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生涯教育講座
日皮会誌:107
(1),
1-8,
1997
(平９）
ポルフィリン症の生化学的診断
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近 藤 雅 雄
緒 言
また赤芽球ＡＬＡＳ（赤芽球型,
ポルフィリン症はポルフィリン代謝系酵素の辿伝的
染色体(Xplトq21)に存在することがわかった．Ｎ型
ALAS-E,
E型）はＸ
(一部非遺伝的なものもある)障害による一連の疾患群
はヘムにより負のフィードバック調節を受けるが，Ｅ
であり，殆どの病型が光線過倣症を主訴とするため，
型はヘムにより正のフィードバック調節を受けること
皮膚科領域で取り扱われることが多い．したがって，
もほぽ明らかになっている．さらに，ヘム合成系の各
光線過敏症を訴える患者についてはポルフィリン症を
種酵素量が肝と赤芽球では異なるため，ポルフィリン
疑うべくポルフィリンの生化学検査を実施することが
症では臓器選択性が見られる．これらポルフィリン・
望ましい．
ヘム合成およびポルフィリン症の分子生物学について
ポルフィリン症の研究は高速液体クロマトグラ
の詳細は文献5)
フィー(ＨＰＬＣ)とpolymerase
ポルフィリン症の概念および分類
chain reaction (ＰＣＲ)
7)を参照されたい．
の出現によって，飛躍的に発展した．すなわち，微量
ポルフィリン症は医聖といわれるギリシャのヒポク
生検材料中のポルフィリン分析，さらに酵素活性の測
ラテスにより紀元前460年頃にすでに記載されている
定がＨＰＬＣによって短時間で,正確に測定できるよう
が，今日的には1874年Schultzによる症例報告が初め
になり，ポルフィリン症の自動診断技術がほぽ確立さ
てである．その後,
れ凪一方,
1912年，有機化学者のH.
Fischer
PCRはポルフィリン症の分子生物学およ
び遺伝子診断に必須の機器としてｍ要だが，ポルフィ
【ヘム生合成】
リン症の場合，家系ごとに変異部位が異なっているな
グリシン十サクシニルCoA
どスクリーニングとしては未だ難点が多い.本稿では，
ポルフィリン症の生化学的診断法として，ポルフィリ
I ALAS
【ポルフィリン症】
ALA
ADP←●t●゜･゛･●●●●●●●●●●●●・I
ン代謝産物の測定を中心に述べる．
PBG
ヘムの生合成調節
ATP←
↓･･PBGD
ヒドロキシメチルビラン
ヘムは細胞内のミトコンドリアと可溶画分に局在す
る８個の酵素の共同作業によって合成され(図１)，ヘ
非酵素的
CEP←・・･
モグロビンを初めとして，ミオグロビン，シトクロー
URO'gen Ⅲ
ム，カタラーゼ，ペルオキシダーゼ，トリプトファン
PCT,nEP←・・l
ピロラーゼなどの補欠分子族として，酸素の運搬，電
子伝達，酸化還元，薬物代謝など重要な反応に携わ
る1)
3).このヘムの合成調節は肝と赤芽球とで異な
る4).この最大の原因は,最初の酵素j-rミノレブリン
酸(ＡＬＡ)合成酵素(ＡＬＡＳ)に組織特災性があるこ
とである．すなわち，山本らの一連の研究5)によって，
■-ALAD
･en ｌ→
URO■gon l→排泄
↓
・･UMD
COPROgenⅢ
copno
･ -UROD
gen ｌ→排泄
HCP←・・・'・・l・ ･CPO
PROTOgenⅨ
VP
・‥・l･･PPO
プロトポルフィリン匯
EPP←････・■I
■･FeC, Fe'*
ヘム
図１ ヘム合成経路と各ポルフィリン症における酵素
ＡＬＡＳにはそれぞれ異なった遺伝子から生産される
異常
二つのアイソザイムが発見され，１つは肝ＡＬＡＳ(非
ヘム合成経路には８個の酵素が関与し，すべての遺
特異型,
伝的酵素異常（ＡＬＡＳの異常はポルフィリン症では
ALAS･Ｎ，Ｎ型)で第３染色体(3p21)に，
ないが鉄芽球性貧血が知られている）が知られてい
国立公衆衛生院・栄養生化学部
る．また，これら酵素の多くがSH酵素であり，多
平成８年９月25日受理
くの環境因子，薬剤によって阻害される．酵素の障
別刷請求先:(〒108)東京都港区白金台４−６−１
害は基質の過剰生産を招き，体内に増量・蓄積され
国立公衆衛生院・栄養生化学部 近藤 雅雄
各種症状発現の原因となる．
２
近藤 雅雄
表１ ポルフィリン症の分類
分類
１
性
皮
后
型
肝
ポルフィリン症
病 型
遺伝形式
(常染色体)
障害酵素 染色体上の
発症年齢 性差
遺伝子座
CEP
劣性
EPP
優性
PCT 家族性
優性
UROD
散発性
なし
UROD
劣性
UROD
HEP
AIP
UROS
FeC
優性
PBGD
急
性
性
10q25.2
-n26.3
出生時
18 <121.3
幼児川∼
思石川
♀＝古
主要症状
生化学的所見
光線過敏症 ポルフィリン
♀＝舎 光線過敏症 ポルフィリン
幼児閲 ？＞舎 光線過敏症 ポルフィリン
1p :i'i 中年以降 ♀＜舎
光線過敏症 ポルフィリン
1p 3･1 幼児閲 ？
】p34
11<12.1.1
−(124.2
ADP
劣性
VP
優性
ＡＬΛＤ 凹32
−(134
rro
in
22
HCP
優性
CI'O
3qi2
湖
幼児則
石叩
抑
フン吉 神経症状
？
ALA,PBG
ALA,
神経症状
ｙンき
mM状
光線洒敏症
ｙン名 陣経症状
光線過敏症
PBG
患者数
∼Ii)il2.1
.TU
本邦第一
例報告年
17 :
16）
1920
9･i( :＼2:
62）
1964
未発見
（｝
23(1 (
!■!:214)
4（ 】: 3）
145(117 :
1957
1972
2G） 1932
未発見
0
ΛＬΛ,l'BG
ポルフィリン
40 ( 34: 6） 1962
Λ￨.Λ,I'l≪!
ポルフィリン
23 ( 17: 5） 1966
患者数（♀：Ｕは本邦第１例報告1920年から1992年け）までに報告された放であり，この他分川不明の急性ポルフィリン症43例
（31 : 11）を含めると総数612例(26H
: 343）である．性別不明は６例である.
llKl'とΛDPの竹.差は例数が少なく不明
が同じ症状を呈する忠者のぶどう酒の様に赤い色素を
いため,前処理をできるだけ最小限にとどめ,ポルフィ
尿中から分離し，その構造を決定してからポルフィリ
リン類を短時間に正確に分離して定址することが重要
ンの生化学，臨床医学が急速に進展し,
1960∼1970年
であり，これらの条件を満たす最も理想的な方法が
代には各辿伝性ポルフィリン症の発見および酵素異常
ＨＰＬＣ法である.
が次々と明らかにされた8).
1. HPLCによるポルフィリンの分析9)
ポルフィリン症は，ヘム合成系酵素の活性が異常に
尿，血液，糞便中のポルフィリン類は逆相カラムど
減少しているために生じる代謝異常症であり，８つの
アセトニトリル系の移動相(溶離液)を用いたHPLC
病型が知られている(表１)．これらの病型はポルフィ
分析によりカルボキシル基数の多い順(水溶性の高い
リン代謝異常がおもにどこの臓器に発現しているのか
順)，およびＩ型と111型の川で溶出するので，これを蛍
によって肝性と赤芽球性に，あるいは臨床的立場から
光検出器で測定する.
その主要症状の違いにより急性と皮膚型に分類され
1)尿中ポルフィリン分析
る．
皮膚聖ポルフィリン症忠者では尿中に過剰のポル
ポルフィリン症の生化学的診断
フィリンを排泄するため，尿自体が暗赤色を呈するこ
12)
ポルフィリンは化学侶辺土，側鎖の持つカルボキシ
とがある．これに暗室でウッド灯(400nm付近の長波
ル基数の違いによる溶解性の差と，すべてのポルフィ
長紫外線が照射されるランプ)を照射すると鮮明な赤
リンに共通な特有の赤色蛍光とを利川して測定され
色蛍光が見られるが尿中には多くの蛍光物質があり，
る．ポルフィリンは尿，血液，糞便，および組織中か
確定および鑑別診断はＨＰＬＣ法で行う．
ら，健常人ではウロポルフィリン，コゾロポルツィリ
尿中のポルフ.イリノーダンをヨウ素/酢酸液などで
ン，プロトポルフィリンの３種煩がおもに検出される
完全に酸化13)させた後，一定量(ｎ)μl)を逆相カラムに
が，ポルフィリン症の病型によって特有のポルフィリ
注入する．アセトニトリル系溶離液によって尿中ポル
ン類が出現し，同症の鑑別診断に極めて重がな情報を
フィリンは10分以内に分躍し，これを蛍光検出器
与える．現在，生体材料中のポルフィリンム111を測定す
(Ex = 404nm,
る専用の簡易分析機器,呈色液,またはテストペーパー
フィリン代謝異常症忠名･の尿中ポルフィリンの典型的
といったものは開発されていないが,
なクロマトグラフを示した．その他，尿中ポルフィリ
HPLC分析はポ
Em
= ()2()iini)で測定する．図２にポル
ルフィリン症の自動鑑別診断を可能にした(後述)．す
ン分析としてポルフィリン特有の吸収波長または蛍光
なわち，微Jltの生体試料からのポルフィリン分析では
波長を利川し，スペクトルを直接とる方法I4)-16)レー
ポルフィリンが光照射や過酸化物によって分解され易
ザー法17)18) 'pL(;法''■",
Dowexイオン交換樹脂を用い
３
ポルフィリン症の生化学的診断
11 ＯＨｄＯＯ
Ｉ ＯＵｄＯＯ
Ｉ ＶｌＮ３ｄ
ＶＪ.ｄ３Ｈ
、剛 ｏ匡コ
く
(b)
ＶＸ３Ｈ
０
９ １８０ ９ １８０ ９ １８０ ９ １８０ ９
18
保持時間〔ｍｌｎ〕
（ａ）健常者.(b)急性鉛中毒忠者,
ポルフィリン症患者,
カラム(Econosphere
(c)急性間欠性ポルフィリン症患者,
(d)先天性赤芽球性
(e)晩発性皮川ポルフィリン症患者
C18,
4.6mmX15()inm)に注入した尿量は,
(a) 2.5μ1, (b)∼（ｅ）は1.25
μIに相当する．図中の略号は図20・2と同様 ，
図２ ポルフィリン代謝異常症患者の尿中ポルフィリンのクロマ1ヽグラム例
たカラムクロマトグラフィー法20)およびマイクロプ
2.
レートリーダ法12)21)が知られている.
ポルフィリンの前駆物質であるΛLΛとポルホビリ
ALAおよびＰＢＧの測定
2)赤血球中ポルフィリン分析
ノーダン(ＰＢＧ)は急性ポルフィリン症や鉛中毒症の
赤血球中に存在する総ポルフィリンの70∼90％は亜
鑑別診断に重要な測定意義を持つが，皮膚型ポルフィ
鉛結介聖プロトポルフィリン(ＺＰ)であり，残りの殆
リン症の診断にはポルフィリン測定の方が重要であり
どが赤血球苛叩聖プロトポルフィリン(ＦＰ)である．
紙面の都合上参考文献だけを記載するlo川圃≒
このFl',
3.ポルフィリン代謝産物の正常値と異常値の臨床
'/A'はiiri.c法22)により５分以内に分離す
る．これを蛍光検出器(励起波長420nm,蛍光波長630
的意義
nm)にて検出する．その他,総ポルフィリンおよびZP
ヘム合成系酵素の先天的，後天的異常によって赤芽
測定を目的とした溶媒抽出法，ヘマトフルオロメー
球または肝由来のポルフィリン代謝産物が尿，糞便，
ター法などの簡易法が各種開発されている23)-25)
赤血球中に増量する(表２)．肝陸ポルフィリン症の場
3)血漿中ポルフィリン分析
合，肝ヘム合成系酵素の障害はヘムによる抑制解除の
微址の血漿をlOmMリン酸緩伽液一().!)%食蝋水，
機構によりＡＬＡＳ活性が上昇しl)-3)障害酵素までの
1)H 7.4などで希釈した後，直接4{}Ｏ
各種中間代謝産物が過剰蓄積され，尿中に大量排泄さ
ｎｍの励起光で
580∼700nmの蛍光スペクトルを測定する方法2(1)27)が
れる．赤芽球性ポルフィリン症の場合はおもに異常酵
利川されている.鑑別診断にはＨＰＬＣ法を用いる川.
素の基質が大量に血液，尿，糞便中に出現する.
4)糞便中ポルフィリン分析
1)尿中ポルフィリンの増量する疾患
爽中のポルフィリン測定はＨＰＬＣ２脚こよる分離定
尿中ポルフィリンは赤芽球性プロトポルフィリン症
:11法が望ましいが,
(ＥＰＰ)を除いたすべてのポルフィリン症で増量し，そ
Holtiの簡便法29)もスクリーニン
グとして利用されている．
のパターンの変化から鑑別診断が可能である．最近，
先天性赤芽球性ポルフィリン症(ＣＥＰ)患者の尿およ
近藤 雅雄
４
表２ ポルフィリン症の特徴的な生化学所見
ポルフィリン症
増量するポルフィリン代謝産物
酵素障害
尿
赤 血 球
ADP
ALAD
ALA, COPRO
AIP
CEP
PBGD
UROS
PCT
UROD
ALA, PBG, PENTA
URO I, COPRO Ｉ
URO in, HEXΛｍ
HEP
UROD
URO
HCP
CPO
COPRO
VP
PPO
EPP
FeC
COPRO ｍ,URO Ill,A LA,
PBG
肝障害によりCOPRO Ｉ
……
m,HEXA
{
III
糞 便
正常範囲内
正常範囲内
正常範囲内
ＰＲＯＴＯ＞ＣＯＰＲＯ
COPRO
COl'RO 1, ZV
正常帽川内
Ill
Ill,A LA, PBG
Ｉ
HEXA,
PENTA,
is( ■COPRO
ＣＯＰＲＯ＞ＰＲＯＴＯ
KP, COVliO
PROTO,
正常帽川内
正常帽川内
COPRO
ＰＲＯＴＯ＞ＣＯＰＲ０,Ｘ-ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ
FI>
ＰＲＯＴＯ（正常の20倍以上）
HPLC/インテグレーター･･--･･---･--l
isoヽCOPRO
ｍ＞ＣＯＰＲＯ
Ｉ＞ＰＲＯＴＯ
r･一一･C証回豆巫)･---:
(0)び Ｈ Ｉ
゛一白 H I
デガッサ 検出器 とﾐJﾚ
ﾛ □ ]{ﾐﾐ9
ﾖ==
FP 1
母･j代
無回誕 ＩＩ︲Ｉ︲︲ＩＩＩｋ
余 謬 岬賢． プリンタ
移動相溶媒 ロ 1
°-･゜･･･●●●゛･｀-･｀゜･゜゜----･--'-------･--･･-･-･･--･･-･-･･●----16●..-.--･-･･-･･-●●-･･･--･･--.....-S
図３ 診断システムの構成図と診断ルール
５
ポルフィリン症の生化学的診断
表３ 赤血球ヘム合成諸酵素活性値の変動する疾患
血清および尿中に大量のＡＬＡが出現する35)また,急
性ポルフィリン症の急性発作時には肝ＡＬＡＳ活性の
Ｉ．高値を示す疾患
１．ＡＬＡＤ：溶血性貧血，鉄欠乏性貧血，鉄芽球性貧血
上昇が確認され，その結果として，尿中にＡＬＡや
2. PBGD:EPP,
ＰＢＧが大量出現する．しかし，症状か寛解すると減少
CEP√溶血性貧血，鉄欠乏性貧血
鉄芽球性貧血，鉛中毒，肝硬変
するので,予後判定が可能である．これら尿中ＡＬＡの
3. UROS：EPP,溶血性貧血
鉄芽球性貧血，鉛中毒
増量する疾患ではほぼ共通した神経症状が出現する．
4. UROD：HCP,溶血性貧血，鉄芽球性貧血
急性ポルフィリン症の急性発症時にはＰＢＧも増加
II.低値を示す疾患
し，寛解期で減少する．ただし,
1. ALAD：ＡＤＰ,先天性チロシン血症,鉛中毒,糖尿病，
アルコール多飲，晩発性皮附ポルフィリン
− −
AIPでは寛解期でも
増量している.
症，腎不全,肝硬変，多ハロゲン化芳香族化
4.ポルフィリン症自動鑑別診断装置
合物暴鱗
ポルフィリン症の尿，糞便，血中には各病型に特有
2. PBGD：Ａ ﾒ
3. UROS：CEP
4. UROD：PCT
のポルフィリン排泄パターンが見られる36)これを
(家族性), HEP,
CEP,
VP,鉛中毒，
ＨＰＬＣで精密分析し，各種ポルフィリン誘導体の量と
質の違いから各種疾患におけるポルフィリンのパター
一
多ハロゲン化芳香族化合物暴露
ンを解析し，データー処理によってポルフィリン代謝
下線を引いた疾患はとくに確定診断に重要
異常症を無侵襲に約10分で診断できる全自動鑑別診断
び血漿中からＨＰＬＣ分析によってURO
Ｉ のハイドロ
法が開発されている37)図３に診断システムと診断結
キシ誘導体が３個発見されている32）が，生理的意義に
果を出力するまでのフローを示したが，本システムは
ついては不明である.
ＨＰＬＣ/データ処理装置でポルフィリンの定性･定量分
2）糞便中ポルフィリンの増量する疾患
析を行った後，フロツピーディスクを介してデータを
糞便中には疾患により未同定のポルフィリンを含め
診断処理装置に取り込み，診断を行うものである．す
総計20種類近くのポルフィリンが出現する．この殆ど
なわち，10μ1の尿がＨＰＬＣに自動的に注入され,ポル
の物質が腸内フローラによって生産または側鎖の変化
フィリンのパターンと量を分析，これをデーター処理
が生じたものと推測される28)糞便ポルフィリンは急
し，具体的にポルフィリン症の病型を表示する．他の
性間欠性ポルフィリン症（Ａ
分析方法によって得られたデータもキーボードから診
ﾒ），ＡＬＡＤ欠揖匪ポル
フィリン症（ＡＤＰ）を除いたすべてのポルフィリン症
断処理装置に入力することができる.
において増量，パターン変化が認められ，鑑別診断が
5.ポルフィリン症の酵素学的診断
可能である汽さらに，晩発性皮膚ポルフィリン症
本邦で発見されたポルフィリン症患者総数は約612
（ＰＣＴ），肝赤芽球性ポルフィリン症（ＨＥＰ）ではイソ
例38)であるが，キャリアはこの数倍存在するものと思
コプロポルフィリンが，多楡匪ポルフィリン症（ＶＰ）
われる．キャリアの早期発見はポルフィリン症の発症
ではポルフィリンーペプチド結合物であるＸ−ポル
予防において極めて重要であるが，その実態について
フィリン33）が各々特災的に増量し，重要な診断的意義
は殆ど不明である．キャリアの確定診断には，当該病
を持つ.
型の責任酵素の活性測定が必要である．この酵素活性
3）赤血球中ポルフィリンの増量する疾患
の測定にはおもに血液細胞，肝細胞，各種培養細胞な
ＥＰＰおよびＨＥＰ患者のプロトポルフィリンは赤
ど微量の臨床材料が用いられるが，測定法および活性
血球遊離型であり不顕性遺伝子保行者（キャリア）で
値は統一されておらず，異常値を判定するには必ず対
も高値であることが多い．この遊雌型は血漿中にも出
照値が必要である．赤血球中のヘム合成酵素活性の測
現し，皮膚や肝などの組織に沈着するため，光線過敏
定意義について表３にまとめた39)が，８つのヘム合成
症や肝障害を誘発する原因となる．一方，鉛中毒や鉄
系酵素の活性測定法と臨床的意義4o)および遺伝子診
欠乏性貧血で増量するプロトポルフィリンはZn結合
断41)についての詳細は文献を参照されたい．
型であり，これはヘモグロビンと結合し，血漿中には
結 語
出現しない燃
この10年間でポルフィリンの測定は溶媒抽出法から
4）ＡＬＡおよびＰＢＧの増量する疾患
ＨＰＬＣ法の時代に一変し，ポルフィリン代謝異常症の
ＡＤＰのようにＡＬＡＤの著明な活性低下があると，
生化学的診断技術が飛躍的に発展した．ポルフィリン
６
近藤 雅雄
症に関する情報（医学中央雑誌によると1995.12までに
は増加するものと思われる．本疾患においては早期発
1,134件の報告がある）は日本皮膚科学会の継続的な皮
見が極めて重要であり，本稿で述べたポルフィリン症
膚科研修講習会42)43)などにより，皮膚科領域での報告
の生化学的診断の積極的な臨床応用を期待したい．
が年ごとに増大し，今後も，環境の変化と共に患者数
文
献
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JH,
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Lim
laser
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Henderson
MJ
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: Thin-layer
porphyrins
for
疫学−ポルフィリン症研究の歴史とわが国におけ
20)
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without
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８
近藤 雅雄
Biological
Diagnostic
Technique
of Porphyria
Masao
Kondo
Department of Nutrition and Biochemistry,
The Institute of Public Health, Japan
(Receivedand accepted for publication September
Porphyrias are a clinicallydiverse group of diseases stemming
in the heme
biosynthetic pathway｡
Depending
from inherited deficiencies of enzymes
on the clinical expression of the enzyme
are classified as either erythropoietic or hepatic. They
to causative enzyme
25，1996)
defect, porphyrias
are further classifiedinto eight subtypes according
defect, clinical presentation, and over-produced
substrate. Contrary
to the belief that
porphyrias
are of relatively rare occurrence, there has recent】ｙbeen ａ proliferation of reported cases,
apparently
as ａ result of growing
research, and improvement
may
stillbe misdiagnosed.
ly, determination
and their precursors is of paramount
of porphyrins
solvent-extraction method
determination
of porphyrins
diagnosis, determination
lymphocytes
porphyrins
or various chromatographic
high-performance
liquid chromatography
of activities of enzymes
and/or genetic diagnosis would
procedures
are based
106: 1∼8, 1997)
words: porphyria,
It follows
involved
diagnosis, HPLC
and extracted
to provide information
(ＨＰＬＣパs most
in heme
be the most reliable ways
in
by the
of diagnostic
effective for the separation
and
there is the need for a definite
biosynthesisor
in erythrocytes
or
of addressing the problem. These
on highly specialized scientificknowledge
used biologic diagnostic criteria and the underlying
Key
biological
porphyrias
for the treatment ；according-
can easily be separated
are not therefore suitable for general application. This paper
(JpnＪ Dermatol
however,
therapeutic importance.
for differential diagnostic purposes. Where
diagnostic techniques, however,
and molecular
and their precursors in clinical materials is of pivotal importance
establishing the diagnosis of porphyrias. While
importance,
in biochemical
of diagnostic techniques. Unfortunately,
Early detection and identification are important
of porphyrins
that determination
clinician interest, advances
and refinement
and discipline and
provides ａ description of the most
diagnostic techniques in current use.
widely
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