内科妙説会 2
0160216
ものであった。舌に自苔を伴う浅い潰揚を認めた。腹部は平塩、軟、牌臓を 3横指触れた。
-ケース 4
1:免疫・肝障害を伴う 1
4歳男児-
肝腫大は認めなかった。乳酸とヒ・ルビン酸の血中濃度は正常で、ミトコンドリア DNAポリ
4歳 8ヶ月の男児が、 1年半続く肝機能異常にて消化器内科を受診
多彩な慢性疾患を持つ 1
4歳 8ヶ月時の血液検査結果は
メラーゼ解析も正常であった。 2つ目の病院で施行された 1
した。
τ
'
a
b
l
e
lの通りである。
愚者は合併症のない正期産で出産された。停留精巣の指摘があった。逆流性食道炎、発育
牌腫大の評価のために腹部エコー (
F
i
g
u
r
e
l
B、1D)が施行され、肝臓に非腫傷性の lcm
障害があり、 2歳の時に 1型糖尿病、 4歳の時に原発性甲状腺機能低下症を指摘され、また
以下の多発する低エコー像、 1
4
.
8
c
m大の牌腫大を認めた。 ドップラーエコー (
F
i
g
u
r
e
l
C
)
I
J鼻腔炎・レンサ球菌性咽頭炎、肺炎といった繰り返
軽度の言語発達の遅れ、学習障害、/1i
では、門脈や牌静脈の血流は正常で、食道静脈癌や腹水は指摘されなかった。 M
RI(Fig町 elE、
す感染症、夜間頻尿、舌の白板症を認めていた。 2歳の時に、 2歳の時に他院にて遺伝子検
l
F
) では肝臓の異常高信号と牌腫大は認めたが、腫痛や食道静脈癒、胆管拡張は認めなか
査を受け、染色体は正常と伝えられたとういうことであった。
った。
1
0歳の時に慢性の頭痛と唱気で頭部 MRIを施行され (FIGURE1)、非特異的な 8mm以下
a
列に異常がないことが
ウルソジオールが投与された。消化器内科受診 2 ヶ月後、ゲノム m
の低信号域を両側の脳室周囲、放線冠に多数認めた。 MRAの結果は正常であった。
判明した。消化器内科受診 3ヶ月後、肝臓の異常の精査のために当院に入院となった。入
CBC、ビタミン B12、CRP、抗核抗体は正常であった。その他の結果は T
a
b
l
e
lの通りであ
4
5の CD3+T田 I
院時、末梢血のフローサイトメトリーにて 1立方ミリメートルあたり 9
る
。
モノスポットテスト、ライム病の検査、 CADASIL (皮質下の梗塞と白質脳症を伴っ
を認めた。 CD4+、CD8+のTc
e
l
lと CDI9+の B田 Eとナチュラルキラー細胞は正常であ
た常染色体優勢の大脳の動脈疾患)は陰性であった。二つ目の病院で神経内科医の診察を
った。
受け、発作性の疾患は無いと診断された。
さらなる診断的検査が施行された。
1
3歳の時の血液検査では TP とアルブ、ミンの血中濃度は正常であった。その他の結果は
τ
'
a
b
l
e
lの通りである。
1
3歳 6ヶ月 -14歳 6ヶ月の期間では PT
-INR
、脂質、赤血球の浸透
鑑別診断
、グルコース 6
-リン
圧脆弱性は正常であり、同様にセルロプラスミン、鉄、鉄結合能、 IgG
広範囲に渡った消化器的、血液学的、代謝的な評価では統ーされて鑑別診断に至らなかっ
酸脱水素酵素、 2
4時間尿の銅レベルは正常であった。クームステストやセロアック病、ハ
た。彼は小児免疫学的な検査を受けた。注目すべき特徴は患者の最近の感染症歴と母方の
、HCV
、抗核抗体、抗 LKM抗体、抗平滑筋抗
インツ小体のスクリーェングテスト、 HBV
叔父の分類不能型免疫不全症 (CVID) の家族歴である。思者と叔父は糖尿病の診断、学習
体のテストは陰性であった。その他の検査結果は T
a
b
l
e
lの通りである。ヘモグロビン電気
障害、肝障害、血小板減少症といった多彩な共通点がある。そこで我々は X連鎖遺伝病の
泳動では 9
7
.
3
%がへモグロビン Al、2
.
3
%がヘモグロピン A2であった。眼下診察では網膜
可能性があると考えた。感染症に加えて、甲状腺自己抗体を含めた穏やかな自己免疫疾患
症は指摘されなかった。患者は消化器内科に紹介となった。
を持つという息者の臨床像は、免疫不全の可能性を高めた。
5歳の時に精巣固定術を受けている。またスポーツ外傷の
患者は鼠径ヘルニアの既往歴と 1
私が初めに診察したとき(消化器内科受診の 4ヶ月後)、舌に潰療を伴わない白苔の付着、
8ヶ月時の汗試験、 20ヶ月時の骨年齢試験、 1
2歳時の舌生検の結果は正
既往歴がある。 1
下肢の平坦な環状の皮膚炎、網状のかすかな色素沈着を認めた。最初の免疫学検査で、軽
常であった。薬物治療歴はインスリンんとレボチロキシンであった。薬のアレルギーは指
3価のワクチ
度のT-細胞数の低下、クラススイッチメモリーB細胞数の低下、 IgM低値、 2
摘されていなかった。高校は特別支援学級に通い、両親と兄弟と暮らしていた。父親と母
l
lの分芽糟殖の解析結果の一部が異
ン接種後の肺炎球菌抗体の低値が明らかになった。Tce
親はイタリアとアイルランド系の家系であった。母方の叔父に早産歴があり、学習障害、
常であった。植物性血球凝集索に対する分裂促進因子のわずかな低下を認めた。破傷風に
発育障害、低ガンマグロプリン血症、原発性肝硬変、牌動脈癌、 1型糖尿病、骨随機能不全
e
l
lの増
対する抗原増殖の反応はほとんど見られなかったが、インターロイキンに対する予c
を認めており 4
0代で死亡している。母方の祖母は 80代の時に強皮症を発症し、父方の祖
加は保たれていた。これらの所見はT-c
e
l
lのアポトーシスの割合が増えているという非特異
0代からの 1型糖尿病があり、母親はパセドウ病があり、父親はインス日ン非依存性
母は 1
的な結果を示している。
0代の兄弟は健康であった。
の糖尿病を認めていた。 1
、選択的な抗体欠乏、Tc
e
l
l調整の異
息者の臨床経過、家族歴、検査結果より初期の CvrD
身体診察上、わずかに顔面の異形症を認めていた。身長、体重ともに同年代と比較し低い
常(Tr
e
g
s
) といった鑑別診断を立てた。Tregの検査を施行したが、結果は正常であった。
CVID;後天性免疫グロプ Pン血症
先天性角化異常症が証明された彼の息者に類似していると述べた。
CVIDという鑑別診断は、 IgM'IgA低下を伴う IgG低値、ワクチンに特異的なカ価の低値、
感染症の反復といった検査所見と臨床所見に基づくものであり、他の低 γグロプリン血症
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.
者
の 20%以上が自己免疫異常を有してお
の原因が除外されれば診断可能である。 CVID.
防 法 ぽ 温 ぬ 由 αmgeDI
旬 2
先天性角化異常盛
り、しばしばクラススイッチされたメモリ B細胞の減少が原因となる。この息者では IgM
注意深い診察により、ごく軽度の爪ジストロフィーと微かな皮膚の色素沈着に加え、白斑
低下があるものの低 γ グロプリン血症を認めないため、 CVID診断基準を完全には満たさな
症が明らかになった。これらの所見により先天性皮膚角化症の可能性が強まる。この疾患
い。この患者は診断基準 8項目のうち 2項目(低ワクチン特異的カ価、反復感染)を満た
の典型的な三徴は、皮膚の色素沈着と爪ジストロフィー、白斑症である。先天性皮膚角化
し、自己免疫異常とクラススイッチされたメモリ B細胞の低下という、 CVIDでも自己免
症は、テロメア短縮を原因とする疾息を広く包括する、テロメア症候群という概念に分類
疫疾息でも認められる特徴を有している。叔父が CVIDと診断されていることと照合する
される。
と、この息者は後天性免疫グロプリン血症の前段階にあり、成長につれて典型的な CVID
が証明される可能性がある。
この患者の免疫異常で、先天性皮膚角化症の診断に合致する点はなんだろうか。この 20年
でテロメア症候群は免疫系に影響することがわかってきた。テロメア症候群は幼児期に発
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四
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ncy;選択的抗体欠損
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nsyndrome) を
症することがあり、大抵は小脳低形成や発育遅延 (
この息者は頻回のワクチン接種と反復感染にもかかわらず肺炎球菌抗体力価が低く、その
合併する重度の免疫不全を呈する。しかしこの数年で、これらの症候群の息者では典型的
ため選択的抗体欠損の診断基準に合致する。肺炎球菌多糖体ワクチンに対する異常な反応
な症状が出現する前に免疫不全を発症しうることが判明してきた。比較的重症度の低いテ
は、この刺激に最初に応答する B 細胞サブクラスである辺縁帯 B 細胞 (
C
D19+，CD27+，
VIDに類似した表現型が報告されている。こ
ロメア症候群の患者では、遅発性の感染と C
IgM+，
IgD・
)(
0
.
1
%
)の減少に伴うものだ。しかし、この所見のみでは彼の状態の原因を説
の患者ではこれらの特徴が認められる。
明できない。
先天性角化異常症の患者についてのある研究では、 T細胞・ B細胞リンパ球減少痘(各 50%・
也 前 剛 山ryT田，m A加 盟 国l
i
話回:制御性 T細胞異常
29%)、低 γ グロプリン血症 (9%)、T 細胞機能障害・機能不全(各 47%・13%) などの
g
)の数または機能に異常がある可能性も
免疫失調の根拠があることから、制御性 T細胞(官e
免疫異常を認めると報告されている。他の報告では低 γグロプリン血症 (71%)、T細胞機
e
g異常の典型的な臨床所見は頭文字 IPEX (免疫異常、多線性内分泌障害、
考慮した。Tr
能障害 (100%) の頻度が高かった。この患者でも報告と矛盾せず、ワクチン特異カ価低値
腸疾患、 X連鎖性遺伝)で表される。Treg異常ではしばしば、水様性下痢、皮膚湿疹、他
や T細胞 Dンパ球減少症、クラススイッチされたメモリ B細胞の減少が認められた。これ
の内分泌疾患を伴う早発性糖尿病の 3徴に加え、自己免疫性血球減少、甲状腺機能低下症、
らはすべて、テロメア欠損による免疫細胞の早期老化に起因している可能性がある。
リンパ節媛大、肝炎、腎炎が認められる。 IPEXを有する患者では、Tr
egの転写調節因子
(FOXP3)が欠損しているか機能が障害されており、すなわちTregはエフェクタ細胞を適切
我々はテロメアの長さを計測し、この患者はすべてのリンパ球を含む白血球の複数の区画
に抑制することができない。この患者は早発性の 1型糖尿病、内分泌疾患(甲状腺疾患)
でテロメア長の中央値が短いことが判明した。テロメア長の短縮は単独で診断に寄与しな
を有しており、 X連鎖性遺伝を示唆する家族歴もある。しかしフローサイトメトリの結果、
いものの、口腔白斑症の患者では、先天性角化不全などテロメア症候群の所見に合致する
eg数は正常であった。Tregの抑制機能を確認できる検査はない。更に評価を進めるため
Tr
と言える。
oyτbrger80n医師をはじめとする IPEXの診断と治療の専門
我々は、ワシントン大学のTr
家に連絡を取った。これらの臨床所見(舌白斑症を含む)に関する詳細な議論の末、家族
歴
(
X連鎖性遺伝を示唆する)と検査所見(軽度の液性免疫不全と特異的 TIBリンパ球サ
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n医師は、はじめは CVIDと診断されていたが最終的には
ブクラスの減少)から、 τ
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τ官R官 DIAGNOSES
選択的抗体欠損症
免疫不全を有する非典型的先天性角化症
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入院底者の評価の一部として、全身麻酔下に腹腔鏡下肝生検と筋・皮膚・骨髄生検が施行
された。骨髄生検標本の検査では、巨核球の減少と M厄比(骨髄球系・赤芽球系比)の増加
を伴う正形成性の骨髄であった。リンパ媛、ライソゾーム病、形態学的な異形成を示唆す
る所見は認めなかった。白斑部を含む舌生検標本では、苔癖状の炎症を基盤とする不全角
化した扇平上皮が認められたが、異形成の所見はなかった。肝生検標本は、交替性の肝細
胞萎縮と肥大を伴う結節状のパターンであった。 トリクロム染色では線維化はごくわずか
で(肝硬変症を除外する所見)、レクチン染色では肝細胞索の大きさの変化が認められた。
これらの所見は再生結節の過形成と矛盾しない。
再生結節過形成は毛細血管において肝門血流が改変された結果生じたものである。高潅流
の肝細胞は肥大し、低海流の肝細胞は萎縮する。再生結節過形成は門脈圧の充進を招きう
るが、その原因は様身である。
TERC(テロメラーゼ RNA要素)と TERT(テロメラーゼ
逆転写酵素)の変具、再生不良性貧血、骨髄低形成を伴う家族性肺線維症を含むテロメア
症候群や CVIDの患者やではこのような所見が報告されている。
肝疾患は先天性角化異常症患者の 7%で発生すると推測されている。骨髄移植後や輸血中の
鉄過剰による二次性肝疾患の報告もある。原発性肝疾息は線維化(肝硬変を含む)の程度
の変化、炎症の程度の変化、肝細胞壊死、(この症例のような)再生結節過形成、鉄の蓄積
により証明されうる。
DISCUSSIONOFMANAGEMENT
変異による機能の喪失が一般におこっており、表現促進効果のある常染色体優勢遺伝の疾
X連鎖性の遺伝性が示唆されるような家
テロメア症候群の遺伝的、病理学的な特徴
患に関連があるとされている。この息者のように
D.
rMaryArmanios:この患者において、学習障害‘後天的な白板症、結節性再生性過形成、免疫
族歴のある患者では、テロメラーゼ生合成因子である dyskerinをコードしている DKClの
異常がテロメア症候群のfIiliro~1にある先天性皮膚角化症の診断を支持する ω 家族歴からは X 染色
変異が一般的に見つかる。しかしながらいくつかのケースではテロメラーゼや dyskerin が
体連鎖性であることが示唆される。リンパ球におけるテロメアの長さは 1パーセンヂイノレより
低値であっても DKC1変異簡単には見つけられない。そのような患者ではイントロンや DKC1
低かった。しかしテロメアが異常に短いことだけでは診断はできないが、この症例においてはテ
調節機構に変異があるか、 dyskerinを調節する X 染色体上の遺伝子などに原因があるかもしれ
ロメア症候群の裏付けになる。
ない。これらの遺伝子のメカニズムの解明は活発に研究されている領域となっている"
この息者の症例をみるとテロメア症候群が様々な年代で発症する不均一性がわかる。早期
肝移植
から重篤な兆候が表れる子供での症例においては回転率の高い組織で優位に影響がでるた
D.
rUzmaShah:この患者では峰度の網のトランスファーゼの上昇を認めたが、肝合成能 1
:
:
1
:
正
常
め、結果として骨髄機能不全、免疫不全、腸炎などを引き起こす。これに対し、成人での発
であり、牌腫を伴う門脈圧充進症はあったが内視鏡では静脈溜は認めなかった。肝生検で結節性
症では肺・肝臓から侵され、肺病変は肺の線維化や肺気腫である。この息者では症状は比較
再生性過形成であることが分かった。この患者における肝臓の線維化や肝硬変への進展の
的穏やかに出現し、明確な症状はないが骨髄機能不全と免疫不全と肝疾患があった。彼には
リスクは知られていない。およそ 7%のテロメア症候群の息者で肝疾底をもっ。この時点で
ビタミン B と鉄が低く、テロメアの影響での腸炎が原因であったかもしれない。
はこの息者は骨髄機能不全はなかったが起こりそうな状態であった。骨髄機能不全の治療
の治療で使用される造血成長因子とアンドログンは肝毒性を持ち牌臓破裂のリスクをとな
この息者におけるテロメア症候群の経過はゆっくり進行すると考えられていた。肝臓の結
るかもしれず、どちらもこの息者の治療の方法となりえなかった。テロメア症候群の息者で
節性再生性過形成は肝肺症候群に関連があることが多いが、非硬化性の門脈高血圧をおこ
は肝静脈血栓症と血管麗と合わせて劇症肝不全、肝腺盤、肝細胞癌が報告されている。
す。臓器移植のみがテロメアによっておこる臓器障害を緩和することがわかっている。しか
今のところ線維化はごく軽度で肝肺症候群の証拠はないためこの忠者は肝移植の適応には
しながらテロメア症候群の患者で臓器移植をうけた患者は骨髄抑制による合併症を起こし
なっていない。しかしながら最終的には近親者のドナーからの肝移植と骨髄幹細胞移植が
やすく、頻回の輸血が必要となったり、カノレ、ンニューリン阻害薬のような免疫抑制剤による
必要となるかもしれない。
中毒症状などもおこる。
造血幹細胞移植
ohnsHopkinsの研
この息者と母方の叔父はインスリン依存性の糖尿病をもっていたが、 J
D.
rAlisonM.Friedmann:肝臓内科から患者は血液学的異常の評価と骨髄検査をするように指示
究ではテロメア症候群の息者の 15%でこの合併症は認められたと報告されており、糖尿病
されている。数年の問患者は経度の貧血と血ノ H/i減少が血液検蕊で認められていた。身体所見で
が少数ではあるがこの疾息における表現型の一つではないかとされている。糖尿病は 500
は牌腫を認め、エコーでは牌臓の拡大を認めた(最大径は 1
4
.
8四)附先天性角化異常症の可能性
人に 1人か 2人で発症するが、 CVID (後天性免疫グロプリン血症)の合併症でもあり、こ
が上げられてからはこの疾患による骨髄機能不全のリスクのため、血球減少の原因をはっきり
れが一つのサインであったかもしれない。テロメアの機能障害によって H細胞におけるイ
ンスりンの貯蔵が損なわれ、
B細胞の障害される闇値が下げられるという機序が動物モデ
させることが重要となった。骨髄検査の結果は正常であった。
私のアセスメントとしては血液学的異常は‘牌機能の冗逃があり、肝機能障害による牌臓の拡大
ノレでの研究を含めると糖尿病とテロメア症候群の因果関係が示唆されている。したがって
と門脈圧1c進症があり、それにより牌臓に血液が溜まり二次的に血球減少が生じた"血小板はこ
この患者における糖尿病はテロメア症候群においておこる骨髄や肝臓での幹細胞障害に類
の状態で最も影響を受ける血球であり、この患者では血小板減少がこ血液学的異 i
常で最も顕著
似した細胞自立性の障害を示しているかもしれない.
裏の充進を
であった。また愚者には溶血性貧血の所見があり.ハプトグロビンの低下は赤血球破i
示唆し、牌腫はこの説明となる。
この忠者のテロメアは異常に短かったが、テロメラーゼ RNAも同様に異常に少なかった。
まとめるとこの患者の貧血と血小板減少は牌機能充進で説明ができる u そしてそれは肝機能障
先天性角化異常症に関連があるとされる遺伝子は連続しているが、変異した遺伝子そのも
害と門脈圧充進症から二次的におこった。彼に I
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t骨髄機能異常の所見はなく、凝固異常も認めな
のは特定されていない。 1
1のテロメア遺伝子がテロメア症候群に関連があるとされている
かった。
が、それらを合わせても 50%ほどのケースしか説明できない。テロメラーゼ逆転写酵素の
D
r
.ThomasS
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r:私は造血幹細胞移粧を患者に提案した。なぜなら先天性角化異常症の』患者
において骨髄機能障害か血液悪性腫蕩を生じる可能性が高く、移植が潜在的に治療できる可能
性があったためだ。移植では多くの合併症のため長期生存は 30%可能性しかない。また移植で
は先天性角化異常症のほかの合併症に効果を示さない。
このようなリスクのため移植は一般的に骨髄機能障害か怒性腫蕩の患者に対して行われる。こ
の息者には HLAが一致した兄弟がいるが患者には骨随機能障害の所見はなく、移植を先行して
行うリスクが、利主主より勝ると考えられた。この決断 l
土臓器の機能の低下のために移憾できる状
態ではなくなり、移植の機会を失うことになるかもしれない。
免疫グロプ Pン補充療法
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r 選択的な抗体欠乏の診断から忠者は免疫グーロプリン補充療法の適応があった。この
患者はこの治疲を抗菌薬の予防的投与と並行して行い、上気道感染の頻度、持続期間を減少させ
た.この疾患の免疫機構に対する影響ははっきりしないため、幹細胞移植は免疫機能異常に対し
て行われるのではない。我々は肝機能の状態を注意深くモニターし、肝機飽を悪化させるような
薬物を使用しないことを薦める“また再発性の自板症があるため特に口腔内の悪性』霊場にも問
機に注意してみてし、く。現時点では骨髄機能障害や肝機能障害の明らかな所見がなく、肝移織も
造血幹細胞移植も行われていない。
テロメア症候群の患者には血管拡張性失調症のような DNA修復障害の患者で最近報告されたよ
うな放射線感受性があるかもしれない。骨髄機能障害の患者に移植を行う場合は強度を弱めた
前処置のレジメンが考慮されなければならない。
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)・変異を特定するための遺伝子検索は行われているのですか?
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s: 現時点では遺伝子変異は先天性角化異常症の患者の約 50~70%で、家候性肺線
維症と短いテロメアの患者の 1/3で特定される。このケースではすべての全ゲノムシークエンス
解析を行った.DKC1の変異は認めずこの疾愚を生じる変異見つけれていない.
ANATOMICALDIAGNOSIS
先天性角化異常症(テロメア症候群)、 H
干の結節性再生性過形成と門脈圧充進症、牌機能充進、
免疫不全の合併
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