3 Vol. The 57th Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology, Luncheon Seminar 21 仮説：インスリン抵抗性とFGF-23の関係 9）Kuro-o, M. Nat Rev Nephrol 9 （11）: 650‒60, 2013 推察される。 Y 10）Tomiyama, C. et al. : J Bone Miner Res 25 （3）: 499-504, 2010 高リン血症は複数の合併症と関連し、生命予後に影響を与える疾患である。その中で、溶解性を高め、効率よくリン吸着作用を示す新しい鉄含有リン吸着薬のリオナは、 FGF-23を低下させる効果も認められた。保存期CKD患者に適応を有するリオナは、 11）Cai, Q.Z. et al. : J Am Soc Nephrol 25 （7）: 1599‒608, 2014 12）Kovesdy, C.P. et al. : Am J Kidney Dis 56 （5）: 842-51, 2010 13）Jamal, S.A. et al. : Lancet 380 （9900）: 1268-77, 2013 FGF-23 14）Shimada, T. et al. : Am J Physiol Renal Physiol 289 （5）: F1088‒95, P Na インスリン抵抗性 2005 15）Chue, C.D. et al. : J Am Soc Nephrol 24 （5）: 842‒52, 2013 16）Isakova, T. et al. : Clin J Am Soc Nephrol 8 （6）: 1009‒18, 2013 PiT-1 PiT T-1 心肥大 17）Kazama, J.J. : Clin Calcium 19 （2）: 224-8, 2009 18）Yokoyama, K. et.al. : Am J Nephrol 36 （5）: 478‒87, 2012 19）Yokoyama, K. et al. : Clin J Am Soc Nephrol 9 （3）: 543-52, 2014 21）Wolf, M. et al. : J Bone Miner Res 28 （8）: 1793-803, 2013 なりうると期待している。 23）JTT-751及び静注鉄剤の正常ラットにおける血清中マロンジアルデヒド濃度に 22）Yokoyama, K. et al. : J Ren Nutr 24 （4）: 261-7, 2014 演者：横山啓太郎先生（東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科准教授） 24）Leypoldt, J.K. et al. : Kidney Int 84 （4）: 841‒8, 2013 1）Taniguchi, M. et al. : Ther Apher Dial 17 （2）: 221-8, 2013 4）Shigematsu, T. et al. : Am J Kidney Dis 44 （2）: 250-6, 2004 保存期高リン血症改善剤に新たな選択肢司会：平方秀樹先生（福岡赤十字病院副院長）対する作用の検討（日本たばこ産業株式会社社内資料） 3）Foley, R.N. et al. : J Am Soc Nephrol 20 （2）: 397‒404, 2009 第57回日本腎臓学会学術総会ランチョンセミナー 21 開催日：2014年7月5日（土）会場：パシフィコ横浜第11会場（会議センター5階 502） 20）Takeda, Y. et al. : Am J Nephrol 33 （5）: 421-6, 2011 高リン血症治療の新たな選択肢の一つに 2）Kestenbaum, B. et al. : J Am Soc Nephrol 16 （2）: 520-8, 2005 ma 図7 7）Amann, K. et al. : Kidney Int 63 （4） , 1296‒301, 2003 8）Faul, C. et al. : J Clin Invest 121 （11）: 4393-408, 2011 o ha 6）Yokoyama, K. et al. : Kidney Int 77 （10）: 928, 2010 ok することが、生命予後に好影響を及ぼすと 5）Isakova, T. et al. : JAMA 305 （23) : 2432‒9, 2011 14.07.0 20 5 いても運動療法により筋肉量を増やし維持 25）Montford, J.R. et al. : Am J Nephrol 37 （3）: 183-90, 2013 26）Muras, K. et al. : J Clin Endocrinol Metab 98 （12）: E1901-8, 2013 27）Yoda, K. et al. : J Clin Endocrinol Metab 97 （11）: E2036‒43, 2012 28）Petersen, K.F. et al. : PLoS Med 2 （9） , e233, 2005 ＊2014年5月改訂（第2版） 2014年1月作成クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）錠リオナ®錠 250mg 和名商品名 ® Riona Tab. 250mg 洋名一般名クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）日本標準商品分類番号 87219 注1）注意−医師等の処方せんにより使用すること承認番号 22600AMX00005000 承認年月 2014年1月＊薬価収載 2014年4月＊販売開始 2014年5月販売元鳥居薬品株式会社製造販売元日本たばこ産業株式会社貯法気密容器、室温保存（「取扱い上の注意」参照）使用期限 3年（外箱等に表示の使用期限を参照のこと）組成・性状有効成分クエン酸第二鉄水和物を無水物として（クエン酸第（ 1 錠中）二鉄として） 250mg含有添加物性状・剤形外セルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸Ca、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール白色のフィルムコーティング錠形上面サイズ識別コード側面長径約14.9mm、短径約6.9mm、厚さ約4.6mm JTP 751 効能・効果慢性腎臓病患者における高リン血症の改善用法・用量（4）血清フェリチン等から鉄過剰が疑われる患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（5）他の鉄含有製剤投与中の患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（6）発作性夜間血色素尿症の患者［溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。］ 2. 重要な基本的注意（1）本剤は、血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。（2）本剤は、定期的に血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度を測定しながら投与すること。血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。（3）本剤は消化管内で作用する薬剤であるが、本剤の成分である鉄が一部吸収されるため、血清フェリチン等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。また、ヘモグロビン等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、過剰造血に注意すること。 3. 相互作用併用注意（併用に注意すること）薬剤名等通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを開始用量とし、1日 3回食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日6,000mgとする。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞・本剤投与開始時又は用量変更時には、1∼2週間後に血清リン濃度の確認を行うことが望ましい。・増量を行う場合は、増量幅をクエン酸第二鉄として1日あたりの用量で1,500mgまでとし、 1週間以上の間隔をあけて行うこと。使用上の注意臨床症状・措置方法機序・危険因子これら薬剤の作用を減弱これら薬剤と結吸収を減少させるおそれがあるので、合し、併用する場合にはこれらさせるおそれがキノロン系抗菌剤の薬剤の作用を観察すある。シプロフロキサシン等ること。テトラサイクリン系抗生物質テトラサイクリン等甲状腺ホルモン剤レボチロキシン等セフジニル 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）消化性潰瘍、炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者［病態を悪化させるおそれがある。］（2）ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者［病態を悪化させるおそれがある。］（3）C型慢性肝炎等の肝炎患者［病態を悪化させるおそれがある。］種類胃腸障害経口アルミニウム製剤注2）他のクエン酸製剤との併クエン酸との併用水酸化アルミニウムゲル用で血中アルミニウム濃により、吸収が促合成ケイ酸アルミニウム度が上昇したとの報告が進されるとの報あるので、同時に服用さ告がある。せないなど注意すること。注2）透析療法を受けている患者へは投与禁忌である。 2％以上 2％未満下痢（10.1％）、便秘腹部膨満、腹痛、十二指腸潰瘍、（3.2％）、腹部不快感排便回数増加、胃腸障害、悪心、（2.5％）嘔吐、便通不規則 γ-グルタミル臨床検査血清フェリチン増加血中アルミニウム増加、トランスフェラーゼ増加、ヘマトクリッ（2.7％）ト増加、ヘモグロビン増加その他赤血球増加症、肝機能異常、食欲減退、そう痒症、高血圧 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、産婦及び授乳婦には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［これら患者への投与に関する安全性は確立していない。］ 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。 8. 適用上の注意薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 9. その他の注意（1）本剤の投与により便が黒色を呈することがある。（2）腹部のX線又はMRI検査で、本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。（3）イヌを用いた長期反復投与毒性試験において、最大臨床用量の鉄として約5倍に相当する用量より、鉄の過剰蓄積に伴う肝臓の組織障害（慢性炎症巣、細胆管の増生及び肝実質の線維化）が認められた。これらの変化は休薬による回復性はなく、休薬期間中に病態の進行が認められた。東京都中央区日本橋本町3ー4ー1 有していることから、保存期CKDにおける高リン血症の治療薬として新たな選択肢となりうる可能性を秘めている。リン吸着薬による高リン血症のコントロールが重要となっている。本セミナーでは、慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）このたび発売された新規のリン吸着薬であるクエン酸第二鉄水和物（製領域のエキスパートである東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科准教授品名：リオナ錠 ®250mg）は、溶解性を高めた3価の鉄によってリン吸着横山啓太郎先生をお迎えし、保存期CKDにおけるリン吸着薬の使用意義作用を示す薬剤である。慢性腎臓病における高リン血症の改善に適応症をとリオナへの期待についてご講演いただいた。包装取扱い上の注意アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。＊本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号（平成20年基づき、平成27年4月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされています。リン濃度が高いほど生存率が低くなることが 2014年11月作成 IF20-1411P RIO TJ004A 報告されており2）、透析導入前の段階であっても血清リン濃度の高値は死亡リスク高リン血症はFGF-23高値を誘発し、血管石灰化、心血管合併症を引き起こす血液透析患者において、高リン血症はを高めると考えられる。さらに、若年健康血清リン濃度は、副甲状腺から分泌される生命予後を規定する重要なリスクファク成人において、血清リン濃度が正常範囲内副甲状腺ホルモン（parathormone; PTH）、ターの一つである。わが国の透析患者約であっても高値であるほど冠動脈の動脈腎臓から分泌される活性型ビタミンD、骨か 13万人に関するデータでも、血清リン濃度硬化が進展すること3）から、血清リン濃度はら分泌されるFGF-23 （fibroblast growth のコントロールが不良な患者はコントロー腎機能にかかわらず動脈硬化病変や生命 factor 23：線維芽細胞増殖因子）によってルが良好な患者に比べ、死亡のリスクが2 予後と密接に関連すると考えられる。互いにフィードバックを受けながら調節され倍高いことが報告されている1）。製造販売元一方、保存期CKD患者においても、血清血清リン濃度の高値は、腎機能にかかわらず生命予後に悪影響を及ぼす 3月19日付、平成18年厚生労働省告示第107号一部改正）に詳細は添付文書をご参照ください。禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分にご留意ください。販売元慢性腎臓病（CKD）の病態においてリンが重要な役割を果たすことが明らかにされ、現在では、透析患者だけでなく保存期CKD患者に対しても、リオナ®錠250mg：100錠（10錠×10 PTP包装）抗パーキンソン剤ベンセラジド・レボドパ等エルトロンボパグオラミン Keitaro YOKOY YOKOYAMA 4. 副作用国内における本剤の主要な臨床試験において、801例中204例（25.5％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢、便秘、腹部不快感、血清フェリチン増加であった。（承認時）その他の副作用下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと。頻度【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 Hideki HIRAKATA ている。 3 Vol. hama 第57回日本腎臓学会学術総会ランチョンセミナー 21 ko Yo なかでもFGF-23は心血管合併症や生命 FGF-23の作用発現は、Klothoという膜動物実験から推察されている14）。量が体内に吸収されるため、NTBIが発生また、糖尿病を伴うCKD患者では非糖尿予後を規定するマーカーとして注目されて貫通型の蛋白質と共役したFGFレセプター CKD患者では、活性型ビタミンDの低下（図 3）18）。承認時の副作用として便秘していることが示されており、投与経路の病CKD患者に比べ、尿中リン排泄量が有いる。腎機能が悪化しクレアチニンクリアを介し、リン排泄促進や活性型ビタミンDをやFGF-23の上昇のために腸管からのリン（3.2％）よりも下痢（10.1％）が認めら違いで鉄動態が異なる可能性が示唆され意に多いにもかかわらず、血清リン濃度はランスが低下すると、FGF-23は急激に上低下させることから、FGF-23の挙動は吸収が抑制されており、リン吸着薬によるれ、その多くは軟便傾向であった。適応症ている。同等かむしろ高い 26）。また、糖尿病患者にリン負荷を行うと血清リン濃度は有意に上 4） 9） 3g/日：-2.21mg/dL、 6g/日：- 4.10mg/dL）昇する（図1）。また、ステージ2∼4 の Klothoと関連する。Klotho遺伝子変異マ血清リン濃度低下作用がさほど得られないは「慢性腎臓病患者における高リン血症さらに、リオナは鉄・貧血関連マーカーを CKD患者において、FGF-23の濃度が高くウスは寿命短縮、異所性石灰化、肺気腫、皮可能性がある。ステージ3の保存期CKD の改善」であり、保存期 CKD 患者にも使定期的にモニタリングすることによって、適昇するが、非糖尿病患者では血清リン濃度なるほど生命予後が悪化する報告もある5）。膚萎縮、脱毛、不妊など老化現象が認めら患者にセベラマー炭酸塩を投与した検討で用可能である。切に使用できる薬剤である。は変化しない（図5）27）。さらに、2型糖尿病われわれの研究ではCKD患者において、れ、高リン血症を呈する透析患者と同様のは、血清リン濃度の低下は認められなかっまた、リオナは保存期 CKD 患者の血清リン濃度が4.8mg/dLを超えると高率病態を示した。そのFGF-23は正常マウスた15）。そのため、リン吸着薬で血清リン濃 19） FGF-23を有意に低下させた（図4左）。筋肉の代謝や糖代謝が、血清リン濃度の調節に関与している可能性があるを行うと、インスリン抵抗性を示すと同時にの両親をもつ小児にグルコースクランプ法に冠動脈の血管石灰化を生じた6）。また、腎の1,000倍以上となることが明らかにされ度を下げるためには、大量に服用する必要同じ鉄剤でも含糖酸化鉄の静脈内投与で不全モデル動物に高リン食を負荷すると心ていることから、リンやFGF-23が老化や生があり、その場合はコンプライアンス不良は、FGF-23が上昇していた（図4右）20）。筋の線維化が生じることから7）、心肥大や心命現象に極めて重要な役割を果たすことがをきたしやすい。また、ステージ3∼4の最近の検討で、鉄欠乏状態ではFGF-23 筋の線維化にもリンが関与するものと考え示されている。 CKD患者において、炭酸ランタン投与によの転写が促進されることが示され、鉄剤最近、われわれは筋肉組織が血清リン濃り血清リン濃度は低下したが、FGF-23は投与によりFGF-23の転写が正常化され度を調節する緩衝系の役割を果たしているられる。一方、透析患者ではFGF-23が高いほど左室肥大の頻度が上昇することから、FGF-23は腎不全や高リン血症に関連する心血管合併症のマーカーであるだけでクレアチニンクリアランスと血清FGF-23濃度の関係図1 （ng/L） 360 FGF-23 ＝284.75-54.86 x ln（Ccr） p <0.0001 r 2=0.527 FGF-23 270 ることが報告された。ただし鉄剤の可能性について検討している。血液透析中血清リン濃度が上昇し、FGF-23が上昇すした場合のみ低下した16）。炭酸ランタンに種類によっては、その作用は異なり、カルのリンのクリアランスは体重が重いほど大ることで心肥大を誘発するという可能性をおいては、詳細な影響は明らかになっていボキシマルトース鉄など一部の鉄がきいこと24）や、透析患者においてBMIと想定しても良いかもしれない（図7）。ないものの、ランタンの蓄積が報告されて FGF-23の分解を抑制するためFGF-23 FGF-23が逆相関すること25）が報告され以上のことから、細胞内外へのリンの出前述のとおり、血清リン濃度のコントローいる17）。このような問題を解決するため、濃度が上昇すると述べられており21）、さており、筋肉がリンを保持する役割を担っ入りが糖代謝や筋肉代謝と関連する可能ルは、透析患者だけでなく保存期CKDの強いリン吸着作用を有し、モニタリング可らなる検討が待たれる。ていることが示唆される。性が示唆され、透析患者やCKD患者にお段階から重要である。透析導入前のCKD 能な薬剤の開発が期待されていた。患者でも冠動脈石灰化は6割以上に認めらランタン、鉄、アルミニウムといった3価れており10）、腎不全のステージが進んでいの金属は2価の金属に比べて強いリン吸着るほど心機能が低下した患者の割合が高作用を有する。そこで、生理的な金属であく、その低下速度自体も速いことが報告さり、食品添加物として既に使用されていたクエン酸第二鉄の表面積を大きくさせて溶解性を向上させることにより（図2）、リン吸収されることにより静注鉄が減量されてい着作用を増大させたクエン酸第二鉄水和物た。また、ヘモグロビンの上昇に合わせ、善する。リン吸着薬のなかでも非カルシべ透析患者および保存期CKD患者の死亡率を有意に改善することがメタ解析で示されている13）。カルシウム含有製剤が非カル 0 50 100 150 200 250（mL/min） Ccr FGF-23が上昇するのは腎不全患者シウム含有製剤に比べ予後を悪化させる要（リオナ）が開発された。 22）。なお、リオナの投与28週以降は、ヘモグロビンがリオナは血清リン濃度を用量依存的に低下させ、血清FGF-23濃度も低下させたなった（pg/mL）＊ 15,000 リオナ群プラセボ群 1000 800 600 400 10,000 5,000 中央値/第1四分位、第3四分位から、非トランスフェリン結合鉄（NTBI）が発生しないことが示されている 23）。一方、静注鉄剤ではトランスフェリンを越える鉄 0 0 直ちにトランスフェリンと結合し、安定なト作用を示した（1.5 g /日：-1.29mg /dL、スクリー 0 ニング時 4 ベースライン 12 試験終了時 8 治療期間リオナ群（n） 57 57 プラセボ群（n） 29 29 57 25 食品添加物プラセボ群（n=44）リオナ3g/日群（n=44）リオナ1.5g/日群（n=47）リオナ6g/日群（n=37）（％） 110 平均値±標準偏差 100 0 -3 -2 -1 0 リオナ観察期（Wash Out期）リオナのクエン酸第二鉄水和物比表面積（m2/g）：32.4∼39.9 水へ投入10分後 1 2 3 100 4（週）投与期〈試験概要〉対象：高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者192例方法：3週間の観察期（Wash Out期）終了後、リオナ1.5g/日、3g/日、6g/日あるいはプラセボを1日3回、食直後に4週間投与し、血清リン濃度に及ぼす用量反応性と安全性を二重盲検法により検討した。 Yokoyama, K. et.al.: Am J Nephrol 36 （5） :478-87, 2012 02 Takeda, Y. et al. : Am J Nephrol 33（5）: 421-6, 2011 2型糖尿病の両親をもつ小児におけるグルコースクランプ法実施時の末梢糖取り込み率および筋肉へのリン取り込み量の変化（mg/kg・min） 14 p＝0.0007 （mmol/L） 0.7 95 95 2 4（h） 2 4（h）非糖尿病患者糖尿病患者（n＝10）（n＝10） Wilcoxon test mean±SEM Republished with permission of The Endocrine Society, J Clin Endocrinol Metab., from Impaired Response of FGF-23 to Oral Phosphate in Patients with Type 2 Diabetes : A Possible Mechanism of Atherosclerosis, Yoda, K.et al., 97（11）2012; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. p＝0.03 0.6 リン濃度の変化 4 2 溶解性が向上し、リン吸着力が強力に！！図6 10 105 5（週） p<0.0001 （Wilcoxon 順位和検定）末梢糖取り込み率 6 3 interquartile range 46 57 23 29 12 105 ＋90分＊p＜0.05 8 水へ投入10分後表面積を大きくする技術開発（％） 110 血清リン濃度の変化血清リン濃度 10 食品添加物のクエン酸第二鉄比表面積（m2/g）：0.62 糖尿病および非糖尿病患者におけるリン負荷時の血清リン濃度の変化図5 1 ＊p＝0.02（Bonferroni post-hoc test, ANOVA） 52 24 Yokoyama, K. et al. : Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014 （mg/dL） 12 n＝27 200 また、リオナは経口剤のため、吸収の際にウム負荷によりFGF-23が上昇することがリオナのリン低下効果含糖酸化鉄製剤リオナ 1200 。ランスフェリン結合鉄として循環すること図3 鉄剤投与によるFGF-23への影響（pg/mL） 22）リオナは用量依存的な血清リン濃度低下食品添加物としてのクエン酸第二鉄とリオナの溶解性の違い図4 安定することで、血清フェリチンは横ばいと因として、血管石灰化のみならず、カルシ Shigematsu, T. et al. : Am J Kidney Dis 44（2）: 250-6, 2004 図2 リオナの第Ⅲ相試験では、一部の鉄が吸 ESA使用量が調節されていたウム含有製剤は、カルシウム含有製剤に比 0 リオナは、鉄・貧血関連マーカーでモニタリングが可能な薬剤である実際、保存期CKD患者においても、リン 12） 90 21）れている11）。吸着薬の投与により累積生存率は有意に改 180 関与する可能性が示唆される。そのため、炭酸ランタン投与に加えリン制限食を実施保存期CKD患者においても、非カルシウム含有リン吸着薬が生命予後を改善するなく重要なリスクファクターの一つでもあると考えられる。（Pit-1）の発現低下にインスリン抵抗性が FGF-23（中央値） 8）細胞内へのリン取り込みの低下が認められる（図6）28）。これらのことから、細胞内へのリンの取り込みを調節するNa-P共輸送体 FGF-23 14.07.0 20 5 8 6 0.5 0.4 0.3 4 0.2 2 0.1 0 0.0 対照群（n＝7） unpaired t-test mean±SEM 糖尿病の両親をもつ小児群対照群糖尿病の両親をもつ小児群（n＝7）（n＝7）（n＝7） Petersen KF et al. (2005) Decreased insulin-stimulated ATP synthesis and phosphate transport in muscle of insulin-resistant oﬀspring of type 2 diabetic parents. PLoS Med 2(9): e233. 03 3 Vol. hama 第57回日本腎臓学会学術総会ランチョンセミナー 21 ko Yo なかでもFGF-23は心血管合併症や生命 FGF-23の作用発現は、Klothoという膜動物実験から推察されている14）。量が体内に吸収されるため、NTBIが発生また、糖尿病を伴うCKD患者では非糖尿予後を規定するマーカーとして注目されて貫通型の蛋白質と共役したFGFレセプター CKD患者では、活性型ビタミンDの低下（図 3）18）。承認時の副作用として便秘していることが示されており、投与経路の病CKD患者に比べ、尿中リン排泄量が有いる。腎機能が悪化しクレアチニンクリアを介し、リン排泄促進や活性型ビタミンDをやFGF-23の上昇のために腸管からのリン（3.2％）よりも下痢（10.1％）が認めら違いで鉄動態が異なる可能性が示唆され意に多いにもかかわらず、血清リン濃度はランスが低下すると、FGF-23は急激に上低下させることから、FGF-23の挙動は吸収が抑制されており、リン吸着薬によるれ、その多くは軟便傾向であった。適応症ている。同等かむしろ高い 26）。また、糖尿病患者にリン負荷を行うと血清リン濃度は有意に上 4） 9） 3g/日：-2.21mg/dL、 6g/日：- 4.10mg/dL）昇する（図1）。また、ステージ2∼4 の Klothoと関連する。Klotho遺伝子変異マ血清リン濃度低下作用がさほど得られないは「慢性腎臓病患者における高リン血症さらに、リオナは鉄・貧血関連マーカーを CKD患者において、FGF-23の濃度が高くウスは寿命短縮、異所性石灰化、肺気腫、皮可能性がある。ステージ3の保存期CKD の改善」であり、保存期 CKD 患者にも使定期的にモニタリングすることによって、適昇するが、非糖尿病患者では血清リン濃度なるほど生命予後が悪化する報告もある5）。膚萎縮、脱毛、不妊など老化現象が認めら患者にセベラマー炭酸塩を投与した検討で用可能である。切に使用できる薬剤である。は変化しない（図5）27）。さらに、2型糖尿病われわれの研究ではCKD患者において、れ、高リン血症を呈する透析患者と同様のは、血清リン濃度の低下は認められなかっまた、リオナは保存期 CKD 患者の血清リン濃度が4.8mg/dLを超えると高率病態を示した。そのFGF-23は正常マウスた15）。そのため、リン吸着薬で血清リン濃 19） FGF-23を有意に低下させた（図4左）。筋肉の代謝や糖代謝が、血清リン濃度の調節に関与している可能性があるを行うと、インスリン抵抗性を示すと同時にの両親をもつ小児にグルコースクランプ法に冠動脈の血管石灰化を生じた6）。また、腎の1,000倍以上となることが明らかにされ度を下げるためには、大量に服用する必要同じ鉄剤でも含糖酸化鉄の静脈内投与で不全モデル動物に高リン食を負荷すると心ていることから、リンやFGF-23が老化や生があり、その場合はコンプライアンス不良は、FGF-23が上昇していた（図4右）20）。筋の線維化が生じることから7）、心肥大や心命現象に極めて重要な役割を果たすことがをきたしやすい。また、ステージ3∼4の最近の検討で、鉄欠乏状態ではFGF-23 筋の線維化にもリンが関与するものと考え示されている。 CKD患者において、炭酸ランタン投与によの転写が促進されることが示され、鉄剤最近、われわれは筋肉組織が血清リン濃り血清リン濃度は低下したが、FGF-23は投与によりFGF-23の転写が正常化され度を調節する緩衝系の役割を果たしているられる。一方、透析患者ではFGF-23が高いほど左室肥大の頻度が上昇することから、FGF-23は腎不全や高リン血症に関連する心血管合併症のマーカーであるだけでクレアチニンクリアランスと血清FGF-23濃度の関係図1 （ng/L） 360 FGF-23 ＝284.75-54.86 x ln（Ccr） p <0.0001 r 2=0.527 FGF-23 270 ることが報告された。ただし鉄剤の可能性について検討している。血液透析中血清リン濃度が上昇し、FGF-23が上昇すした場合のみ低下した16）。炭酸ランタンに種類によっては、その作用は異なり、カルのリンのクリアランスは体重が重いほど大ることで心肥大を誘発するという可能性をおいては、詳細な影響は明らかになっていボキシマルトース鉄など一部の鉄がきいこと24）や、透析患者においてBMIと想定しても良いかもしれない（図7）。ないものの、ランタンの蓄積が報告されて FGF-23の分解を抑制するためFGF-23 FGF-23が逆相関すること25）が報告され以上のことから、細胞内外へのリンの出前述のとおり、血清リン濃度のコントローいる17）。このような問題を解決するため、濃度が上昇すると述べられており21）、さており、筋肉がリンを保持する役割を担っ入りが糖代謝や筋肉代謝と関連する可能ルは、透析患者だけでなく保存期CKDの強いリン吸着作用を有し、モニタリング可らなる検討が待たれる。ていることが示唆される。性が示唆され、透析患者やCKD患者にお段階から重要である。透析導入前のCKD 能な薬剤の開発が期待されていた。患者でも冠動脈石灰化は6割以上に認めらランタン、鉄、アルミニウムといった3価れており10）、腎不全のステージが進んでいの金属は2価の金属に比べて強いリン吸着るほど心機能が低下した患者の割合が高作用を有する。そこで、生理的な金属であく、その低下速度自体も速いことが報告さり、食品添加物として既に使用されていたクエン酸第二鉄の表面積を大きくさせて溶解性を向上させることにより（図2）、リン吸収されることにより静注鉄が減量されてい着作用を増大させたクエン酸第二鉄水和物た。また、ヘモグロビンの上昇に合わせ、善する。リン吸着薬のなかでも非カルシべ透析患者および保存期CKD患者の死亡率を有意に改善することがメタ解析で示されている13）。カルシウム含有製剤が非カル 0 50 100 150 200 250（mL/min） Ccr FGF-23が上昇するのは腎不全患者シウム含有製剤に比べ予後を悪化させる要（リオナ）が開発された。 22）。なお、リオナの投与28週以降は、ヘモグロビンがリオナは血清リン濃度を用量依存的に低下させ、血清FGF-23濃度も低下させたなった（pg/mL）＊ 15,000 リオナ群プラセボ群 1000 800 600 400 10,000 5,000 中央値/第1四分位、第3四分位から、非トランスフェリン結合鉄（NTBI）が発生しないことが示されている 23）。一方、静注鉄剤ではトランスフェリンを越える鉄 0 0 直ちにトランスフェリンと結合し、安定なト作用を示した（1.5 g /日：-1.29mg /dL、スクリー 0 ニング時 4 ベースライン 12 試験終了時 8 治療期間リオナ群（n） 57 57 プラセボ群（n） 29 29 57 25 食品添加物プラセボ群（n=44）リオナ3g/日群（n=44）リオナ1.5g/日群（n=47）リオナ6g/日群（n=37）（％） 110 平均値±標準偏差 100 0 -3 -2 -1 0 リオナ観察期（Wash Out期）リオナのクエン酸第二鉄水和物比表面積（m2/g）：32.4∼39.9 水へ投入10分後 1 2 3 100 4（週）投与期〈試験概要〉対象：高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者192例方法：3週間の観察期（Wash Out期）終了後、リオナ1.5g/日、3g/日、6g/日あるいはプラセボを1日3回、食直後に4週間投与し、血清リン濃度に及ぼす用量反応性と安全性を二重盲検法により検討した。 Yokoyama, K. et.al.: Am J Nephrol 36 （5） :478-87, 2012 02 Takeda, Y. et al. : Am J Nephrol 33（5）: 421-6, 2011 2型糖尿病の両親をもつ小児におけるグルコースクランプ法実施時の末梢糖取り込み率および筋肉へのリン取り込み量の変化（mg/kg・min） 14 p＝0.0007 （mmol/L） 0.7 95 95 2 4（h） 2 4（h）非糖尿病患者糖尿病患者（n＝10）（n＝10） Wilcoxon test mean±SEM Republished with permission of The Endocrine Society, J Clin Endocrinol Metab., from Impaired Response of FGF-23 to Oral Phosphate in Patients with Type 2 Diabetes : A Possible Mechanism of Atherosclerosis, Yoda, K.et al., 97（11）2012; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. p＝0.03 0.6 リン濃度の変化 4 2 溶解性が向上し、リン吸着力が強力に！！図6 10 105 5（週） p<0.0001 （Wilcoxon 順位和検定）末梢糖取り込み率 6 3 interquartile range 46 57 23 29 12 105 ＋90分＊p＜0.05 8 水へ投入10分後表面積を大きくする技術開発（％） 110 血清リン濃度の変化血清リン濃度 10 食品添加物のクエン酸第二鉄比表面積（m2/g）：0.62 糖尿病および非糖尿病患者におけるリン負荷時の血清リン濃度の変化図5 1 ＊p＝0.02（Bonferroni post-hoc test, ANOVA） 52 24 Yokoyama, K. et al. : Clin J Am Soc Nephrol 9（3）: 543-52, 2014 （mg/dL） 12 n＝27 200 また、リオナは経口剤のため、吸収の際にウム負荷によりFGF-23が上昇することがリオナのリン低下効果含糖酸化鉄製剤リオナ 1200 。ランスフェリン結合鉄として循環すること図3 鉄剤投与によるFGF-23への影響（pg/mL） 22）リオナは用量依存的な血清リン濃度低下食品添加物としてのクエン酸第二鉄とリオナの溶解性の違い図4 安定することで、血清フェリチンは横ばいと因として、血管石灰化のみならず、カルシ Shigematsu, T. et al. : Am J Kidney Dis 44（2）: 250-6, 2004 図2 リオナの第Ⅲ相試験では、一部の鉄が吸 ESA使用量が調節されていたウム含有製剤は、カルシウム含有製剤に比 0 リオナは、鉄・貧血関連マーカーでモニタリングが可能な薬剤である実際、保存期CKD患者においても、リン 12） 90 21）れている11）。吸着薬の投与により累積生存率は有意に改 180 関与する可能性が示唆される。そのため、炭酸ランタン投与に加えリン制限食を実施保存期CKD患者においても、非カルシウム含有リン吸着薬が生命予後を改善するなく重要なリスクファクターの一つでもあると考えられる。（Pit-1）の発現低下にインスリン抵抗性が FGF-23（中央値） 8）細胞内へのリン取り込みの低下が認められる（図6）28）。これらのことから、細胞内へのリンの取り込みを調節するNa-P共輸送体 FGF-23 14.07.0 20 5 8 6 0.5 0.4 0.3 4 0.2 2 0.1 0 0.0 対照群（n＝7） unpaired t-test mean±SEM 糖尿病の両親をもつ小児群対照群糖尿病の両親をもつ小児群（n＝7）（n＝7）（n＝7） Petersen KF et al. (2005) Decreased insulin-stimulated ATP synthesis and phosphate transport in muscle of insulin-resistant oﬀspring of type 2 diabetic parents. PLoS Med 2(9): e233. 03 3 Vol. The 57th Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology, Luncheon Seminar 21 仮説：インスリン抵抗性とFGF-23の関係 9）Kuro-o, M. Nat Rev Nephrol 9 （11）: 650‒60, 2013 推察される。 Y 10）Tomiyama, C. et al. : J Bone Miner Res 25 （3）: 499-504, 2010 高リン血症は複数の合併症と関連し、生命予後に影響を与える疾患である。その中で、溶解性を高め、効率よくリン吸着作用を示す新しい鉄含有リン吸着薬のリオナは、 FGF-23を低下させる効果も認められた。保存期CKD患者に適応を有するリオナは、 11）Cai, Q.Z. et al. : J Am Soc Nephrol 25 （7）: 1599‒608, 2014 12）Kovesdy, C.P. et al. : Am J Kidney Dis 56 （5）: 842-51, 2010 13）Jamal, S.A. et al. : Lancet 380 （9900）: 1268-77, 2013 FGF-23 14）Shimada, T. et al. : Am J Physiol Renal Physiol 289 （5）: F1088‒95, P Na インスリン抵抗性 2005 15）Chue, C.D. et al. : J Am Soc Nephrol 24 （5）: 842‒52, 2013 16）Isakova, T. et al. : Clin J Am Soc Nephrol 8 （6）: 1009‒18, 2013 PiT-1 PiT T-1 心肥大 17）Kazama, J.J. : Clin Calcium 19 （2）: 224-8, 2009 18）Yokoyama, K. et.al. : Am J Nephrol 36 （5）: 478‒87, 2012 19）Yokoyama, K. et al. : Clin J Am Soc Nephrol 9 （3）: 543-52, 2014 21）Wolf, M. et al. : J Bone Miner Res 28 （8）: 1793-803, 2013 なりうると期待している。 23）JTT-751及び静注鉄剤の正常ラットにおける血清中マロンジアルデヒド濃度に 22）Yokoyama, K. et al. : J Ren Nutr 24 （4）: 261-7, 2014 演者：横山啓太郎先生（東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科准教授） 24）Leypoldt, J.K. et al. : Kidney Int 84 （4）: 841‒8, 2013 1）Taniguchi, M. et al. : Ther Apher Dial 17 （2）: 221-8, 2013 4）Shigematsu, T. et al. : Am J Kidney Dis 44 （2）: 250-6, 2004 保存期高リン血症改善剤に新たな選択肢司会：平方秀樹先生（福岡赤十字病院副院長）対する作用の検討（日本たばこ産業株式会社社内資料） 3）Foley, R.N. et al. : J Am Soc Nephrol 20 （2）: 397‒404, 2009 第57回日本腎臓学会学術総会ランチョンセミナー 21 開催日：2014年7月5日（土）会場：パシフィコ横浜第11会場（会議センター5階 502） 20）Takeda, Y. et al. : Am J Nephrol 33 （5）: 421-6, 2011 高リン血症治療の新たな選択肢の一つに 2）Kestenbaum, B. et al. : J Am Soc Nephrol 16 （2）: 520-8, 2005 ma 図7 7）Amann, K. et al. : Kidney Int 63 （4） , 1296‒301, 2003 8）Faul, C. et al. : J Clin Invest 121 （11）: 4393-408, 2011 o ha 6）Yokoyama, K. et al. : Kidney Int 77 （10）: 928, 2010 ok することが、生命予後に好影響を及ぼすと 5）Isakova, T. et al. : JAMA 305 （23) : 2432‒9, 2011 14.07.0 20 5 いても運動療法により筋肉量を増やし維持 25）Montford, J.R. et al. : Am J Nephrol 37 （3）: 183-90, 2013 26）Muras, K. et al. : J Clin Endocrinol Metab 98 （12）: E1901-8, 2013 27）Yoda, K. et al. : J Clin Endocrinol Metab 97 （11）: E2036‒43, 2012 28）Petersen, K.F. et al. : PLoS Med 2 （9） , e233, 2005 ＊2014年5月改訂（第2版） 2014年1月作成クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）錠リオナ®錠 250mg 和名商品名 ® Riona Tab. 250mg 洋名一般名クエン酸第二鉄水和物（Ferric Citrate Hydrate）日本標準商品分類番号 87219 注1）注意−医師等の処方せんにより使用すること承認番号 22600AMX00005000 承認年月 2014年1月＊薬価収載 2014年4月＊販売開始 2014年5月販売元鳥居薬品株式会社製造販売元日本たばこ産業株式会社貯法気密容器、室温保存（「取扱い上の注意」参照）使用期限 3年（外箱等に表示の使用期限を参照のこと）組成・性状有効成分クエン酸第二鉄水和物を無水物として（クエン酸第（ 1 錠中）二鉄として） 250mg含有添加物性状・剤形外セルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸Ca、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール白色のフィルムコーティング錠形上面サイズ識別コード側面長径約14.9mm、短径約6.9mm、厚さ約4.6mm JTP 751 効能・効果慢性腎臓病患者における高リン血症の改善用法・用量（4）血清フェリチン等から鉄過剰が疑われる患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（5）他の鉄含有製剤投与中の患者［鉄過剰症を引き起こすおそれがある。］（6）発作性夜間血色素尿症の患者［溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。］ 2. 重要な基本的注意（1）本剤は、血中リンの排泄を促進する薬剤ではないので、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。（2）本剤は、定期的に血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度を測定しながら投与すること。血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。（3）本剤は消化管内で作用する薬剤であるが、本剤の成分である鉄が一部吸収されるため、血清フェリチン等を定期的に測定し、鉄過剰に注意すること。また、ヘモグロビン等を定期的に測定し、特に赤血球造血刺激因子製剤と併用する場合には、過剰造血に注意すること。 3. 相互作用併用注意（併用に注意すること）薬剤名等通常、成人には、クエン酸第二鉄として1回500mgを開始用量とし、1日 3回食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日6,000mgとする。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞・本剤投与開始時又は用量変更時には、1∼2週間後に血清リン濃度の確認を行うことが望ましい。・増量を行う場合は、増量幅をクエン酸第二鉄として1日あたりの用量で1,500mgまでとし、 1週間以上の間隔をあけて行うこと。使用上の注意臨床症状・措置方法機序・危険因子これら薬剤の作用を減弱これら薬剤と結吸収を減少させるおそれがあるので、合し、併用する場合にはこれらさせるおそれがキノロン系抗菌剤の薬剤の作用を観察すある。シプロフロキサシン等ること。テトラサイクリン系抗生物質テトラサイクリン等甲状腺ホルモン剤レボチロキシン等セフジニル 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）消化性潰瘍、炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者［病態を悪化させるおそれがある。］（2）ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者［病態を悪化させるおそれがある。］（3）C型慢性肝炎等の肝炎患者［病態を悪化させるおそれがある。］種類胃腸障害経口アルミニウム製剤注2）他のクエン酸製剤との併クエン酸との併用水酸化アルミニウムゲル用で血中アルミニウム濃により、吸収が促合成ケイ酸アルミニウム度が上昇したとの報告が進されるとの報あるので、同時に服用さ告がある。せないなど注意すること。注2）透析療法を受けている患者へは投与禁忌である。 2％以上 2％未満下痢（10.1％）、便秘腹部膨満、腹痛、十二指腸潰瘍、（3.2％）、腹部不快感排便回数増加、胃腸障害、悪心、（2.5％）嘔吐、便通不規則 γ-グルタミル臨床検査血清フェリチン増加血中アルミニウム増加、トランスフェラーゼ増加、ヘマトクリッ（2.7％）ト増加、ヘモグロビン増加その他赤血球増加症、肝機能異常、食欲減退、そう痒症、高血圧 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人、産婦及び授乳婦には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［これら患者への投与に関する安全性は確立していない。］ 7. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。 8. 適用上の注意薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 9. その他の注意（1）本剤の投与により便が黒色を呈することがある。（2）腹部のX線又はMRI検査で、本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。（3）イヌを用いた長期反復投与毒性試験において、最大臨床用量の鉄として約5倍に相当する用量より、鉄の過剰蓄積に伴う肝臓の組織障害（慢性炎症巣、細胆管の増生及び肝実質の線維化）が認められた。これらの変化は休薬による回復性はなく、休薬期間中に病態の進行が認められた。東京都中央区日本橋本町3ー4ー1 有していることから、保存期CKDにおける高リン血症の治療薬として新たな選択肢となりうる可能性を秘めている。リン吸着薬による高リン血症のコントロールが重要となっている。本セミナーでは、慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）このたび発売された新規のリン吸着薬であるクエン酸第二鉄水和物（製領域のエキスパートである東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科准教授品名：リオナ錠 ®250mg）は、溶解性を高めた3価の鉄によってリン吸着横山啓太郎先生をお迎えし、保存期CKDにおけるリン吸着薬の使用意義作用を示す薬剤である。慢性腎臓病における高リン血症の改善に適応症をとリオナへの期待についてご講演いただいた。包装取扱い上の注意アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。＊本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号（平成20年基づき、平成27年4月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされています。リン濃度が高いほど生存率が低くなることが 2014年11月作成 IF20-1411P RIO TJ004A 報告されており2）、透析導入前の段階であっても血清リン濃度の高値は死亡リスク高リン血症はFGF-23高値を誘発し、血管石灰化、心血管合併症を引き起こす血液透析患者において、高リン血症はを高めると考えられる。さらに、若年健康血清リン濃度は、副甲状腺から分泌される生命予後を規定する重要なリスクファク成人において、血清リン濃度が正常範囲内副甲状腺ホルモン（parathormone; PTH）、ターの一つである。わが国の透析患者約であっても高値であるほど冠動脈の動脈腎臓から分泌される活性型ビタミンD、骨か 13万人に関するデータでも、血清リン濃度硬化が進展すること3）から、血清リン濃度はら分泌されるFGF-23 （fibroblast growth のコントロールが不良な患者はコントロー腎機能にかかわらず動脈硬化病変や生命 factor 23：線維芽細胞増殖因子）によってルが良好な患者に比べ、死亡のリスクが2 予後と密接に関連すると考えられる。互いにフィードバックを受けながら調節され倍高いことが報告されている1）。製造販売元一方、保存期CKD患者においても、血清血清リン濃度の高値は、腎機能にかかわらず生命予後に悪影響を及ぼす 3月19日付、平成18年厚生労働省告示第107号一部改正）に詳細は添付文書をご参照ください。禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分にご留意ください。販売元慢性腎臓病（CKD）の病態においてリンが重要な役割を果たすことが明らかにされ、現在では、透析患者だけでなく保存期CKD患者に対しても、リオナ®錠250mg：100錠（10錠×10 PTP包装）抗パーキンソン剤ベンセラジド・レボドパ等エルトロンボパグオラミン Keitaro YOKOY YOKOYAMA 4. 副作用国内における本剤の主要な臨床試験において、801例中204例（25.5％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢、便秘、腹部不快感、血清フェリチン増加であった。（承認時）その他の副作用下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと。頻度【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 Hideki HIRAKATA ている。