肝硬変の門脈血栓症の治療 Management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 ;11:435‐46 【要旨】 門脈血栓症は，肝硬変によく認められる合併症である． 門脈が血栓によって閉塞すると，肝硬変患者の予後が悪化 する危険性があり，重大である． 門脈血栓症のない肝硬変患者に抗凝固療法を行うと，門 脈血栓症の発生を防止することができることが，ランダム 化比較試験によって示された．門脈血栓症を起こした肝硬 変患者に抗凝固療法を行うと，門脈を再疎通させることが できることも，いくつかの症例研究で示された． 早期に抗凝固療法を開始した患者や，以前に門脈圧亢進 症性の消化管出血を起こしたことがない患者は，抗凝固療 法による門脈の再開通率が高い．しかし，部分的な門脈血 栓症では自然に血栓が消失することもあるため，この場 合，本当に抗凝固療法が必要なのか，判っていない．一方 で，完全閉塞した門脈血栓症では，抗凝固療法による再開 通率はかなり低く，有用性は限られる． 経頸静脈肝内門脈体循環シャント（TIPS）が成功する と，血栓閉塞部が再開通して，門脈圧亢進が軽減される． しかし，TIPS は技術的に難しく，広く行われることはな い．手技のリスクとベネフィットは十分に勘案する必要が ある． 肝硬変における門脈血栓症の治療に関する現在のガイド ラインは，質の高いエビデンスがないため，不十分である ことに注意を要する． 【はじめに】 ・門脈血栓症を認めた肝硬変患者では，全身性の血栓危険 因子が高頻度に観察される．第 V 因子ライデン変異，プロ トロンビン G20210A 突然変異，メチレンレダクターゼ 1 C677T 変異，線維素溶解の低下，抗カルジオリピン抗体， ループスアンチコアグラントなど． ・門脈血栓による閉塞は肝硬変の重症度の指標になり，肝 移植後の生存率に影響する．以前に静脈瘤が出血したこと がある肝硬変患者は，門脈血栓症を起こすと予後が悪い． 【門脈血栓症の予防】 ・抗凝固療法は肝疾患の進行を遅らせる可能性を持つ． ・肝硬変の非代償化と死亡率は，非抗凝固療法群よりもエ ノキサパリン群で有意に低かった． ・抗凝固療法に関係する出血性合併症は，多くの試験で起 きていない． 【門脈血栓症の治療】 １．自然消退 肝硬変患者の部分的な門脈血栓の 30〜50％は，自然に消 失する可能性がある．肝移植を待っている間に，血栓が自 然に消失したり，血流が再開通することがある．また，日 本の単一施設の後ろ向き研究では，肝硬変患者の門脈血栓 の 47.6%で自然消失が観察された． 門脈が自然に再疎通することを予測できる特定の要因は 判っていない．血栓が自然に改善した患者では，血栓が検 出された時の最大の側副血管の直径と血流量がより大きか った．側副血管が充分大きいかどうかは，血栓症の治療の 必要がない患者を識別することに使えるかもしれない． 上記を踏まえた上で，やはり門脈血栓症は治療すること を推奨する．血栓が上腸間膜静脈まで拡大して，その合併 症が起きる可能性を回避することが重要である．抗凝固療 法，全身および局所的な血栓溶解療法，経皮的門脈再疎通 治療，および TIPS が現在の選択肢である． 2 ２．抗凝固療法 抗凝固療法は肝硬変患者の門脈血栓症に対する治療とし て，安全かつ有効性であると示す症例研究がいくつかある （表 2） ．抗凝固療法の合併症発生率は低く，安全である （表 3） ．ほとんどの研究において，抗凝固療法に関係した 出血や他の重大合併症の報告がないことに注目すべきであ る．これは，厳密な基準で患者を選択していることが関係 している．抗凝固療法を開始する前には，内視鏡的静脈瘤 結紮によって高リスクの静脈瘤を制御する必要がある． 抗凝固療法による門脈の再開通率は高く（42〜100％）， 血栓が拡大する可能性は低い（0〜15％）（図 2） ． ただし，こうした研究に参加した患者の大部分は，部分 的な門脈血栓症だったことに注意を要する．完全に閉塞し た血栓症や海綿状側副路の発達した患者における抗凝固剤 の有効性は限られる可能性がある． 門脈血栓症を診断したら，早期に抗凝固療法を開始した ほうが，門脈の再開通に有利なことが単変量解析で判明し た．以前に門脈圧亢進症による消化管出血がないことも， 門脈の再開通左右する重要な因子であった． こうした研究で使用された抗凝固剤は主に，低分子ヘパ リンとビタミン K 拮抗薬（ワーファリン）の 2 つである． 未分画ヘパリン（通常のヘパリン）ではなく低分子ヘパリ ンを使用する理由は，出血性合併症とヘパリン誘発性血小 板減少症の発生率が低いことである．出血性合併症はすべ て，ビタミン K 拮抗薬の単独治療を受けた患者で発生して おり，低分子ヘパリン単独や，低分子ヘパリンに続いてビ タミン K 拮抗薬に移行した患者では観察されなかったこと が重要である．ビタミン K 拮抗薬の治療効果を監視する上 で，INR は不正確なことに注意する必要がある．肝硬変で は凝固因子と抗凝固因子の両方の要因が減少し，止血バラ ンスが低いポイントに設定されている．しかし，INR は， 凝固促進因子の減少を反映していない． 3 表１．門脈血栓症を認めた肝硬変に治療をしない場合の転帰（自然経過） 研究 研究タイプ 対象患者 患者数 診断手技 自然再開通 or 改善 経過観察 単施設 前向き 肝移植待機の肝硬変 閉塞性の門脈血栓症 超音波と CT か MRI 全患者＞6 ヶ月 単施設 後向き 肝硬変＋門脈血栓症 超音波 平均±標準偏差 65.2±39.6 ヶ月 単施設 後向き 肝硬変，肝細胞癌なし 部分的な門脈血栓症 CT 平均 27 ヶ月 単施設 前向き 肝硬変＋門脈血栓症 ドップラーと CT 平均 22.53 ヶ月 閉塞性 4，部分的 14，海綿状側副路 3 単施設 後向き 肝移植待機の肝硬変 部分的な門脈血栓症 単施設 肝硬変＋門脈血栓症 肝細胞癌なし ドップラーと CT か MRI 血栓の進展なし 記載なし 超音波 記載なし 表２．門脈血栓症を認めた肝硬変に対する抗凝固療法 研究 研究タイプ 対象患者 患者数 門脈血栓の特徴 静脈瘤と静脈瘤破裂 単施設 前向き比較 肝硬変+門脈血栓症 記載なし 記載なし 単施設 後向き 肝硬変＋門脈血栓症 単施設 後向き 肝硬変＋門脈血栓症 肝移植待機 単施設 前向き 肝硬変＋門脈血栓症 多施設 後向き 肝硬変＋門脈血栓症 単施設 前向き 肝硬変＋門脈血栓症 門脈主幹(n=3)，門脈分枝(n=1)， 脾静脈(n=1) 単施設 後向き 肝硬変＋慢性門脈血栓症 完全閉塞(n=18)，部分(n=10) 門脈と分枝(n=19)，腸管膜静脈(n=2) 門脈／脾静脈／腸管膜静脈(n=7) 単施設 後向き 肝硬変＋門脈血栓症 完全閉塞(n=5)，部分(n=23) 腸管膜静脈にも波及(n=15) 脾膜静脈にも波及(n=5) 単施設 前向き 肝硬変＋門脈血栓症 肝移植待ち 完全閉塞(n=3)，部分(n=21) 単施設 後向き 肝硬変＋門脈血栓症 肝移植待機 完全閉塞(n=1)，部分(n=18) 新規血栓(n=6) 門脈主幹(n=8) 右門脈(n=9)，左門脈(n=1) 完全閉塞(n=26)，部分(n=15) 転帰 有効 （血栓の縮小＞50%）（n=26） 食道胃静脈瘤出血 (n=11) 記載なし 完全消失(n=5)，部分消失(n=8)， 不変(n=8) 大きな食道静脈瘤(n=14) 完全消失(n=11)，部分消失(n=12)， 静脈瘤出血の既往(n=0) 不変(n=5)，血栓増大(n=0) 完全閉塞(n=7)，部分(n=24) 海綿状側副血行路(n=2) ＜6 ヶ月(n=19)，6-12 ヶ月(n=6)， ＞12 ヶ月(n=8) 静脈瘤の記載なし 完全消失(n=12)，部分消失(n=9)， 静脈瘤出血の既往(n=8) 不変(n=7)，血栓増大(n=5) 完全閉塞(n=14)，部分(n=41) 静脈瘤の記載なし 海綿状側副血行路(n=0) 静脈瘤出血の既往(n=24) 急性 or 亜急性(n=31) 門脈と分枝(n=25)，門脈と脾静脈(n=2)，脾静脈(n=1) 門脈と脾静脈と腸管膜静脈(n=12)，腸管膜静脈(n=2) 4 小さい食道静脈瘤(n=1) 中／大の食道静脈瘤(n=4) RC+の静脈瘤(n=5) 静脈瘤出血の既往(n=5) 静脈瘤の記載なし 完全消失(n=25)，部分消失(n=8)， 無効(n=22) 完全消失(n=5) 完全消失(n=13)，部分消失(n=5) 静脈瘤の記載なし 完全消失(n=21)，部分消失(n=2)， 静脈瘤出血の既往(n=9) 不変(n=3)，血栓増大(n=1)， 海綿状側副血行路の発生(n=1) 静脈瘤の記載なし 再開通は完全閉塞(0/3)，部分(15/21) 再開通なしは完全閉塞(3/3)，部分(6/21) 静脈瘤;Grade 1(n=5) 完全消失は完全閉塞(1/1)，部分(7/18) Grade 2(n=8)，Grade 3(n=4) 不変(n=10)，血栓増大(n=1)， 静脈瘤出血の既往(n=14) 表 3．門脈血栓症に対する抗凝固療法の種類，量と合併症 研究 抗凝固療法製剤の種類と量 抗凝固療法の合併症 ダナパロイドナトリウム（オルガラン®）1250 単位を 2 回/ 日，14 日間．それにアンチトロンビンⅢ製剤を任意に追加 （1500 単位，1-5 日目と 8-12 日目） 出血を含む重篤な合併症なし 経口低分子ヘパリン Sulodexide2 錠/日 出血を含む重篤な合併症なし ワーファリン 1mg／日で開始 INR 2-3 に調製 膣出血(n=1)，消化管出血はなし adroparin 95 抗-Xa 単位/kg を 2 回/日 鼻出血(n=1)，血尿(n=1)，脳出血(n=1)， ヘパリン誘発性血小板減少(n=1) 低分子ヘパリンかワーファリンで開始．低分子ヘパリンはワ ーファリンに移行．INR 2-3 に調製． 関連する出血性合併症(n=5) 低分子ヘパリン 75IU/Kg/日 出血を含む重篤な合併症なし 低分子ヘパリン（クレキサン®）治療量を 15 日間． その後，低分子ヘパリン予防量（40mg/日）か Acenocoumarol（ワーファリン類似薬）を 6 ヶ月間． 出血性合併症(n=0) 血小板の減少(n=0) 低分子ヘパリン（クレキサン®）200 U/Kg/日を 6 ヶ月間． 関連する出血性合併症なし 関連する出血性合併症なし 低分子ヘパリン（Nadroparin）5,700 IU/日で開始し， Acenocoumarol に移行し，INR >2.0 を維持． 関連する出血性合併症なし 抗凝固療法による門脈再開通（%） 記載なし 不変か血栓の増大 完全ないし部分再開通 図 2 肝硬変患者における門脈血栓症の治療における抗凝固療法の効果 肝硬変の門脈血栓症 門脈圧亢進症の臨床徴候がない 血栓が門脈の＜50% 上腸間膜静脈へ進展なし 待機して見守る 改善または 安定 門脈圧亢進症の症状が出現 血栓が門脈の＞50% ±上腸間膜静脈へ進展 悪化 内視鏡治療，腹水穿刺， 薬物治療で管理可能 内視鏡治療，腹水穿刺， 薬物治療では管理不可 抗凝固療法 （または治験に参加） 悪化 経過観察 TIPS か対症療法 図 4 肝硬変患者における門脈血栓症の治療アルゴリズム 5
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