2734 CHEMOTHERAPY Pipemidic 第1報 マ ウス,ラ acidの SEPT.1975 毒性学的研 究 ッ ト,イ ヌお よび サ ル に お け る急 性 毒 性 試 験 仙 田博 美 ・藤 本 勝 造 ・大 西 久 美 雄 ・辰 巳 煕 大 日本製薬株式会社総合研究所 Pipemidic Fig.1に acidは 新 し い 合 成 抗 菌 性 物 質 で あ っ て, 示 す よ う にPiromidic 造 を 有 し,化 acidと 達 して か ら,雌 雄そ れ ぞ れ1群 を8匹 類似 の 化学構 学 療 法 的 に は グ ラム 陰 性 桿 菌 に対 して有 効 で,Piromidic acidお よ びNalidixic 対 し て 完 全 な 交 叉 耐 性 を 示 さ ず,か Pseudomonas感 acid耐 性菌に つ 経 口投 与 で実 験 的 染 症 に対 して 有効 な こ とが 報 告 され て い る1)。 自家繁 殖 の12∼36ヵ 10∼15kgのBeagle犬 acidの 毒 性 を 検 討 す るに あ た 種 の 動 物 を 用 い て 本 剤 の 急 性 毒 性 試 験 を行 な っ た の で 報 告 す る。 月 齢,体 重 が 雄14∼16kg,雌 を 用 い,水 で 混 合 した オ リエ ン タ ル酵 母(株)製イ ヌ用 固 型 飼 料DS 209/dayな ぞ れ1群 著 者 ら はPipemidic り,数 と して使 用 した。 (3) イ ヌ 400g/dayと 脱脂 粉乳 らび に 水 を 与 え て 個 別 に 飼 育 し,雌 雄 そ れ を3頭 と して使 用 した 。 (4) サ ル 東 南 ア ジ ア産 の 推 定3∼5才,体 カ ニ ク イザ ルMacaca 重2.6∼4.5kgの irusを 用 い,温 度24±2℃ の 空 調室 で,=オ リエ ン タル酵 母(株)製 サ ル 用 固 型 飼 料ABと Fig. 1 Chemical acid and structures piromidic of pipemidic acid 水 を 自由 に摂 らせ て1年 以 上 飼 育 した もの を 用 い た 。1 群 の 動 物 数 は 雌 雄 そ れ ぞれ2頭 (5) と した 。 ラ ッ ト新 生仔 哺 育 能 の 正 常 なJCL-SD系 仔 を授 乳 下 に,出 ラ ッ トか ら得 られ た新 生 生 の お よそ20時 1母 獣 に対 す る新 生 仔 数 は10匹 間 後 か ら 使 用 した。 と し,同 腹 仔 は 無処 置, 溶 媒 投 与 と検 体3用 量 の5群 に2匹 ず つ,で 1例,雌1例 き る限 り雄 に な る よ うに振 り分 け た 。1用 量 に対 して 使 用 した新 生仔 数 は雌 雄 そ れ ぞ れ6匹 以 上 と した 。 2. 投 与 方 法 な らび に 観 察項 目 検 体Pipemidic acid trihydrateは 経 口投 与 時 に は0.5%ト 水 に 難 溶 の た め, ラガ ン ト水溶 液 に 懸 濁 させ,非 経 口投 与 時 に は カセ イ ソー ダ 溶 液 に 検 体 を 溶 解 させ た 後,結 晶 析 出 の 限 界 ま で 過 剰 の アル カ リを 塩 酸 で 中和 実 験 方 法 し,最 終pH と経 口の3投 与 経 路,イ (1) マ ウ ス 日本 ク レ ア(株)産 のJCL-ICR系 入 し,温 度24±2℃,湿 マ ウス を4週 度55±5%の 齢で購 空 調 室 で4匹 を1 ケ ー ジ に収 容 して,飼 料CE-2(日 本 ク レア製)お 水 を 自由 に 摂 らせ て 飼 育 し,7週 齢,体 重 が雄29∼33g, 雌23∼28gに よび 達 して か ら,雌 雄 そ れ ぞ れ1群 を8匹 し,1ケ は 体 重10gあ min.),皮 ml,経 14ml,ラ 下(背 部) ヌ,サ ル お よび ラ ッ ト新 生 仔 に た り 静 脈 内0.1ml(静 下 お よび経 口0.2ml,ラッ 口2ml,イ 注 速 度0.3ml/ トで は 体 重100g 注速 度0.5ml/min.),皮 ヌ お よび サ ル で は 体重1kgあ ッ ト新 生仔 で は 体重1gあ た り0.02mlと 下1 たり な る よ うに 濃 度 を 調 整 した 。 な お,投 与 量 はす べ てPipe- (2) ラ ッ ト 日本 ク レ ア(株)産 のJCL-SD系 した もの を使 用 した。 お い て は 経 口投 与 だ け を実 施 した 。投 与 液 量 は マ ウス で あ た り静 脈 内0.5ml(静 と して 使 用 した 。 育 し,6週 11.5∼12.0と マ ウス お よび ラ ッ トに お い て は 静 脈 内,皮 1. 実 験 動 物 お よび 飼 育条 件 ラ ッ トを4週 齢 で 購 入 ー ジ に1匹 ず つ 収 容 して マ ウス と同 じ よ うに 飼 齢,体 重 が 雄190∼220g,雌140∼160gに midic acidの 無 水 物 換 算 量 で 示 した 。 検 体 投 与 後,一 般 症 状 を 観 察す る とと もに,死 亡 獣 は そ の 都 度,生 存 獣 は7日 後 に剖 検 し,肉 眼 的 に 異 常 の あ VOL, 23 NO. CHEMOTHERAPY 9 っ た 臓 器 は 病 理 組 織 学 的 に 検 索 し た 。LD50値 は7日 の 死 亡 数 か らLITcHFIELD-WILcoxoN法2)に 出 した 。 な お,イ 察 に と ど め,剖 ヌ お よび サ ル に つ い て は 一 般 症 状 の 観 検 は行 なわ なか った 。 実 1. 間 よ り算 験 成 2735 kg)で は,致 死 例 は投 与 直 後 か ら強 直 性 痙 攣 を起 こ し, 呼 吸麻 痺 を経 て投 与2分 以 内 に死 亡 し,致 死 を まぬ が れ た 例 は投 与 直 後 か ら腹 臥姿 勢 を と り,自 発 運 動 の抑 制, 呼 吸 数 の減 少 を き た した が,30分 績 な い し1時 間 後 には 正 常 に復 し,以 後 に著 変 は認 め られ な か っ た 。 LD50 皮 下 投 与(雄1,000∼1,600mg/kg,雌1,200∼2,074 マ ウ ス,ラ ッ ト,イ ヌ,サ ル お よ び ラ ッ ト新 生 仔 に お mg/kg)で は,各 投 与 群 と も30分 な い し1時 間 後 に鎮 け る 各 実 験 の 投 与 量 お よ び 致 死 経 過 をTable1,2,3,4 静,自 発 運 動 の抑 制,眼 瞼 下 垂,呼 吸 抑 制 を きた し,一 に 示 し,LD50値 部 には 立 毛,外 部 か らの刺 激 に対 す る反 応 性 の低 下 が み LD50値 をTable5に は,マ ま とめた 。 ウ ス で は 静 脈 内 投 与;雄610mg/kg, 雌649mg/kg,皮 られ,致 死 例 は投 与 後4∼24時 mg/kg,経 口投 与;雌 雄 と も に5,000mg/kg以 上,ラ ヅ トで は 静 脈 内 投 与;雄575mg/kg,雌5841ng/kg, 雄 と も に5,000mg/kg以 口投 上,イ は 雌 雄 と も に 死 亡 例 は な く2,000mg/kg以 ヌお よび サ ル で 上,ラ 新 生 仔 で は 雄1,597mg/kg,雌2,156mg/kgで た 。 な お,ラ (100%)は ッ ト あ っ ヅ ト新 生 仔 雌2,000mg/kg群 の他 の症 状 は24時 間 以 内 に消 失 した 。 経 口投 与(雌 皮 下 投 与;雄1,635mg/kg,雌1,799mg/kg,経 与;雌 間 に認 め られ た 。 生 存 例 の 自発 運 動 の抑 制 は お よそ3日 間 続 いた が,そ 下 投 与;雄1,274mg/kg,雌1,516 雄 と もに5,000mg/kg)で は,異 常は 認 め られ な か っ た 。 (2) ラッ ト 静 脈 内投 与(雄500∼666mg/kg,雌480∼829mg/ kg)で は,死 亡 例 は 投 与 直 後 に瞳 孔 散 大,歩 行 失 調,強 の死亡率 直 性 痙 攣,呼 吸 麻 痺 を経 て2分 以 内 に死 亡 し,生 存 例 に 異 常 と考 え られ た の で 計 算 に 用 い な か っ た 。 お い ては 投 与 直 後 に瞳 孔 散 大,筋 弛 緩,自 発 運 動 の抑 制 2. 中 毒 症 状 お よび 体 温 下 降 が み られ,次 い で 呼 吸 数 の減 少 また は チ (1) ェ イ ン ・ス トー ク型 呼 吸 を 示 した が,こ れ ら の症 状 は投 マ ウス 静 脈 内 投 与(雄400∼691mg/kg,雌550∼733mg/ Table 1 与 量 に 応 じ て30分 Acute toxicity of pipemidic acid ない し3時 間 後 に消 失 した 。 in mice CHEMOTHERAPY 2736 Table 3 Table 2 Acute Acute toxicity toxicity 間 の歩 行 失 調,眼 acid acid in dogs 瞼下 in rats and monkeys 2,000mg/kgを (4) サ ル 的 に く り返 す と と もに 浅 い 呼 吸 とな った 。 また,軽 度 の 2,000mg/kgを 散 瞳 が 少 数 例 に 認 め られ た 。 致 死 作 用 は 投 与 後2∼24時 経P投 与 した が,雌 雄 と もに 全 く異 常 は認 め られ なか った 。 垂 を きた し,前 脇 部 を 下 げ 背 を 丸 め た 姿 勢 の 歩 行 を 間 漱 経 口投 与 した が,行 動 などに 異常は 認 め られ なか った 。 間 にみ られ た 。 生 存 例 で は 鎮 静 症 状,体 温 下 降,貧 血 様 (5) 症 状 な どが 投 与1日 後 に 最 も強 く現 わ れ た が,3∼4日 経 口投 与(雌 雄 と もに500∼4,000mg/kg)後,致 後 には 消 失 した 。 経 口投 与(雌 雄 と もに5,000mg/kg)で 認 め られ なか った 。 1975 (3) イ ヌ は,投 薬 時 に 悲 鳴,投 薬 忌 避 な どの 著 しい 疹 痛 反 応 を 示 し,次 い で10∼30分 of pipemidic of pipemidic 皮 下 投 与(雄1,000∼2,488mg/kg,雌1,000∼2,488 zng/kg)で SEPT. ラ ッ ト新 生 仔 死 例 で は経 日的 に動 きが 緩 慢 と な り,体 重 下 降,体 温 低 下 は,異 常は を き た して投 与 当 日か ら6日 目に 死 亡 した 。生 存 例 で は 一 過 性 の 体重 下 降 を認 め た だ け で,そ の 他 の 異常 は 明 ら VOIL.23 CHEMOTHERAPY NO.9 Table 4 Table 5 The LD50 values Acute toxicity of pipemidic LITCHFIELD-WILCOXON's method. Numbers in parenthesis represent of pipemidic acid in mice, 95% confidence か でな か った 。 3. 2737 in neonatal rats, dogs, rats monkeys and neonatal rats limits. 浮腫 剖検所見 acid 皮 慮 の赤 黒 色 化,脱 毛 が 多 数 例 に 認 め られ,ま た, 静 脈 内投 与 時 と同様 の 腎 に お け る 変 化 が,雄 (1) マ ウ ス 静 脈 内投 与 で は 死 亡 例 に肺 の うっ血 ・水 腫 が 認 め られ た が,そ の他 の 臓 器 に 異常 は なか った 。7日 目まで の生 存例 で は 腎の 混 濁 あ るい は の う胞 の形 成 例 が,雌 の550 mg/kg群 で は8例 中1例(以 下1/8のよ うに 略 す),605 mg/kg群 で は2/7に 認 め られ た 。組 織 学 的 に は 尿 細 管 の mg/kg群 で1/7,雌 の1,200mg/kg群 mg/kg群 で1/4に み られ た 。 経 口投 与 で は異 常 は み られ な か っ た。 (2) ラッ ト 静 脈 内投 与 で は死 亡 例 に肺 の うっ血 ・水 腫 が 認 め られ た が,そ の他 の臓 器 に異 常 は なか った 。 生 存 例 で は マ ウ 拡 張,尿 細 管 上 皮 の 空 胞変 性,菲 薄 な再 生 上 皮 の出 現, ス と同様 に 腎 の 変化 が,雄 間 質 の浮腫 な どの 変 化 であ った 。 mg/kg群 皮 下投 与 で は 死 亡例 に注 射 局 所 の 出血,浮 腫,胃 粘 膜 の 点状 出血 が 認 め られ た。 生 存 例 で は 局 所 皮 下 の 出 血, の1,200 で1/8,1,728 で1/5,605mg/kg群 1/1に 認 め られ た の500mg/kg群 で1/7,550 で3/3,666mg/kg群 で 。 皮 下 投 与 で は 死 亡 例 に マ ウ ス と同 様 に 注 射 局 所 の障 害 2738 CHEMOTHERAPY が み られ,ま mg/kg群 た,生 存 例 で は 腎 の変 化 が,雄 で1/8,1,440mg/kg群 の1,000 で1/6に 認 め られ た 。 SEPT.1975 合,呼 吸 抑 制 と持 続 的 な 鎮 静 状態 がみ られ た 。 病 理 組織 学 的 変 化 と して,非 経 口投 与 群 の 生存 例 の一 部 に 腎 尿 細 経 口投 与 で は異 常 は認 め られ なか っ た 。 管 の障 害 が 認 め られ た 。 本 変 化 は経 口投 与 時 に は 全 く認 (3) ラ ッ ト新 生仔 め られ ず,し た が って 非 経 口的 な 投与 で一 時 的 に大 量 の 致 死 例 は 速 や か な 自己融 解 また は 母 獣 に 喰 われ る た 薬 物 が 排 泄 され た 結 果 に よ る と思 わ れ る 。 め,観 察 で きな い 例 もあ った が,肉 眼 的 に ほ とん ど異 常 非 経 口投 与 時 の急 性 毒 性 も低 く,か つ 性 差,種 族 差 は ほ を 認 め ず,ま た,生 存 例 に も異 常 は な か った 。 とん どな い と考 え られ た 。 総 括 な らび に 考 察 Pipemidic acidに 関 す る毒 性 試 験 の 一 環 と して,そ の 急 性 毒 性 を マ ウス,ラ ッ ト,イ ヌ,サ ル お よび ラ ッ ト 経 口投 与 で は,本 剤 の 毒 性 は 弱 く,マ ウス,ラ ッ トと LD50は 交 1) Pipemidic あ った 。 マ ウス お よび ラ ッ トで の静 脈 内投 与 のLD50は575∼ 649mg/kg,皮 下 投 与 の そ れ は1,274∼1,799mg/kgで 献 清 水 当 尚,高 瀬 善行,中 村 信 一,片 江 宏 巳,南 明,中 田 勝 久,井 上 異 常 は なか った 。また,ラ ッ ト新 生 仔 で の経 口 雄1,597mg/kg,雌2,156mg/kgで か ら10月 お よび50年3 月 か ら4月 で あ る。) 与 え て も異 常 は 認 め られ なか った 。 イ ヌ お よび サ ル に お い て も2,000 mg/kgで 稿 を 終 わ るに あ た り,本 実 験 に協 力 され た 椋 本 健次, 西 村 耕 一,竹 本 勇 一 の諸 氏 に深 謝 し ます 。 (本 研 究 期 間 は 昭 和47年8月 新 生 仔 を 用 い て検 討 した 。 も に投 与 可 能 な最 大 量5,000mg/kgを 以 上 か ら,本 剤 の経 口投 与 時 の 急 性毒 性 は低 く,ま た, 23(9) 2) acidの 了,石 山正 光,久 保 雄 嗣: 抗 菌 作 用 。Chemotherapy : 2659•`2667, LITCHFIELD, 性 差,種 族 差 は ほ とん ど認 め られ な か っ た 。静 脈 内投 与 simplified の 致 死 例 に は 静 注直 後 の強 直 性 痙 攣,呼 吸抑 制 がみ られ, experiments. 肺 の うっ血 ・水 腫 を きた して 死 亡 した 。 皮 下 投 与 の場 113, 1949 1975 J. method J. T. & of Pharm. F. WILCOXON evaluating Exp. : dose-effect Ther. 96 : 99•` A VOL. 23 NO.9 CHEMOTHERAPY TOXICOLOGICAL I. ACUTE TOXICITY STUDIES STUDIES 2739 ON PIPEMIDIC IN MICE, RATS, ACID DOGS AND MONKEYS HIROMI SENDA, SHOZO FUJIMOTO, KUMIO OHNISHI and HIROSHI TATSUMI Research and Development Division, Dainippon Pharmaceutical The acute toxicity of pipemidic natal rats with following Intravenous ataxia, ptosis, etc. in all the of PPA. that of in spontaneous other animals It seems city a decrease administration a decrease On the of PPA relaxation, Subcutaneous hand, oral examined there was examined in mice, rats, dogs, monkeys and neo- results. administration muscle acid (PPA) Co., Ltd. is no near the mean lethal in spontaneous PPA near the locomotion, administration except significant mean a drop of PPA for a slight difference doses locomotion in lethal body did not decrease between caused and doses tonic also in the animal body weight species sedation, paralysis any toxic mydriasis, respiration. induced temperature, cause convulsion, interrupted signs gain or sexes of even ataxia, respiration, at high of neonatal in the acute doses rats. toxi-
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