpiride Nortriptyline Propanidid Terfenadine Pyrazolone derivatives Pyrimethamine Tiagabine Thiopentone sodium Thioridazine O Pyrrocaine Orphenadrine Oxanamide Oxazepam Oxycodone Oxymetazoline Oxyphenbutazone Oxytetracycline P Paramethadione Pargyline Pentazocine Pentylenetetrazol Phenacetin Phenelzine Phenobarbitone Phenoxybenzamide Phensuximide Phenylbutazone Phenylhydrazine Q Quinalbarbitone R Rifampicin S Sedormid Scopolamine butylbromide Sodium aurothiomalate Sodium oxybate Sodium valproate Spironolactone Steroids Stanozolol Succinimides Sulfonal Tilidate Tolazamide Tolbutamide Tranylcypromine Trazodone HCl Trimethadione Trimethoprim Trimipramine Trional Troxidone Tybamate(tranquilizer) V Valproate Verapamil Viloxazine HCl X Xylocaine Table 1-3 Alphabetical list of drug thought to be theoretically risky for use in the acute porphyria10-15) Alcuronium Erythromycin Alfadolone acetate Fluroxene Alfaxalone Food additives (selected) Allyl-containing compounds Flurosemide Amphetamines Heavy metals Bupivacaine Hydralazime Camphor Lamotrigine Chloroform Lidocaine Clonazepam (large doses) Mepivacaine Clonidine Methylchlothiazide Colistin Metoclopramide Dramamine Metyrapone Etidocaine Mitotane (O,P'-DDD) Etomidate Nalidixc acid All agents known to induce CYP or to increase hepatic heme Nitrazepam Nartriptyline O,P'-DDD Pargyline Penylenetetrazole Phenoxybenzamne Prilocaine Pyrocaine Rifampicin Sulfonylureas Spironolactone Terpenes Tiagabine Tranylcypromine turnover Table 2 Drug therapy in the acute porphyrias4,13) Indication Drug Induce remission Pain Vomiting Neurosis/psychosis Epilepsy Hypertension/tachycardia Constipasion Heme arginate, Hematin, Glucose Aspirin, Dihydrocodein, Paracetamol, Diamorphine, Morphine, Pethidine, Chlorpromazine Chlorpromazine, Promazine Chlorpromazine, Promazine,Trifluoperazine, Prochlorperazine Diazepam (intravemous), Clonazepam, Chloral hydrate Propranol, Labetalol, Atenolol, Guanethidine, Bethanidine, Mecamylamine Neostigmime, Danthron, Senna Table 3 Chemical porphyria Drug AIA DDC GF HCB PCBs Leads Enzyme defect Ferrochelatase Ferrochelatase Uro'gen decarboxylase Uro'gen decarboxylase ALA dehydratase, Ferrochelatase Biochemical feature ALA,PBG,UP,CP,PP ALA,PBG,PP PP URO, HEPTA URO, HEPTA ALA, COPROⅢ,ZP Experimental porphyria Acute porphyria Acute porphyria (VP) Erythropoietic protoporphyria Porphyria cutanea tarda Porphyria cutanea tarda Acute porphyria AIA,allylisopropyl acetamide; DDC,dietyldihydrocollidine; GA,griseofulvin; HCB,hexachlorobenzene; PCBs,polychlorinated biphenyls; ALA,δ-aminolevulinate; COPRO,coproporphyrin; URO,uroporphyrin; PP,protoporphyrin; HEPTA,heptacarboxyl porphyrin; ZP,zinc-protoporphyrin;VP,variegate porphyria Table 4 Various cause and conditions of secondary porphyrinuria37-40) Anemias: Dyserythropoietic, aplastic, hemolytic, pernicious, thalassemia, iron-deficiency Leukemias/lymphomas: AML, CML, ALL, CLL, Hodgkin's disease Chemicals and drugs: Barbiturates, benzene, estrogen, ethanol, carbamazepine, carbontetrachloride, halogenated aromatic hydrocarbons, heavy metal exposure (Pb,Hg,As), phenytoin, progesterons Hereditary conjugated hyperbilirubinemias: Dubin-Johnson and Rotor's syndromes Liver disieases: Alcoholic, cholestatic, chronic hepatitis, cirrhosis, vial hepatitis (especially hepatitis C) Malignancies: Hepatocellular tumors, hepatic metastases, pancreatic carcimoma, lympomatosis, other systemic diseases Vitamin deficiency: Niacine, B2 Hypermetabolic state: Thyrotoxicosis, Fever, Strenuos exercise Miscellaneous causes: Bronze baby syndrome, diabetes mellitus, infectionus diseases, myocardial infarction, pregnancy, starvation Secondary porphyrinurias are the most common causes of in creased porphyrins in the urine,usually mainly due to coproporphyrins. Abbreviations used: ALL, acute lymphocytic leukemia; AML,acute myelocytic leukemia; CLL,chronic lymphocytic leukemia; CML, chronic myelocytic leukemia; Hg,mercury; Pb,lead; As,arsenic 9 Porphyrias and Drugs Masao Kondo1）， Ken Nakayama1）， Yuzo Yano2） 1）Department of Nutrition and Biochemistry， National Institute of Public Health， Tokyo 108-8638，Japan， 2）Tokyo Metropolitan Otsuka Hospital，Tokyo 170-8476, Japan. Porphyrias are a group of disorders of porphyrin metabolism caused by defects in certain enzymes in the synthesis of heme ， resulting in overproduction and accumulation of intermediates known as porphyrins. Numerous in and ex vivo environmental factors are involved in the pathogenetic mechanism of porphyrias. Notably， influences of drugs are important，there being a number of drugs known to be concerned directly in induction and exacerbation of these diseases. Unfortunately，however， available information on those drugs is quiet limited and meager. Under the circumstances it was felt worthwhile to collect all pieces of information about the drugs available to date and arrange them in order and make a survey of literature on drugs that exert a direct influence upon porphyrin methabolism as well as on chemical porphyrias. Key words: Porphyria, Drugs, Safe, Unsafe, Treatment
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