抗がん剤の作用メカニズム

2015/9/29
抗がん剤の作用メカニズム
概説
2015.9.29
懸川友人
我が国の人口ピラミッドー平成24年10月1 日現在ー
2015/9/29
悪性腫瘍
＝悪性新
生物
癌腫：上皮性組織に発生する
扁平上皮癌：皮膚、子宮頚部、咽頭、食道、肺
⇒薬物効きにくい
腺癌：肺、胃腸、腎、肝、胆嚢、胆管、甲状腺、
前立腺、乳腺、卵巣
肉腫：非上皮性組織に発生する
腸リンパ腫、卵巣繊維肉腫、子宮筋腫、骨肉
腫、骨髄腫、骨髄性白血病、神経線維肉腫、
悪性リンパ腫
平成24年人口動態統計の年間推計
減少傾向は胃癌だけ
2015/9/29
世界の大型医薬品売り上げランキング（2012年、抜粋）
順位製品名
一般名
主な薬効/クラス
メーカー
3
リツキサン
リツキシマブ
非ホジキンリンパﾛｼｭ/ﾊﾞｲｵｼﾞｪﾝ･ｱｲ
腫他
ﾃﾞｯｸ
8
ハーセプチン
トラスツズマブ
乳がん
ロシュ/中外製薬
7
アバスチン
ベバシズマブ
転移性結腸がん
ロシュ/中外製薬
イマチニブ
抗がん剤
ノバルティス
多発性骨髄腫
セルジーン
17 グリベック
26 レブリミッド/ﾚﾌﾞﾗﾐﾄﾞレナリドマイド
分子標的薬？
：疾病の要因となる特定の生体内分子を標的として、その機能を制御することにより治療する
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分子標的治療薬
分子標的治療（Targeted therapy）とは体内の特定の分
子を狙い撃ちしてその機能を抑えることにより病気を治
療する治療法。
正常な体と病気の体の違いあるいは癌細胞と正常細胞
の違いをゲノムレベル・分子レベルで解明し、癌の増殖
や転移に必要な分子を特異的に抑えたり、関節リウマチ
などの炎症性疾患で炎症に関わる分子を特異的に抑え
たりすることで治療する。
従来の多くの薬剤もその作用機序を探ると何らかの標的
分子を持つが、分子標的治療は創薬や治療法設計の段
階から分子レベルの標的を定めている点で異なる。
https://www.utobrain.co.jp/news/20140613.shtml
抗がん剤；大幅な改善！
出典：「政策研ニュースNo.38」（2013年3月）より引用
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図6-28
表6-2
腫瘍の分類（p203）
図6-29
がん細胞と正常細胞の特徴（p204）
代表的ながん原遺伝子とその機能ならびに関連するがん（p206）
表6-3
ヒトのがんにみられるがん原遺伝子の活性化の機序
（p207）
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表6-4
代表的ながん抑制遺伝子とその機能（p208）
図6-31 がん原遺伝子およびがん抑制遺伝子の変異とがん化の関係（p208）
遺伝性腫瘍ではがん抑制遺伝子の1stヒットに相当する遺伝子変異を先天的
に親から受け継いでいるので，発がんリスクが高くなる．
図6-32 サイクリン/CDK複合体による細胞周期の制御（p209）
G1期：CDK4（またはCDK6）はサイクリンDと結合し，G1期を進行させる．
CDK2はサイクリンEと結合し，S期を開始させる．
S期：CDK2はサイクリンAと結合し，S期を進行させる．
G2期：CDK1はサイクリンAと結合し，G2期を進行させる．またサイクリンB
と結合し，M期を開始させる．
図6-33
Rbおよびp53タンパク質による細胞周期の制御機構（p210）
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子宮体癌（しきゅうたい癌、 Endometrial cancer）
は、子宮癌のうち子宮体部に発生する癌。
子宮腔側の上皮組織である子宮内膜に発生し、
子宮内膜癌（しきゅうないまく癌）と同義。なお、子
宮体部の筋層に発生する悪性腫瘍は、子宮肉腫
と呼ばれる。
組織学的には腺癌
子宮頸癌（しきゅうけい癌、Cervical cancer）は、子
宮頸部に発生する癌。ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）
の感染によって発症する性行為感染症
組織学的には扁平上皮癌（ＳＣＣ抗原）
成人T細胞白血病
・西南日本に予後不良の悪性リンパ腫が多い
・家族内発症が悪性リンパ腫にみられる
・ホジキン病が南九州に多い
・セザリー症候群や皮膚T細胞リンパ腫が九州に
多い
・リンパ腫から白血化し、急激に死にいたる症例が
認められる
・末梢血に核が分葉した奇妙な白血病細胞が認め
られる
前立腺癌は、欧米では男性癌死亡例の約２０％
（肺癌に次いで第２位）を占める頻度の高い癌
日本では約３．５％と比較的頻度の少ない
近年、食事の欧米化、高齢人口の増加、ＰＳＡ（前
立腺特異抗原）検査の普及に伴い、その発見頻
度は増加傾向にあり、近い将来、胃癌を抜いて肺
癌、大腸癌、肝癌の次に多い癌になると予想され
ている
非小細胞肺癌では、stageIII期までは手術療法が
検討される。
stage IV以上の臨床病期では化学療法、放射線療
法が治療の主体となる。
進行肺癌の初回治療ではシスプラチンを用いた2
剤併用化学療法が推奨されている
ゲフィチニブは肺癌細胞にEGFR遺伝子変異があ
れば高い奏功率が期待できる
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乳癌の約90％は乳管から発生し、乳管癌と呼ば
れ、小葉から発生する乳癌が約５～10％あり、
小葉癌と呼ばれる
現在わが国では、Ｂ型肝炎ウイルスやＣ型肝
炎ウイルスの持続感染の状態にある人が、そ
れぞれ100万人以上
年次推移は、罹患率、死亡率ともに一貫して増
加しており、出生年代別では、最近生まれた人
ほど罹患率、死亡率が高い
B型慢性肝炎のインターフェロン療法：
HBe抗原陽性、ALT値が上昇したあとの肝炎の
回復期に投与
罹患率の国際比較では、東アジアよりも欧米、
特に米国白人が高く、アメリカの日本人移民は
日本国内在住者より高い
C型慢性肝炎のインターフェロン療法：
インターフェロンαとリバビリンの併用療法
A型肝炎のインターフェロン療法の適用はない
肝細胞癌の多くは慢性肝炎・肝硬変から発生
•C型肝炎：70～80%で最多
C型肝炎が原因の場合にはほとんどが肝硬変を
経て発症
発癌率は年7～8%であり、6年から7年で50%が発
癌する
•B型肝炎：10%～20%
B型肝炎では肝硬変へ至る前の、慢性肝炎から発
症することも多い
B型肝炎ウイルス遺伝子が感染肝細胞の癌遺伝
子を活性化しているためと考えられる
比較的初期に見つけられた抗癌薬は、大規模な
天然および合成物質の「スクリーニング」や「伝承
薬」から見つけられた。→結果として効く仕組み
が判った。
最近の抗癌薬は、癌細胞の特徴を目標にして、
その増殖抑制や縮小を目指して設計されている。
最も特徴的なものが「分子標的薬」である。
その開発には、従来の「スクリーニング」に比べ
数十倍の開発費がかかる。→目的の癌以外には
効かない。
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抗癌薬の分類
薬効分類名
アルキル化剤（その他）
アルキル化剤（ニトロソウレア類）
アルキル化剤（マスタード類）
アロマターゼ阻害薬/閉経後乳癌治療薬
ウイルスワクチン類
抗乳腺腫瘍薬
サイトカイン（インターフェロン）
サイトカイン（インターロイキン）
代謝拮抗薬（葉酸拮抗薬）
代謝拮抗薬（その他）
代謝拮抗薬（ピリミジン拮抗薬）
代謝拮抗薬（プリン拮抗薬）
トポイソメラーゼII阻害薬
トポイソメラーゼI阻害薬
白金製剤
微小管阻害薬（タキサン）
微小管阻害薬（ビンアルカロイド）
図3-1
その他の抗癌剤（海洋生物由来）
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
非特異的免疫賦活薬
分子標的治療薬（抗体）
分子標的治療薬（小分子）
分子標的治療薬（レチノイン）
膀胱腫瘍再発抑制剤
ホルモン（LH-RHアゴニスト）
ホルモン（エステラジオール）
ホルモン（抗アンドロゲン薬）
ホルモン（抗エストロゲン薬）
ホルモン（その他）
男性ホルモン薬（アンドロゲン）
光線力学的療法用剤
抗生物質（アントラサイクリン系）
抗生物質（アントラキノン系）
抗生物質（その他）
細胞周期（p62）
図3-22
真核生物のDNA複製開始機構（p87）
図3-2
細胞周期チェックポイント
（p63）
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細胞周期と抗癌薬
タンパク質の合成、
RNAの転写、DNAの複製
New情報伝達阻害薬
S期
白金製剤
古典代謝拮抗薬
トポイソメラーゼ阻害薬
タンパク質、RNA、
DNAを増やす準備
アルキル化剤
抗生物質
G1期
M期
G２期
染色体は4n状態
有糸分裂
微小管阻害薬
図3-3
体細胞分裂の過程（p65）
白金製剤
図2-8
相補的塩基対とその間の水素結合の数，DNA二重らせんの溝とピッチ
（p29）
DNAには5′と3′の方向性があり，二本鎖は互いに逆向きに相補的塩基対を形
成する．
プラトシン注インタビューフォームより
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miriplatin
NH3
Cl
Pt
Cl
cisplatin
NH3
白金製剤（p91）
intercalation
分子または分子集団が他の2
つの分子または分子集団の間
に入り込むこと
ethidium bromide：
DNAの染色に使用する試薬
Intercalation
＝平面構造の分子
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表3-1
図2-17
原核生物と真核生物のDNA複製関連タンパク質の比較（p85）
DNAトポイソメラーゼの反応（p36）
intercalation
intercalation
doxorubicin
daunorubicin
Intercalationによりトポイソメ
ラーゼＩＩを阻害する
O
OH
O
OH
H2N
OH
O
Intercalationによりトポイソメ
ラーゼＩＩを阻害する
アントラサイクリン系
アントラサイクリン系
O
O
OH
O
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intercalation
トポイソメラーゼ阻害薬
I型トポイソメラーゼを阻害する
トポイソメラーゼ阻害薬
etoposide
irinotecan
O
O
H
HO
H
O
O
O
O
H
HO
O
OH
O
Intercalationによりトポイソメ
ラーゼＩＩを阻害する
O
N
O
O
N
O
camptothecin
HO
O
抗がん抗生物質：アルキル化剤
mitomycin C
bleomycin
ナイトロジェンマスタード類の抗がん剤（p90）
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cyclophosphamide：シクロフォスファミド
アルキル化剤
busulfan：ブスルファン
図2-4
塩基の分類と種類（p25）
リボース5-リン酸
PRPP
5-ホスホリボシルアミン
デオキシヌクレオチドの de novo 合成:
リボヌクレオチド還元酵素
ADP
GDP
CDP
UDP
IMP
AMP
GMP
ADP
GDP
ATP
GTP
➡
➡
➡
➡
dADP ➡ dATP
dGDP ➡ dGTP
dCDP ➡ dCTP
dUDP ➡ dUMP ➡
dTMP ➡ dTDP ➡ dTTP
図2-35 プリン塩基の再利用（サルベージ）経路（p56）
APRT：アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ
HGPRT：ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ
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デオキシヌクレオチドの de novo 合成阻害薬
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
hydroxycarbamide
(hydroxyurea)
葉酸代謝拮抗薬
ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（DHFR阻害薬）
代表的な葉酸代謝拮抗剤の構造（p55）
サルファ剤はパラアミノ安息香酸部分の構造に類似しており，葉酸の合成
を阻害する．
アミノプテリンはメトトレキセートのN10の N-CH3が NHとなっている.
methotrexate：メトトレキセート
代謝拮抗剤
ピリミジンとの拮抗
gemcitabine
cytarabine
mercaptopurine
5-FU
メルカプトプリンは対応するリボ核酸に変換され、ＩＭＰを擬態す
る。すなわち6‐メルカプトプリンリボ核酸（TIMP）はプリン核酸の生
合成と代謝を阻害する。
そのことにより、ヌクレオチドの相互変換に干渉するほか、DNAと
RNAの合成とそれらが関与する、特にセントラルドグマの機能を阻
害する。
tegafur
2015/9/29
細胞分裂毒の働き（p66）
ニチニチソウ（Catharanthus roseus）
細胞分裂毒の働き（p66）
写真はWikipediaより引用
ヨーロッパイチイ
2015/9/29
微小管重合阻害薬
微小管脱重合阻害薬
HO
N
H
N
vincristine
N
HO
OO
N
O
paclitaxel
O
O
OH
O
O
vinblastine
アロマターゼ阻害薬
docetaxel
内分泌療法
エストロゲンと競合的に結合し、抗
エストロゲン作用を示すことによる
tamoxifen
O
toremifene
N
アロマターゼ阻害薬
anastrozole
letrozole
2015/9/29
ビカルタミドは、前立腺腫瘍組織のアンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの
結合を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。
bicalutamide
抗腫瘍作用の機序は、OH‐フルタミドが前立腺がん組織のアンドロゲン受容体に対
するアンドロゲンの結合を阻害することである。
F
F
F
O
N+
O
flutamide
O-
N
H
光線力学的療法用剤
効能／効果
外科的切除等の他の根治的治療が不可能な場合、
あるいは、肺機能温存が必要な患者に他の治療法が
使用できない場合で、かつ、内視鏡的に病巣全容が
観察でき、レーザ光照射が可能な疾患。
早期肺癌（病期0期又はI期肺癌）
レーザ光を照射することにより一重項酸素が生じる。
この一重項酸素が腫瘍細胞に直接障害を与えること、
あるいは腫瘍血管に障害を与えることにより、抗腫瘍
効果を示すと考えられる。
前立腺癌および閉経前乳癌
leuprorelin
高用量のLH-RH又は高活性LHRH誘導体であるリュープロレリン酢
酸塩を反復投与すると、初回投与直
後一過性に下垂体－性腺系刺激作
用（急性作用）がみられた後、下垂
体においては性腺刺激ホルモンの
産生・放出が低下する。
更に、精巣及び卵巣の性腺刺激ホルモンに対する反応性が低下し、
テストステロン及びエストラジオール産生能が低下する（慢性作用）。
リュープロレリン酢酸塩のLH放出活性はLH-RHの約100倍であり、そ
の下垂体－性腺機能抑制作用はLH-RHより強い。リュープロレリン酢
酸塩が高活性LH-RH誘導体であり、下垂体－性腺機能抑制作用が
強い理由は、リュープロレリン酢酸塩が、LH-RHと比較して蛋白分解
酵素に対する抵抗性が高いこと、LH-RHリセプターに対する親和性が
高いことなどによる。更に、本剤は徐放性製剤であるので、常時血中
にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的に精巣及び卵巣の反応性
低下をもたらし、下垂体－性腺機能抑制作用を示す。
講義用HPアドレス：
http://www1.jiu.ac.jp/~tomohito/kamoku.htm
講義資料：
ゲノム創薬、9月16日（毎水）～
生物系実習 11月9日（月）～11日（水）
薬物治療学IV 9月29日（火）
特論演習 11月＆12月、集中

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