文部科学省橋渡し研究加速ネットワークプログラム B15：NMJ形成増強治療の創出プロジェクト責任者：東京大学医科学研究所山梨裕司プロジェクト概要神経筋シナプス（NMJ: neuromuscular junction、神経筋接合部）は運動神経の軸索末端と骨格筋の基本単位である筋管（筋線維）を結ぶ唯一のシナプスであり、その喪失は我々の呼吸を含めた運動機能の喪失を意味する（図１）。事実、NMJの異常は遺伝性疾患である先天性筋無力症候群（CMS: congenital myasthenic syndromes）や自己免疫疾患である重症筋無力症などを惹起する。そこで本プロジェクトにおいては、このような運動機能障害に対し、独自の知見を基盤とする新規治療技術の創出を目指し、PMDAの助言に基づく非臨床試験を推進する。図１：神経筋シナプスの概念図シーズの概要 NMJの形成は筋特異的な受容体型チロシンキナーゼMuSKによって制御されるが、我々は独自に単離したDok-7がMuSKの細胞内からの活性化因子であり、Dok-7によるMuSKの活性化がNMJ形成シグナルの駆動に必須であることや、その異常がNMJの形成不全を伴う肢帯型の先天性筋無力症（DOK7型筋無力症）の原因であることを発見した（図２）。そこで、このような独自の知見を基盤として、「NMJの形成不全による運動機能障害に対する新規治療技術の創出」を着想した。本シーズは、この着想を基礎として独自に開発中の、全く新しい分子基盤に基づく治療技術である。図２：NMJ形成シグナルの概念図現在の進捗上記の経緯を踏まえ、本研究ではアデノ随伴ウイルス（AAV）を用いたヒトDOK7遺伝子発現ベクター（AAV-D7）を作出し、NMJ 形成シグナルの人為的な増強によるNMJ形成増強治療のPOC の取得を目指す。これまでの研究により、DOK7型筋無力症と、 LMNA遺伝子の異常によって発症する常染色体優性エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーに対する２種のモデルマウスについて、AAV-D7の発症後の投与によるNMJの拡張、運動機能の改善、生存期間延長の各治療効果を実証した（図３）。今後の研究計画図３：NMJ形成増強治療の概念図これまでの研究によって、その直接の病因は互いに異なるにも関わらず、NMJ形成不全を呈する点では共通するDOK7型筋無力症のモデルマウスと常染色体優性エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーのモデルマウスにおいて、AAV-D7を用いた NMJ形成増強治療の有効性を明らかにすることができた。そこで、PMDAの助言に基づく本治療技術の有効性や安全性に関わるPOCの取得を進めて行く。さらに、本治療技術のNMJ形成不全に対する運動機能の改善効果について、幅広い疾患モデルマウスを用いた解析を推進する。