最 近 分 離 し た 高 度 メ チ シ リン 耐 性 黄 色 ブ ドウ 球 菌 の13薬 剤 に 対 す る感 受性 神 田 佳 代 子 ・横 田 健 順天堂大学医学部細菌学教室* (昭和62年12月12日 1987年1月 か ら 同 年8月 (MIC≧3.13)黄 sodium, 月 間 に,東 色 ブ ド ウ球 菌64株 methicillin, cliae, ま で の8か onoxacin, rifampicinに 0.025μg/ml, minocycline 6.25μg/mlで あ り,ま arbekacin, cefmetazole, μg/ml, arbekacin たMlc80はrifampicin Key words:メ ブェ ム 系 薬 剤,そ トラ サ イ ク リ ン系,マ が 国 で も1980 の 他 ア ミノ配 糖 体 ク ロ ラ イ ド系 薬 剤 な ど に も 切 な薬 剤 が少 な い こ とか ら臨 床 上 問 題 と な っ て い る2)。 ま た 本 菌 は,近 年院内感染原因菌のみな 外 患 者 か ら も 同 程 度 分 離 さ れ る よ う に な り,起 京 都 内 の 大 学 病 院 で 分離 され た メ チ シ リン耐 性 黄 色 ブ ドウ 球 菌 の 分 与 を 受 け た の で,黄 色 ブ ド ウ球 菌 に 比 較 的 強 い 抗 菌 力 を 示 す と さ れ て い る13薬 を 選 択 し,こ 剤 れ ら 薬 剤 の 抗 菌 力 を 比 較 した 。 I. よ り 同 年8月 thmmycin ま で の8か 月 間 に, を 使 用 し た 。 検 体 の 由 来 は,外 の 他ofloxacin 下 に 示 す13薬 剤 の力 価 の明 らか な もの を 使 用 した 。 ペ ニ シ リ ン お よ び セ フ ァ ロ ス ポ リ ン系; cefazolin (CZON), methicillin * (CEZ), cefmetazole imipenem/cilastatin (DMPPC),ア 東京都 文 京 区本 郷2-1-1 (CMZ), sodium cefuzonam (IPM/CS), ミ ノ 配 糖 体 系;arbekacin (TC), (OFLX), (RKM),テ minocycline rifampicin 薬 剤 感 受 性 測 定 法:DMPPC infusion寒 有heart 被 験 菌 を 塗 布 し,発 10g, Difco, Yeast 育 し り Extract 含 む 。pH7.6)で37℃,24時 菌 液 を 用 い,以 5g, 間 培 養 した 下 日本 化 学 療 法 学 会 標 準 法 に 準 じ,感 性 を 測 定 した 。 菌 液 を106cfu/mlに 久 間 製 作 所)に て,薬 天 培 地(Difco)に 阻 止 濃 度(MIc)を ら2倍 (RFP)。 して 使 用 し た 。L-broth(11当 Bacto-Triptone NaCl5gを トラサ イ ク (MINO),そ 3.13μg/ml含 天 培 地(Difco)に た も の をMRSAと 調 整 し,ミ 受 ク ロプ ラ 剤 含 有Mueller-Hin- 接 種 し,37℃ 一 液 培 養 後,発 育 求 め た 。 薬 剤 濃 度 は,100μg/mlか 系 列 希 釈 して0.013μg/mlま で の14階 段 と し た。 II. Table1に 抗 生 物 質:以 の種 ク ロ ラ イ ド系;ery- rokitamycin リ ン 系;tetracycline 科 系 の 腹 部 ド レー ン お よ び 内 科 系 の 気 管 支 切 開 部 で あ っ た。 (GM),マ (EM), ン タ ー(佐 東 京 都 内 の 大 学 病 院 で 分 離 さ れ た メ チ シ リ ン耐 性 黄 色 ブ ドウ球 菌(MRSA)64株 出 現 しや す い こ と か ら,こ 剤 感受 性 ton寒 実 験 材料 お よび 方 法 菌 株:1987年1月 あ った 。 そ 耐 性 菌 が 少 な く高度 な メ チ シ リン耐 性黄 色 ブ ド 耐 性mutantが Difco 炎 菌 と し て 重 視 さ れ て 来 て い る3)。 今 回 我 々 は,東 1.56μg/mlで (HBK),gentamicin チ シ 耐 性 を 示 し,適 らず,院 は,rifampicin 3.13μg/ml, ofloxacin 上 で あ っ た。 チ シ リ ン耐 性 黄 色 ブ ドウ 球 菌,MRSA,薬 年 以 降 着 実 に 増 加 傾 向 を 示 し て い る1)。 本 菌 は,メ 系,ラ arbekacin minocy- 有 用 性 が高 い であ ろ う。 メチ シ リ ン耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌 は,我 リ ンの み な ら ず,セ imipenem/cilastatin tetracycline, tetracycline い ず れ も25μg/ml以 よ びarbekacinは はarbekacinの μg1ml, 0.05μg/ml, よ びMIC80は 以 上 の 結 果 よ りrifampicinお 0.78 ウ球 菌 に 有 効 な 薬 剤 と考 え ら れ た が,rifampicinは のMRSAに cefuzonam, rokitamycin, erythromycin, 対 す る 感 受 性 を 測 定 し た 。 こ れ ら薬 剤 のMIC50値 0.39 の 他 の 薬 剤 で はMlC50お 京 都 内 の大 学 病 院 で分 離 され た メ チ シ リン耐 性 のcefazolin, gentamicin, 受 付) 成 感 受 性 分 布 を,Fig.1に 績 そ の累 積 分 布 を 示 した。 1. ペ ニ シ リ ン ・セ フェ ム 系 薬 剤 の 抗 菌 力 IPMlCSのMlCは0.05∼100μg/mlに し,そ の ピ ー ク は0.05μg/mlの 幅 広 く分 布 感 受 性 群 と50μg/ml の 耐 性 群 の 二 峰 性 分 布 を 示 し た 。CEZ,CMZ,CZONお 290 CHEMOTHERAPY APR.1988 VOL. 36 NO. MRSAの 4 薬剤 感受 性 Fig. 1. Cumulative sensitivity of 64 strains S. aureus to 13 antimicrobial agents よ びDMPPCで は,そ 以 上 に 分 布 し,ピ ー ク は い ず れ も50μg/ml以 た。 こ れ ら5薬 のMIC値 剤 のMIC50値 2. はい 上 であ った 。 100μg/ml以 ピ ー ク を 有 し, 比 べ 優 れ た 抗 菌 力 を 示 した 。GM, EM,RKMで は100μg/ml∼100μg/ml以 4薬 剤 のMIC50値 の ほ とん ど 上 に 分 布 して い た 。 こ れ ら 上 で あ っ た。 テ トラ サ イ ク リ ン 系 お よ び そ の 他 の 薬 剤 の 抗 菌 力 較 した13薬 布 は0.013以 ml,TCで した。 は0.78μg/mlと100μg/ml以 そ れ ぞれ 二 峰 性 の そ れ ぞ れRFP MRSAに あ った 。 考 分 離 頻 度 や,薬 tein(PBP)-2の 他 に分 子 密 度78Kダ ル トンの β-ラク タ ム剤 に結 合 親 和 性 の低 い新 しいPBP-2'を 在 下 で も,PBP-2'が 形 成 して い 薬剤 存 ム レイ ン架 橋 酵 素 と して働 き,細 胞 壁 合 成 が で き る ため に β-ラクタ ム剤 に 耐 性 とな るも よび最 も新 しい 第3世 代 のセ フ ェム剤 であ るCZON6)は,高 濃 度 でPBP-2'に 結 あ る程 度 の抗 菌 力 を示 して きた 。 カル バ ペ ネ ム系 であ るIPM/CSはPBP-3を 強 くお さえ るた め7),そ の理 由 は不 明 の点 もあ るが,今 回 の成 績 で あ る病 院 でMRSAの に多 くの 剤 感 受 性 は,施 で 使 用 さ れ て い る 薬 剤 に よ り異 な る た め4),新 分 離 株 を 用 い て,薬 耐 性 機 序 に 関す る研 究 か ら,MRSA でな い と,PBP-2'の 察 対 す る 薬 剤 感 受 性 に つ い て は,既 報 告 が あ る。MRSAの 順 に 強 い抗 菌 力 が 認 め られ,そ の他 の薬 剤 の抗 菌 力 は いず れ も 弱か った 。 は あ る程 度 の抗 菌 力 を 発 揮 した。 で0.025μg/ml,OFLXで6.25μg/ml,TCで3.13 III. X>IPM/CS>CMZの こ とか ら,MRSAに 上,MINO ピー クを 示 した 。 こ れ ら 薬 剤 のMIC50は μg/ml,MINOで0.39μg/mlで 菌 力 を 比 較 した 。 合親 和 性 を有 し,他 の ベ ニ シ リン,セ フ ェム剤 と異 な る 布 は,0.39μg/mlと12.5∼25μg/ で は0.2∼0.39μg/mlと25μg/mlに 選 び,抗 の と考 え られ て い る。CMZ5)お 下 ∼0.05μg/mlで,比 剤 の 中 で 最 も 優 れ た 抗菌 力 を 示 OFLXのMIC分 よ びRFPを の 比 較 か ら,RFP>MINO>HBK>TC>OFL る こ とを明 らか に した5)。 した が っ てMRSAは は そ れ ぞ れ100μg/ml以 RFPのMIC分 OFLXお 我 々 はMRSAの はHBK0.78μg/ml,GM100μg/ ml,EM,RKMで 色 ブ ドウ球 は ム レイ ン架 橋 形 成 酵 素 で あ るpenicillin biading Pro- は い ず れ も0.39∼0.78μg/mlと100∼ 上 の 二 峰 性 分 布 を 示 し た が,そ 分与 を受 け る機 会 を得 た の で,黄 菌 に 比 較的 抗菌 力 を 示 す 薬 剤 と し て,CEZ,CMZ, MIC5。 ア ミ ノ配 糖 体 お よ び マ ク ロ ラ イ ド系 薬 剤 の 抗 菌 力 RKM,EM,GMに of methicillin-resistant CZON,IPM/CS,GM,HBK,RKM,EM,TC,MINO, よ びDMPPCで HBKは0.78μg/mlにMICの 3. 上 であ っ はIPMlCSで25μg/ml, CMZで50μg/ml,CZON,CEZお ず れ も100μg/ml以 MRSAの は 主 に0.78μg/ml 291 設 しい 臨 床 剤感受性の 動 向を 調べ る 必要があ る。 我 々 は 本 年 中 に 東 京 都 内 の 病 院 で 分 離 さ れ た CMZ,CZON,IPM/CS等 認 識 があ ま くそ の 治療 法 が適 切 産 生 量 の多 い菌 が 次 々 に選 択 され, に も感 受 性 の 低 い菌 が増 加 す る。 これ が 院 内 感 染 と して拡 大 す る の で,深 刻 な事 態 に な る こ とは 今 回 の 例 で 明 らか であ る。 HBKはdibekacinの1位 droxybutyric acid基 ア ミノ基 に4-amino-hyを有 す る新 しい ア ミノ配 糖 体 で, CHEMOTHERAPY 292 APR. 黄 色 ブ ドウ球菌 の産 生 す る各 種 ア ミノ配糖 体 不 活 性 化 酵 々 木 宗 男, 素 に対 して 安 定 で あ るため,GMやAMK耐 ェ ムを 含 む 多 剤 耐 性 黄 色 ブ ドウ球菌 の分 離 状況 と 性菌に 多 くの 株 が産 生 す る ア ミノ配糖 体 不 活 性 化 酵 勤, 稲 松 孝 思, 浦 山 京 子: 41薬 剤 に 対 す る 感 受 性 。 Chcmotherapy ∼841, 1983 強 い 抗 菌 力 を 示 す こ とが 明 らか に され て い る8)。 ま た MRSAの 畠山 1988 出 口浩 一, 深 山 成 美, 西 村 由 紀 子, 素 は,従 来 よ り知 られ て い る黄 色 ブ ドウ球 菌 の産 生 す る 田 中 節 子, 小 田 清 次, 松 本 好 弘, ア ミノ配 糖体 不 活 性 化 酵 素 と同 じで,こ れ ら酵 素 に対 し 久 美 子, てHBKは 2) 誠, 他 の ア ミノ配糖 体 系 抗 生 物 質 よ り 安 定 であ る9)。今 回調 べ たCMZ等 て もHBKは に耐 性 を示 すMRSAに 多 くの産 生 す る不 討 。 Jap. 3) 4) MRSAは,染 片 山 紀 美 子, 伊藤 渡辺 155∼164, 関 。 Chcmothempy ク ロラ MINOで 併 用 す る と,治 療 6) 横田 健: 健, 105の 抗 菌力, 7) 横 田 疫正常者の た はCZON 療 で き る こ とが 現 在 で も 少 な くな い。 不 注 意 に 高度 耐 性 株 を 増 加 させ た 病 院 で はRFPま HBKの 必 要 が あ ろ う。 しか し,RFPは 現 しや す い こ とか ら10).高 度 耐 性MRSA感 て はHBKが 8) 山 下 直 子, 島田 免 疫14: 87∼97, 新 井 京 子: L- 定 性,Penicillin 34 (S-3): 鈴 木 映 子, 17∼34, 新 井 京 子, 加 藤 の 試験 管 内 抗菌 活 化 作 用, 生 方 公 子, 紺 野 昌 俊: ペ ニ シ リン結 合 蛋 9) 34 (S-1): 松 橋 祐 二, 33 (S+4): 野 々 口律 子, 43∼53, 1985 後藤 朗, 松 ア ミノ配 糖体 薬 に 耐性 のブ ド ウ球 菌 に 対 す るHBKの apy 抗 菌 作 用 。 Chemother- 33∼40, 山 本 治 夫: 1986 メ チ シ リ ン ・セ フ ェ ム 耐 性 黄 色 ブ ドウ 球 菌 に 産 生 す る ア ミ ノ配 糖 体 抗 生 物 質 たは 染 症 に対 し 1987 鈴 木 映 子, (MK-0787) β-lactamase不 不 活 性 化 酵 素 に 関 す る 研 究 。 Jap. J. Antibiotics 投稿中 10) MOORMAN, D. acteristics obtained 文 1) 丸 山 映 子, Imipenem 下 真 理, 耐 性 変 異株 が 出 有 用 な薬 剤 と思 わ れ る。 炎 症, β-lactamase安 る 安 定 性 。Chemotherapy み な らず 免 疫 不 全 者 で もFOMとCMZま 生 能 との 相 699∼708, 白 質 親 和 性 及 び マ ウ ス 脳 と 腎 ホ モ ジ ネ ー トに 対 す 受 性 と耐 性 の 明 らか な 二峰 性 の ピー クが 認 め られ,耐 性 の 併用 で,治 吉 田 玲 子, 健, 力, 切 に対 処 す れ ば,免 疫 正常 者 ではMINO,免 西 1986 も感 の菌 の存 在 を知 り,適 井 田 士 朗, β-lactamase産 力 的 殺 菌 作 用 。 Chomotherapy 性 菌 が 増 加す る。 これ らの株 には,TC,OFLXで 染 症 に対 しては,こ 淳, メ チ シ リ ン ・セ フ ェ ム 耐 性 黄 色 ブ ドウ 横田 尚 代: MRSA感 1985 1986 今野 35: 基 礎 編 。 感 染, 的 に選 択 され るた め,今 回使 用 した菌 株 の よ うな高 度耐 菌 が存 在 した 。 2163∼2170, 結 合 蛋 白 質 へ の 親 和 性 お よ び 補 体 ・白 血 環 と の 協 の対 策 生 量 の多 い株 が連 続 多 1984 作 用 しが た い第3世 代 セ フ ェム を不 用 意 に 汎用 す る と,PBP-2'産 検 体 間 差 お よび 球 菌, 疫 低下 が 著 しくな けれ ば も治 療 可 能 で あ る。 しか し,MRSAへ が不 充 分 で,MRSAに 5) ど には な おあ る程 可 能 な こ とが多 い。 ま た,免 藤 岡 義 丸: (III)。 多 剤 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌 分 離 率 の 病 院 間 較 差, 度 の感 受性 を示 し,こ れ らにFOMを 堀 篠 原 紀 子, 多 剤 耐 性 黄 色 ブ ドウ球 菌 に 関 す る 研究 に よ りア ミノ配 糖 体系,テ のMRSAは,CMZ,CEZ,CZONな 38: 大 泉 耕 太 郎, よび セ フ ェ ム系 薬剤 に耐 性 で あ る のみ な らず プ ラス ミ ド イ ド系 薬剤 に も耐 性 を示 す こ とが 知 られ て い る21。多 く 永 井 高 史, 耐 性 菌 の 疫 学 的 検 索 ―市 中病 院―。 臨 彰, 岡 き よ: 色 体 上 の遺 伝 子 変 化 で ペ ニ シ リ ン系 お トラサ イ ク リン系,マ 佐藤 杉 田 守 正, 高 橋 孝 行, J. Antibiotics 章: 床 と微 生 物13: 活 性 化 酵 素 に も 安 定 で あ るこ とに よ る もの と 考 え られ る。 論, 835 横 田 の ぞ み, 池 上 亮 祐, 黒 須 義 宇, 黒 坂 公 生, 31: 剤 耐 性 黄 色 ブ ドウ 球 菌 の 薬 剤 感 受 性 に 関 す る 検 優 れ た抗 菌 力 を示 したが,こ れ は 本 剤 が β-ラク タム系 で な く,ま たMRSAの 保 科 定 頼, 小坂 対 し 豊 永 義 清, セフ R. of from 献 cus aureus. 馨, 安 達 桂 子, 田 中喜 久 子, 上 条仁 子, 佐 20: 709•`713, and MANDELL, G. L.: rifampicin-resistant clinical Antimicrob. 1981 isolates Agents Char- variants of StaphylococChemother. VOL. 36 NO. MRSAの 4 SUSCEPTIBILITY OF 薬 剤感 受性 RECENTLY METHICILLIN-RESISTANT AUREUS TO 293 ISOLATED HIGHLY STAPHYLOCOCCUS 13 ANTIMICROBIAL AGENTS KAYOKO KANDA and TAKESHI YOKOTA Department Against in a 64 Tokyo strains picin hospital agents, cefazolin, arbekacin, was ofloxacin picin were, and that both rifampicin MRSA The respectively, arbekacin 25 ƒÊg/ml. is infections. are likely effective to induce and values of 0.78, 1.56 ƒÊg/ml. fewer against mutant (MRSA, 1987, tetracycline, 3.13 antibacterial and and resistant arbekacin MIC80 to may and the values of and S. aureus strains. be preferable the and rifam- tetracycline MICK) rifampicin of methicillin, ofloxacin, arbekacin, 6.25 ƒÊg/ml, isolated activity sodium, minocycline, methicillin-resistant strains, MIC•†3.13 ƒÊg/ml) the minocycline, MICH, strains University imipenem/cilastatin rifampicin, The MRSA highly August cefuzonam, 0.39, thus aureus and erythromycin, MICH 0.025, were January cefmetazole, were 0.05 There drugs Staphylococcus between rokitamycin, determined. over methicillin-resistant university antimicrobial gentamicin, of of Bacteriology, School of Medicine, Juntendo Hongo 2-1-1, Bunkyo-ku, Tokyo 113, Japan the values other arbekacin, and of rifam- drugs However, against were indicating since high-grade
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