CHEMOT VOL.27S-6 Cefuroximeの HERAPY 273 ウサ ギ 生 殖 に 及 ぼ す 影 響 に 関 す る研 究 (器 官 形 成 期 投 与試 験) 古 橋 忠 和 ・野 村 章 ・池 谷 恵 里 ・仲 澤 政 雄 株式会社野村総合研究所 セフ ァロスポ リン系 抗 生物 質 であ るCefuroxime25∼150mg/kgを ウサ ギの 器官 形成 期 に 皮 下 お よび静 脈内投 与 し,以 下 の結 果 を得 た。 1)母 獣の 体重,摂 餌,摂 水量 お よび臓 器重 量に お いて,皮 下投 与 で は対照 群 に 比べ て100mg/ kg群 の卵巣重 量 の滅 少 を除 きCefuroxime投 静脈内投 与で は50な らび に100mg/kg群 与 群 と 対照 群 との間 に有 意 の 差はみ られ な か で体重 増 加 量,150mg/kg群 った。 で盲 腸 重 量(内 容 物 を含 む)に 有意 の増加 が認 め られ た以 外 には 対照 群 との 間 に有 意 の差 を認 め なか った 。 2)胎 仔 では皮 下 な らびに 静脈 内投 与 とも着 床数 生 存 胎仔 数,胎 仔 死 亡率,発 育(体 重,体 長 , 起 因す る と考 え ら 尾長 お よび胎 盤重 量)お よび6時 間後 までの 胎仔 生 存率 に お いてCefuroximeに れ る有意 の変動 は み られな か った。 外形異常 と して は,短 尾 が皮 下 投与 の25,50お mg/kg群 よび100mg/kg群 な ら び に 静 脈 内投 与の25 でそれ ぞれ1例 ずつ 認 め られ た。 また骨 格観察 の結 果,皮 下投 与 で胸 骨核 癒 合が50な らび に150mg/kg群 1例,静 脈 内投 与 で胸椎 椎 弓の過 剰 お よび 胸骨 核 癒 合が対 照 群に 各1例 ,尾 に それ ぞ れ2お よび 椎骨 の 癒 合 が25mg/ kg群 に1例 み られ た。 しか し,こ れ らの 外形 な らび に骨 格 異常 ,骨 格 変異,化 骨 程 度 には いず れ 与群 との間 に有 意 の差 はみ られ なか った。 も対照 群 とCefuroxime投 英 国Glaxo社 で開発 され た新 し い 注 射用 合 成 セ フ ァ ロス ポ リン系 抗 生 物 質 で あ るCefurexime(以 の安全 性 評 価 に 関 連 し て,著 前お よび妊 娠 初 期,器 CXMを 下CXM) 者 ら は ラ ッ トを 用 い て 妊 娠 官 形 成 期,周 産 期 お よび授 乳 期 に 皮 下 お よび 静 脈 内 投 与 し,ラ ッ トに お け る 本 剤 の催 奇形 性 な ら び に 生 殖 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 検 討 し , 報告 した1)。 ウサ ギ の 器 官 形 成 期 に 皮 下 お よび静 脈 内 投 与 し,本 剤 の ウサ ギ に お け る 催 奇 形 性 に つ いて検 討 した の で 報 告 す る。 I. 材 料 新 日本 実 業 株 式 会 社 よ り提 供 さ れ ,試 験にあ 投与 量,投与 期 間 お よび 投与 方 法 CXMの 投与 量 は25,50,100お よび150mg/kgの 計4段 階 と し,対 照群 と して 生理 食塩 液 投与 群 を 設 け 100gあ た り0.1mlと り第18日 ま での13日 した。 投 与期 間 は妊 娠 第6日 よ 間 とし,1日1回 午 前 中に 背 部 与 量 の決 定 の 同月 齢 の成熟 雌 ウサ ギを用 い た 予試 験 を行 な って 決定 した。 す な わ ち,CXM50,100,200お び400mg/kgを 使用動物 よ 皮 下あ るいは 静脈 内に1日1回14日 間 連続 して 投与 し,こ の間 の 一般 症 状お よび体 重変 動 を 月 齢,New Zealand (体 重3.2∼4.5kg,Scott's White種 Rabbit の ウサ ギ Productsよ り購 月 以 上 予 備 飼 育 した の ち 試 験 に 供 し た は温 度22±1℃,湿 度55±5%の 。動物 飼 育 室 で ウサ ギ用金 網製 ケ ー ジ に個 別 に 入 れ て 飼 育 し,飼 酵母社 製RC-4)お 3. 1群5匹 未経 産 の7ケ 入)を1ケ 10匹 で 構成 した。 4.投 たって は 生理 食 塩 液 に 溶 解 し て 用 い た 。 2. 妊娠 第0日 と して実験 に 供 した。 なお,妊 娠 動物 は1群 皮 下 また は耳 静脈 内 に投 与 した。 と 方 法 使用薬物 CXMは 割 合 で同居 させ,肉 眼 で 交尾 を確 認 した 日を た。 投 学液 量は 妊 娠第0日 の 体重 を も と に ウサ ギ体重 今 回,著 者 ら はCXMを 1. と1:1の よ び 水(水 料(オ 200mg/kg群 が認 め られ,ま た静 脈 内投与 で も400mg/kgお mg/kg群 よび で5例 中 そ れ ぞ れ3な らび に2例 の死亡 よび200 で それ ぞ れ5例 中3な らびに4例 が 死亡 した 。 リエ ン タ ル 死亡 例は いず れ も死亡 す る1な い し3日 前 よ り発 現 した 道 水)は 自 由 に 摂 取 させ 重症 の下 痢 に よ る衰 弱 に起 因 す る もの と推 定 され た。 な か ら2時 間 同種 同齢 の雄 た。 交 配 は発 情 期 の 雌 を 午 前9時 観 察 した。 この結 果,皮 下 投与 で は400mg/kgお お,100mg/kg群 では 両投 与 経路 と も死 亡 例 は な か っ たが,静 脈 内投与 では 体重 増 加抑 制 が認 め られ た。 CHEMOTHERAPY 274 以 上 の 結果 よ り,皮 下 な らび に 静 脈 内投 与 と も最 大 量 を150mg/kg,最 Fig. 1 小 量 を ヒ ト推 定 臨床 用 量 の 約1/2に 相 当す る25mg/kgと kgお JULY Body weight gain of pregnant administered CXM subcutaneously 1979 rabbits 殼 定 し,中 間 量 とし て100mg/ よび50mg/kgの2用 5.観 察方 法 1)母 獣 に及 ぼ す 影 響 盤 を 加 え た。 皮 下 な らび に 静脈 内投 与 と も一 般 症 状 は獣 験 期 間 中 毎 日観 察 し,体 重 は投 与 期 間 中 は 毎 日,そ の他 の期 間 は 隔 日に 測 定 した。 ま た,摂 餌,摂 水 量 は 妊 娠 第3,8,12, 16,20お よび25日 妊 娠 第28日 に測 定 した 。 にす べ て の妊 娠 母 獣 を 耳 静脈 よ り空 気 を 注 入 して 致 死 せ しめ た後 開 腹 し,諸 臓 器 の 肉眼 的 観 察 な ら び に主 要 臓 器(胸 腺,心,肺,肝,脾,腎,副 腎,卵 巣 お よび 盲 腸)の 重 量 測定 を 行 な った。 2)胎 仔 に 及 ぼ す影 響 妊娠 第28日 に 子宮 を 摘 出 し着 床 数,生 存 な らび に 死 Fig. 2 亡 胎 仔 数 を調 べ,生 存 胎 仔 につ い て は そ の 性別 。 体 重, Food and water intakes of pregnant-rabbits administered CXM subcutaneouly 体 長,尾 長 お よび 胎 盤 重 量 の測 定,口 腔 内 を 含 む外 形 な らび に 内臓 異 常 の 検 索 を行 な った 後,DAWSON法2)に し た が って骨 格 漂 本 を 作 成 し骨 格 観 察 を 行 な っ た。 また 生 存 胎 仔 は保 育 器(温 度36℃,湿 度60%)に 収 容 し,6 時 間 後 まで の胎 仔 生 存 数 を 調 べ生 存 率 を 算 出 し た。 実 験 結 果 の推 計 学 的 処 理 に は,1母 t-検 定,x2検 体 を1標 本 と した 定 お よ びWILCOXONの 順 位 和検定法 を 用いた。 II.成 績 1.皮 下 投 与 に よ る器 官 形 成期 投 与 試 験 1)母 獣 に 及 ぼす 影 響 一 般 症 状 で は す べ て の動 物 に 異常 は認 め られ ず,流 産 例 お よび 死 亡 例 もみ られ なか った。 妊娠 期 間 中 の 体 重 増 加 量はFig1に び50mg/kgで 示 す よ うに 妊 娠 第12日 頃 よ り25お 外 形 異 常 と して は25,50お 増 加 傾 向 を示 した が,対 照 群 との 間 に 有 尾 が 各1例 ず つ み られ た。 意 の差 は み られ な か った。 示 す よう 与 群 で は 若 干 の変 動 が み られ た が対 照 群 との 間 に有 意 の差 を 認 め な か った。 剖 検 時 の 肉 眼 的 観 察 で は,対 照 群 な らび にCXM投 与 群 の い ず れ に お い て も臓 器 の異 常 は認 め られ ず,ま た臓 器 重 量 の 測 定 で もTable 1に 示 す よ うに100mg/kg群 の卵 巣 で 投 与 量 と相 関 し な い有 意 の滅 少 が 認 め られ た 以 外 にはCXM投 与群 と対 照 群 との 間 に有 意 の 差 を 認 め な か った 。 2)胎 仔 に及 ぼ す 影 響 Table2に よび 胎 盤重 量 では 与 群 と対照 群 の間 に有 意 の 差 を 認 め な か った 。 また25mg/kg群 で短 与 群 と もに認め ら れ なか った 。 生 存 胎 仔 の6時 間 後 まで の 生 存 率 はTable よ うに1∼3時 間 で はCXM投 3に 示す 与 群 と対 照 群 の 間に はほ とん ど差 を 認め なか った が,4時 間 以降 で は有 意の差 は な い が ほ ぼ 投与 量 に相 関 して 減 少 す る傾 向 がみ られ た。 骨 格観 察 の結 果 で は,骨 50な らび に150mg/kg各 格 異 常 と して 胸骨 核癒 合が 群 に そ れ ぞ れ2例 と1例 み られ た が,投 与 量 との相 関 はみ られ な か った。 骨 格変異 と して は 投 与 量 とは 相 関 しない が腰 椎 の過 剰 が対 照群 で 示 す よ うに 着 床数,生 存 胎 仔 数,胎 仔 死亡 率,生 存 胎仔 の性 比,体 長,尾 長,お CXM投 よ び100mg/kg群 内臓 異 常 は 対 照 群 な らび にCXM投 摂 餌 量 な らび に 摂 水 量 に つい て もFig2に にCXM投 た が 投 与 量 との 相 関 は な か った 。 よ の雌 胎 仔 の 体 重 で 有 意 な増 加 が み られ 1例,第13肋 骨 の 形成 が対 照 群 な ら び にCXM投 群 で37.5∼58.1%認 与 め られ た が 有意 の差 は み られ なか った 。 また 胸 骨 核,尾 椎 骨 お よび 前肢 な らび に後肢 中手 骨 の 化 骨 程 度 に つ い て も対 照 群 とCXM投 与 群 と の間 VOL.27 CHEMOTHERAPY S-6 Fig. 3 Body weight gain of pregnant administered CXM intravenously Table 1 Effect of * Significant of difference rabbit from Fig. 4 rabbits administration on control Food bits subcutaneous pregnant 275 teratological of CXM on and water administered mean CXM of pregnant rab. intravenously weight (g •} S. D.) study at P <0 .05 に有意の差を認 め なか った 。 物 を 含 む)に 有 意 の増 加 を 認 め た 以外 に は 対 照 群 との 間 2.静 脈内投 与 に よ る器 官 形成 期 投与 試 験 1)母 獣に及 ぼ す影 響 に 有 意 の 差 は み られ なか っ た0 2)胎 一般症状 では す べて の 動 物 に異 常 は認 め られ ず ,流 産 仔 に及 ぼ す 影 響 Table 5に 示 す よ うに,100mg/kg群 例および死 亡例 もみ られ な か った。 妊 娠 期 間 中 の 体 重 増 お よび150mg/kg群 加量はFig.3に 50mg/kg群 示 す よ うに25お organ intakes よび50mg/kg群 で の性 比(雌/雄)で の 生 存 胎仔数 有 意 の 減 少, の雌 胎 仔 で体 重 の有 意 の増 加 が み られ た が 増加傾向を示 したが 投 与 量 との間 に相 関 は み られ な か っ 必 ず しも投 与 量 と の相 関 は み られ な か った 。 また,着 床 た。摂餌な らび に摂 水 量 で もFig.4に 数,胎 仔 死 亡 率,生 存 胎 仔 の体 長,尾 長 お よび 胎 盤 重 量 娠第12日 の50な らび に100mg/kg群 示 す よ う に,妊 の摂水量が有 で はCXM投 与 群 と対 照 群 の 間 で有 意 の 差 を 認 め な か 意に減少 した 以外 は 対照 群 と の間 に 有 意 の 差 が み られ な っ た0外 形 異 常 は短 尾 が25mg/kg群 かった。 だ け で あ り,内 臓 異 常 は 対 照 群,CXM投 剖検時 の肉眼 的 観 察 で は 対照 群 な ら び にCXM投 与 群のいずれ の臓 器 に も異 常 は な く,ま た 臓 器 重 量 の 測定 でもTable 4に 示 す よ うに150mg/kg群 の 盲 腸(内 容 に1例 み られた 与群 いずれに お い て も認 め られ なか った 。 生 存 胎 仔 の6時 間 まで の 生 存 率 はTable うにCXM投 6に 示 す よ 与 群 と対 照 群 との 間 に 有 意 の 差 を 認 め な CHEMOTHERAPY 276 Table * Significant Table 2 Effect of subcutaneous teratological study difference 3 Effect in rabbit from control of subcutaneous fetuses administration JULY of CXM in rabbit fetuses on at P<0 .05 administration on teratological study of CXM on viability and skeletal development 1979 CHEMOT VOL.27S-6 Table 4 Effect of pregnant *Significant Table * difference 5 Significant Effect intravenous rabbit of difference from on administration teratological control intravenous from HERAPY control of 277 CXM on mean organ weight (g•}S. D.) of study P<0.05 administration of CXM in rabbit fetuses on teratological study at P<0.05 かった。 て 低 い 発 現 率 を 示 し た が,両 骨格観 察の結果 で は,骨 格異 常 として 投与 量 との 相関 者 間 の発 現 頻度 に は有 意 の 差 は み ら れ な か っ た 。 ま た 胸 骨 核,尾 椎骨 お よび前 肢 な はないが,片 側 胸椎 椎弓 の過 剰 な らびに 胸骨 核 の癒 合が ら び に 後 肢 中 手 骨 の 化 骨 程 度 もCXM投 与 群 と対 照群 対照群の同腹仔 の各1例 で,尾 椎 骨 の 癒 合が25mg/kg との 間 に有意 の 差 を認 め なか った 。 群の1例 でそれ ぞれ み られた 。骨 格 変異 は胸 骨核 過 剰が 150mg/kg群 れ,第13肋 で,頸 肋骨 が25mg/kg群 骨 の形 成 がCXM投 で 各1例 み ら 与群 では対 照群 に 比べ III. 考 Cefazolin,Cephalexin,Cephacetrileな porin系 抗 生 物 質 で は マ ウ ス,ラ 察 どCephalosッ トお よ び ウ サ ギ の 胎 CHEMOTHERAPY 278 Table 6 JULY Effect of intravenous administration of CXM on viability in rabbit fetuses on teratological study 仔 に対 す る催 奇 形 性作 用 は 認 め られ て い な い3)∼5)。 今 回,著 者 らは 妊娠 ウサ ギ の器 官 形 成 期 にCXM 25 ∼150mg/kgを 皮 下 あ るい は 静 脈 内 投 与 した が,皮 下 rapy: 2) 245-272, DAwSON, A. skeleton on red お よび 静脈 内 と もに,生 存 胎仔 数,生 存 胎 仔 の発 育(体 3) 重,体 長,尾 長)骨 格 変 異,化 骨 程 度 に 関 し てはCXM 妊 娠 ウサ ギ に対 し他 の セ フ ァ ロス ポ リン剤 と同様 に安 全 4) 1) 大 高 忠 彦, 川 崎 A note cleared Technol. 528∼543, 一, 古 橋 忠和, 須 藤 鎮 世, 野 村 章, 清 水 康 資, 仲 澤 政 雄: Cefuroximeの ラッ ト 生殖 に お よぼ す 影 響 に 関す る 研 究。Chemothe- 5) 水 谷 正 寛, マ ウ ス,ラ 1: the staining of with 123•`124, the alizarin 1926 1970 吉 岡 錬 二 郎, 長 谷 川 徳 雄, 根 本 克 利: マ ウ ス お よ び ラ ッ トに お け る 催 奇 形 性 試 験 。 応 用 薬 理3: 献 on specimens 岩 波 黄 葵, 藤 井 登 志 之: Cefazolin 毒 性 お よ び 胎 仔 へ の 影 響 。Chemothe- Cephalexinの 性 が 高 い もの と考 え られ る。 文 18: 青 山 卓 夫, development 1979 B.: S. Stain 渡 辺 信 夫, sodiumの rapy に 起 因 す る と考 え られ る異常 所 見 は み られず,CXMは and skeletal 1979 伊 原 敏 夫, 249∼263, 高 野 喜-: 1969 Cephacetrileの ッ トお よ び ウ サ ギ の 胎 仔 の 発 生 な ら び に 生 後 の 発 育,分 化 に 及 ぼ す 影 響 。 基 礎 と 臨 床 9: 3137∼3158, 1975 VOL.27 CHEMOTHERAPY S-6 TERATOLOGICAL STUDY ON CEFUROXIME 279 IN RABBITS TADAKZUFURUHASHI,AKIRA NOMURA,ERI IKEYA and MASAONAKAZAWA Nomura Research Institute Teratological study on cefuroxime, a new cephalosporin antibiotic, was carried out in New Zealand Whiterabbits. Cefuroxime was administered subcutaneously or intravenously at the those of 25, 50, 100 and 150mg/kg to pregnant rabbits from day 6 through 18 after mating. On day 28 after mating, pregnant rabbits were sacrificed to examine the effect of cefuroxime on fetuses. No dose-related changes were observed in mortality, extarnal, visceral and skeletal malformations, body weight, body length and tail length of fetuses, indicating that cefuroxime has no teratologicaleffect on rabbit fetuses.
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